Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia N- i 3-podstawionych pochodnych 14-hydro- ksymorfinanu o wzorze 4, posiadajacych dziala¬ nie przeciwbólowe i/lub antagonistyczne w sto¬ sunku do narkotyków.Znany jest (—)-14-hydroksy-3-metoksy-N-mety- lomorfinan i jego pochodne, które opisane zostaly przez Y. K. Sawa i H. Tada w Tetrahedron, 24, 6186. Zwiazek ten wytwarza sie z alkaloidu opium, 14-hydroksydehydrotebainonu.W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3166559 opisane sa zwiazki o wzorach 1 i 2, w których R oznacza atom wodoru lub niz¬ szy rodnik alkilowy, na przyklad metylowy, ety¬ lowy lub propylowy, R1 oznacza atom wodoru, rod¬ nik arylooksylowy, na przyklad fenoksylowy lub naftylooksylówy, podstawiony rodnik fenoksylowy lub naftylooksylówy, przy czym podstawnikiem moze byc nizszy rodnik alkilowy, na przyklad me¬ tylowy, etylowy, propylowy, nizszy rodnik alko- ksylowy, na przyklad metoksylowy, etoksylowy, propoksylowy, rodnik nitrowy lub aminowy, X oznacza atom wodoru lub grupe hydroksylowa, a w zwiazku o wzorze 2 znajduje sie jedno lub dwa wiazania podwójne w pierscieniu C.W brytyjskim opisie patentowym nr 1028407 opisano zwiazki o wzorze 3, w którym R oznacza rodnik alkilowy posiadajacy do 5 atomów wegla, na przyklad metylowy, etylowy, propylowy, R1 oznacza atom wodoru lub rodnik arylooksylowy, 2 na przyklad fenoksylowy lub naftylooksylówy, R" oznacza rodnik metylenowy, karbonylowy lub rod¬ nik typu etylenodwuoksymetylenowego albo dwu- etoksymetylenowego, X oznacza atom wodoru lub rodnik hydroksylowy, a Y oznacza rodnik alki¬ lowy posiadajacy do 5 atomów wegla, na przy¬ klad metylowy, etylowy, propylowy, rodnik ary- lowy, na przyklad fenylowy lub naftylowy lub rodnik aryloalkilowy, w którym grupa alkilowa io posiada do 5 atomów wegla, na przyklad benzy¬ lowy lub fenetylowy. Powyzsze zwiazki wykazuja dzialanie farmakologiczne róznego rodzaju, na przyklad przeciwbólowe, przeciwkaszlowe lub przeciwzapalne.Nowe N- i 3 podstawione pochodne 14-hydro- ksymorfinanu maja wzór 4, w lctórym R1 ozna¬ cza rodniki o wzorach 5, 6 lub 7, przy czym R4 we wzorach 5 i 6 oznacza atom wodoru lub rod¬ nik metylowy, R2 oznacza atom wodoru lub niz- szy rodnik alkilowy, a R oznacza atom wodoru i ewentualnie wystepuja w postaci dopuszczal¬ nych farmaceutycznie addycyjnych soli z kwa¬ sami. W przypadku gdy R2 we wzorze 4 oznacza atom wodoru wzór 4 odpowiada wzorowi 8. as Zwiazki o wzorze 8 moga miec równiez postac soli.Otrzymane zwiazki znajduja zastosowanie jako srodki przeciwbólowe, srodki antagonistyczne w stosunku do narkotyków lub jako pólprodukty *o do wytwarzania tych srodków. 88 8513 Naduzywanie leków przez szukajaca silnych doznan mlodziez lub ludzi próbujacych ucieczki od codziennego zycia jest zjawiskiem narastaja¬ cym w naszym wspólczesnym spoleczenstwie. Jed¬ na z klas takich szeroko naduzywanych leków sa narkotyki przeciwbólowe, takie jak kodeina, mor¬ fina, meperydyna i podobne. Dzieje sie tak, z po¬ wodu duzej latwosci wpadniecia w nalóg przy uzyciu tych srodków. Stad tez przemysl farma¬ ceutyczny i rzad przeznaczaja wiele czasu i pie¬ niedzy na poszukiwania nowych srodków przeciw¬ bólowych i/lub srodków o dzialaniu antagonis- tycznym wzgledem narkotyków, nie powoduja¬ cych nalogowych przyzwyczajen.Nalezy poszukiwac sposobu wytwarzania zwiaz¬ ku odpowiadajacego tym wymaganiom, w którym nie stosuje sie jako zwiazków wyjsciowych al¬ kaloidów opium, nadajacego sie do wykonania w skali produkcyjnej.W tym celu do syntezy zwiazków tego typu stosuje sie latwo dostepny surowiec wyjsciowy, jakim jest 7-metoksy-3,4-dwuhydro-l<2H)naftalencMn.Zwiazki wytworzone sposobem wedlug wyna¬ lazku maja podstawowa budowe morfinanu, któ¬ rego strukture i numeracje atomów wegla przed¬ stawia plaski wzór 9. Chociaz w czasteczce morfi¬ nanu znajduja sie trzy oznaczone gwiazdkami asy¬ metryczne atomy wegla, mozliwe jest istnienie tyl¬ ko dwóch odmian diasterecizomerycznych (racemi- cznych) poniewaz mostek iminoetanowy pomiedzy atomami wegla w pozycji 9 i 13 geometycznie narzuca cis-l,2-dwuaksjalne polaczenie z pierscie¬ niem B. Odmiany racemiczne róznia sie tylko spo¬ sobem polaczenia pierscieni B i C, to znaczy kon¬ figuracja przy atomie wegla 14. Jedyna zmienna jest wiec mozliwosc konfiguracji cis lub trans w odniesieniu do wiazan miedzy atomami wegla i 13 oraz 8 i 14 [Analgetics, wydawca Ed. George do Stevens, Academic Press, New York, strona 137, (1965)].W przypadku, gdy wiazania te sa wzajemnie do siebie w pozycji trans zwiazki okresla sie jako izomorfinany, jesli w pozycji cis jako morfinany.Nalezy przy tym rozumiec, ze okreslenia morfi- nan i izomorfinan dotycza zarówno mieszanin racemicznych, jak tez izomerów dii obu grup zwiazków.Izomorfinany i morfinany moga wystepowac w postaci dwóch izomerów optycznych, lewo- i prawoskretnych. Wzory ogólne 10 i 11 przedsta¬ wiaja izomery optyczne morfinanu, zas wzory 12 i 13 izomórfinanu.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie wszystkie izomery zwiazku o wzorze 4, lacznie z formami racemicznymi. Izomery nie wykazuja¬ ce aktywnosci biologicznej mozna transformowac metodami chemicznymi w odpowiednie zwiazki.Izomery optyczne mozna rozdzielac i wyodreb¬ niac ha drodze frakcjonowanej krystalizacji ich soli diasterooizomerycznych, na przyklad z kwa¬ sem d- lub 1-winowym lub kwasem D(+)-a-bro- mokamforosulfonowym. Izomery lewoskretne wy¬ kazuja wieksza aktywnosc biologiczna.Stosowane w opisie okreslenie „nizsza grupa al¬ kilowa" oznacza rodnik alkilowy o 1—6 atomach 88 851 4 wegla. Okreslenie „dopuszczalne w farmacji ad¬ dycyjne sole z kwasami" dotyczy soli kwasów nie¬ organicznych i organicznych z wytwarzanymi zwiaz¬ kami. Sa to kwasy uzywane w praktyce do otrzy- mywania nietoksycznych soli substancji leczni¬ czych, posiadajacych w czasteczce aminowa gru¬ pe funkcyjna. Naleza do nich sole wytwarzanych zwiazków z kwasem solnym, siarkowym, azoto¬ wym, fosforowym, fosforawym, bromowodorowym, maleinowym, jablkowym, askorbinowym, wino¬ wym, cytrynowym, pamowym, laurynowym, stea¬ rynowym, palmitynowym, oleinowym, mirysty- nowym, laurylosulfonowym, naftalenosulfonowym, linolenowym, linolowym itp.Sposób wedlug wynalazku wytwarzania N- i 3- -podstawionych pochodnych 14-hydroksymorfinanu o wzorze 4, w którym R1, R2 i R maja wyzej po¬ dane znaczenie, ewentualnie w postaci dopuszczal- nych w farmacji addycyjnych soli z kwasami po¬ lega na poddaniu reakcji zwiazku o wzorze 14, w którym R2 oznacza nizszy rodnik alkilowy z czynnikiem alkilujacym lub acylujacym o wzo¬ rze W-(Z)-X, w którym W oznacza rodnik o wzo- rze 15, 16 lub 17, przy czym R4 we wzorach 15 i 16 oznacza atom wodoru lub rodnik metylowy, Z oznacza rodnik karbonylowy lub metylenowy, a X oznacza atom chloru, bromu lub jodu, w obojet¬ nym rozpuszczalniku organicznym, w obecnosci trzeciorzedowej aminy organicznej i otrzymuje sie zwiazek o wzorze 18, w którym R2, W i Z maja wyzej podane znaczenie, a nastepnie zwiazek o wzo¬ rze 18 poddaje sie reakcji epoksydowania dzialajac kwasem nadbenzoesowym, w obojetnym rozpusz- czalniku organicznym i otrzymuje sie zwiazek o wzorze 19, w którym R2, W i Z maja wyzej po¬ dane znaczenie, po czym zwiazek epoksydowy poddaje sie reakcji z wodorkiem litowo-glinowym, w obojetnym rozpuszczalniku organicznym, w pod- 40 wyzszonej temperaturze i otrzymuje sie zwiazek o wzorze 20, w którym R2 i W maja wyzej poda¬ ne znaczenie, odpowiadajacy wyzej okreslonemu zwiazkowi o wzorze 4, ewentualnie jego dopusz¬ czalna w farmacji addycyjna sól z kwasem. Zwia- 45 zek o wzorze 8, w którym R1 ma wyzej podane znaczenie, ewentualnie w postaci soli, odpowiada¬ jacy zwiazkowi o wzorze 4, w którym R2 oznacza atom wodoru, a R1 i R maja wyzej podane zna¬ czenie otrzymuje sie przez odszczepienie grupy 50 alkilowej z otrzymanego w opisany wyzej sposób zwiazku o wzorze 20, w którym RM W maja wy¬ zej podane znaczenie dzialajac na zwiazek o wzo¬ rze 20 kwasem bromowodorowym, trójbromkiem borowym lub chlorowodorkiem pirydyny. 55 Opisane reakcje oraz reakcje, w których otrzy¬ muje sie zwiazki wyjsciowe przedstawione sa na schematach 1, 2, 3, 4, 5 i 6 jak równiez zilustro¬ wane w przykladach. 60 Korzystnymi zwiazkami sa zwiazki o wzorze 4, w którym R1 oznacza rodniki o wzorach 5 lub 6, w których R4 oznacza atom wodoru lub rodnik metylowy, R2 oznacza atom wodoru lub rodnik metylowy, a R oznacza atom wodoru lub ich do- w puszczalne w farmacji addycyjne sole kwasowe.88 851 Najbardziej korzystnymi zwiazkami z tej gru¬ py sa zwiazki o wzorze 4, w którym R2 oznacza atom wodoru, R1 oznacza rodnik o wzorze 21, a R oznacza atom wodoru lub zwiazki o wzorze 4, w którym R2 oznacza atom wodoru, RL oznacza rodnik o wzorze 22, a R oznacza atom wodoru lub chlorowodorki tych zwiazków.Wyjsciowe zwiazki o wzorze 14, wytwarza sie ze zwiazków o wzorze 23 lub bardziej korzystnie ze zwiazków o wzorze 24, stosujac nastepujace sposoby.Wyjsciowe zwiazki o wzorze 14 otrzymuje sie w procesie skladajacym sie z nastepujacych eta¬ pów: zwiazek o wzorze 23, w którym !R2 i R10 oznaczaja nizszy rodnik, alkilowy poddaje sie dzialaniu srodka odwadniajacego otrzymujac zwia¬ zek o wzorze 24, w którym R2 i R10 maja znacze¬ nie podane powyzej. Zwiazek o wzorze 24 pod¬ daje sie hydrolizie za pomoca wodorotlenku me¬ talu alkalicznego w wysokowrzacym alkoholu 0 6—12 atomach wegla w temperaturze wrzenia.Bardziej korzystny jest sposób wytwarzania zwiazków o wzorze 14, w którym jako czynnik odwadniajacy stosuje sie tlenochlorek fosforu, pieciotlenek fosforu, chlorek tionylu lub kwasny siarczan potasowy, a reakcje prowadzi sie w trze¬ ciorzedowej amonie, takiej jak pirydyna, n-me- tylopiperedyna, trójetyloamina lub N,N-dwumetylo- analina w temperaturze okolo 15—40°C, R* we wzorze 23 oznacza rodnik metylowy, a hydroli¬ ze prowadzi sie za pomoca wodorotlenku sodo¬ wego lub potasowego.Korzystnym i bardziej wydajnym sposobem wy¬ twarzania zwiazków wyjsciowych o wzorze 14 jest prowadzenie procesu w dwóch nastepujacych eta¬ pach: zwiazek o wzorze 25, w którym R2 oznacza nizszy rodnik alkilowy poddaje sie bromowaniu w chloroformie, czterochlorku wegla, benzenie, to¬ luenie, ksylenie lub chlorku metylenu, stosujac 1 mol ciekFego bromu na mol zwiazku o wzorze , przy czym reakcje prowadzi sie podczas mie¬ szania, w temperaturze okolo (—15) — +15°C i otrzymuje zwiazek o wzorze 26, w którym R2 oznacza nizszy rodnik alkilowy, po czym zwiazek o wzorze 26 ogrzewa sie w dwumetyloformami- dzie, benzenie, dwumetyloacetamidzie, toluenie, ksylenie, dioksanie lub czterowodorofuranie z bez- 40 45 wodnym kwasnym weglanem sodowym lub pota¬ sowym w ilosci nie wiekszej niz 1 mol na mol zwiazku o wzorze 26 i otrzymuje sie zwiazek o wzorze 14, w którym R2 oznacza nizszy rodnik al¬ kilowy.Bardziej korzystnym sposobem wytwarzania zwiazków o wzorze 14 jest sposób, w którym sto¬ suje sie brom w ilosci okolo 1 mola na mol zwiaz¬ ku o wzorze 25, w temperaturze <—5)—+5°C, a nastepnie 1 mol zwiazku o wzorze 26 ogrzewa sie z 1 molem wodoroweglanu sodowego lub po¬ tasowego w formamidzie w temperaturze 120— 145°C, podczas mieszania, w ciagu do 5 godzin.Najbardziej korzystny jest sposób wytwarzania zwiazku o wzorze 14, w którym ilosó uzytego bro¬ mu wynosi 1 mol na mol zwiazku o wzorze 25, w którym R' oznacza rodnik metylowy, a re¬ dukcje prowadzi sie w temperaturze okolo 0°C, podczas energicznego mieszania, w ciagu do 10 minut, zas zwiazek o wzorze 26, w którym R2 oznacza rodnik metylowy ogrzewa sie w suchym oczyszczonym dwumetyloformamidzie z wodoro¬ weglanem sodowym w ilosci 1 mola na mol zwiaz¬ ku o wzorze 26, w temperaturze 130—135°C, pod¬ czas energicznego mieszania, w ciagu okolo 1—2 godzin.Otrzymane zwiazki sa nowe i wykazuja dosko¬ nale dzialanie przeciwbólowe i/lub antagonistyczne wobec narkotyków.Znany jest fakt, ze niektóre substancje posia¬ daja zarówno wlasciwosci agonistyczne, jak rów¬ niez antagonistyczne. Za zwiazki o dzialaniu ago- nistycznym uwaza sie takie zwiazki, Które posia¬ daja wlasciwosci narkotyków przeciwbólowych, natomiast zwiazkami o dzialaniu antagonistycznym uwaza sie takie zwiazki, które znosza dzialanie anal-gotyczne i podniecaja)ce narkotyków ptnzeciw- bólowych. Dobrym przykladem zwiazku wykazu¬ jacego dzialanie dwukierunkowe tego rodzaju jest cyklazocyna.W tablicy przedstawiono wyniki badania in vi- vo chlorowodorków zwiazków o wzorach 42, 51, 42a, 42b i 53, przeprowadzonego w celu oznacze¬ nia ich wlasciwosci agonistycznych i/lub antago- nistycznych. Wyniki przedstawiono w postaci wiel-' kosci dawki w osiagniecia u 50fV© badanych myszek i szczurów efektu agonistycznego lub ahtagohistycznego (ED^).Tablica Badany zwiazek 1 Zwiazek o wzorze 42 Zwiazek o wzorze 42a I Zwiazek o wzorze 42b Zwiazek o wzorze 51 Zwiazek o wzorze 53 Pentazocine Nalorphine 1 Levalleipham Cyelazocine 1 Naloxone Aktywnosc agonistyczna 1 Skurcz u myszy wywolywany fenylochinonem 1) podskórnie ^ 5 (reakcja malo czytelna) Os 9 (reakcja malo czytelna) ^ 40 0,045 19 ,2 0,8 ^15 (reakcja malo czytelna) 0,041 40 doustnie 22 — — 16 180 64 17 — 4,1 — Aktywnosc antagonistyczna Symptomy Strauba wywolywane oksymorfenem 2) podskórnie 0,44 0,21 740 3,0 1,0 18 1,25 0,5 1 0,22 doustnie — ^ 256 64 210 Os 128 48 29 Narkoza oksymorfonem 3) podskórnie 0,15 0,02 — 0,4 ^ 0,15 0,60 0,2 0,12 0,04 doustnie ^ 0,75 ^0,2 — 16 4 — — 6 3 1 Dzialanie antagonistyczne wobec wywolywanego podawaniem morfiny, skurcz ogona u szczurów 4) 1 ipodskómie * 0,017 0,008 720 0,32 0,073 0,35 0,09 0,037 0,009 doustnie 2,6 1,2 — 40 — — ^25 ^14 4,6 2,7 1. Zmniejszenie o 500/0 ilosci skurczów wywolywanych fenylochinonem (E. A. Siegmund i wspo., Proc Soc. Biol. and Med. 95.729 (1957). 2. Dzialanie antagonistyczne u 500/0 myszy wobec symptomów Strauba wywolywanych podawaniem podskórnym 2 mg/kg oksymorfonu. 3. Dzialanie antagonistyczne u 50*/0 szczurów wobec, wywolywanego podawania 1,5 mg/kg oksymorfonu, utraty odruchu wlasciwej postawy. 4. Zmniejszenie o 500/0 dzialania analgetycznego wywolywanego podawaniem podskórnym 15 mg/kg morfiny (oznaczone testem na skurcz ogona u szczurów wg L. S. Harrisa i A. K. Persona, J. Pharmacol, and Exptl. Therap. 143., 141 (1964).9 Jak widac z przedstawionych wyników, poda¬ ne podskórnie zwiazki o wzorach 42, 42a i 53 wy¬ kazuja slaba aktywnosc analogetyczna, natomiast sa wzglednie silnymi antagonistami przy podawa¬ niu pozajelitowym. Zwiazek o wzorze 51 wykazuje 5 natomiast silne dzialanie analgetyczne ale slabe antagostyczne przy podawaniu pozajelitowym.Jak widac z danych w tablicy najsilniejsze dzialanie antagonistyczne wobec narkotyków wy¬ kazuje 3, 14-dwuhydrOksy-N-cyklopropylometylo- 10 morfinan (zwiazek ó wzorze 42a). Jest on aktywny zarówno przy podawaniu doustnym jak tez poza¬ jelitowym. Normalna dawka pozajelitowa dla do¬ roslych wynosi okolo 0,25 do 10 mg, 3—4 razy dziennie. 15 Z doniesien literaturowych wiadomo, ze' halo- peridol, to znaczy 4-[4-(p-chlorofanylo)-4-hydroksy- piperydyno]-4-fluorobutyrofenon (Herck Index, 8 wydanie, strona 515) znajduje zastosowanie w la¬ godzeniu objawów wystepujacych podczas odzwy¬ czajania sie od narkotyków. Dlatego tez jednym z korzystnych zastosowan zwiazków wytwarzanych -dwuhydroksy-N-cyklopropylometylomorfinanu jest sposobem wedlug wynalazku, szczególnie 3, 14- ich podawanie lacznie z haloperidolem. Mie¬ szanka taka nie tylko zapobiega naduzywaniu nar¬ kotyków, ale równiez zapewnia terapie podtrzy¬ mujaca podczas nieobecnosci alkaloidów opium.Haloperidol podaje sie zazwyczaj doustnie 2—3 razy dziennie w dawkach 0,5—5,0 mg, w zalez¬ nosci od stanu chorego. Haloperidol w takiej ilosci mozna podawac jednoczesnie ze skuteczna dawka antagonisty narkotyków, w celu uzyskania poza¬ danego efektu leczniczego.Antagonisty narkotyków mozna podawac lacznie ze srodkami uspokajajacymi, ria przyklad chloro- dwuazepeksydem, diazepamem albo z fenatiazy- nami, takimi jak chloropromazyna, prymazyna lub metotrimeprazyna. 40 Przyklad I. Wytwarzanie 3,4-dwuhydro-2,2- -czterometyleno-l(2H)-naftalenonu (wzór 28).Proces prowadzi sie w atmosferze azotu. Do ogrzewanej pod chlodnica zwrotna i mieszanej zawiesiny 12 g (0,05 m) wodorku sodowego w 100 45 ml suchego benzenu dodaje sie w ciagu 30 mi¬ nut 16,6 g (0,2 m) bezwodnego alkoholu Ill-rz.-bu- tylowego. Ogrzewanie i mieszanie kontynuuje sie w ciagu 15 minut, a nastepnie wkrapla sie roz¬ twór 35,2 g (0,2 m) 7-metoksy-3,4-dwuhydro-l(2H)- 50 naftalenonu (wzór 27) w 100 ml suchego benzenu.Po uplywie dalszych 15 minut dodaje sie w ciagu minut 54,0 g (0,25 m) 1,4-dwubromobutanu oraz 100 ml suchego benzenu. Otrzymana mieszani¬ ne ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna i miesza 55 w ciagu 50 godzin, po czym ochladza sie, przemywa dwukrotnie woda, osuszy bezwod¬ nym siarczanem sodowym i zateza pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostaly olej o barwie zóltej rozpuszcza sie w 400 ml eteru naftowego 60 o temperaturze wrzenia 30—60°C, dodaje wegla aktywnego, saczy i odparowuje rozpuszczalnik.Otrzymuje sie 45,7 g przezroczystego oleju o barwie jasnozóltej, który destyluje sie pod zmniejszonym cisnieniem, zbierajac frakcje o temperaturze wrze- 65 nia 120—135°C (0,05 mm Hg), Otrzymuje sie 29,4 g (65%) bezbarwnego spiroketonu (o wzorze 28).Widma w podczerwieni i magnetycznego rezonan¬ su jadrowego sa zgodne z wzorem strukturalnym.Analiza elementarna: obliczono dla wzoru C15H1802:C — 78,22% H — 7,88%, znaleziono: C — 77,96%, H — 7,93V*.Przyklad II. Wytwarzanie l-hydroksy-7-me- toksy-1,2,3,4-czterowodoro-2,2-czterometyleno-l -na- ftalenoacetonitrylu (wzór 29).Do znajdujacego sie w atmosferze azotu roztwo¬ ru 13,8 g (0,022 m) 1,6-molarnego butylolitu w heksanie dodaje sie szybko w temperaturze —80°C, 13,8 ml bezwodnego czterowodorofuranu oraz natychmiast roztwór 0,82 g (0,02 m) acetoni- trylu w 20 ml czterowodorofuranu w ciagu 7 mi¬ nut. Calosc miesza sie w ciagu jednej godziny w temperaturze-—80°C i do otrzymanej bialej za¬ wiesiny dodaje sie w ciagu 5 minut roztwór 4,6 g (0,02 m) spiroketonu o wzorze 28 w 20 ml cztero¬ wodorofuranu. Po usunieciu lazni lodowej calosc miesza sie 10 minut i nastepnie wlewa do lodo- watozimnej wody zakwaszonej kwasem solnym.Warstwy rozdziela sie, faze wodna ekstrahuje sie trzykrotnie 25 ml benzenu. Roztwór benzenowy suszy sie bezwodnym siarczanem sodowym, od¬ parowuje rozpuszczalnik i rekrystalizuje pozosta¬ losc z chloroformu. Otrzymuje sie 4,4 g (80%) bia¬ lego stalego zwiazku o wzorze 29, o temperaturze topnienia 140—142°C. Widma w podczerwieni i magnetycznego rezonansu jadrowego odpowiada¬ ja strukturze wytwarzanego zwiazku.Analiza elementarna: obliczono dla . wzoru C17H21N02:C — 75,24%, H — 8,80%,N — 5,16; zna¬ leziono: C — 75,12%, H — 7,91%, N — 4,ff9%.Przyklad III. Wytwarzanie l-(2-aminoetylo)- -7-metoksy-l,2,3,4-czterowodoro-2,2-czterometyleno- naftolu-1 (wzór 30).Do mieszanej w atmosferze azotu zawiesiny 0,57 g (0,015 m) wodorku litowo-glinowego w 20 ml bezwodnego czterowodorofuranu dodaje sie roz¬ twór 2,71 g (0,01 m) zwiazku o wzorze 29 w 20 ml czterowodorofuranu. Calosc miesza sie w tempe¬ raturze pokojowej w ciagu 4 godzin. Mieszanine ochladza sie i dodaje kolejno 0,6 ml wody, 0,6 ml 5n wodorotlenku sodowego i 1,8 ml wody. Zwiazki nieorganiczne odsacza sie, przemywa woda i od¬ rzuca. Przesacz ekstrahuje sie dwiema porcjami po 15 ml In kwasu solnego. Polaczone ekstrakty alkalizuje sie wodnym roztworem amoniaku i otrzymana wolna zasade rozpuszcza sie w ete¬ rze, suszy bezwodnym siarczanem sodowym i od¬ parowuje rozpuszczalnik. Otrzymuje sie 2,2 g oleju o barwie jasnozóltej, który przeprowadza sie w sól z kwasem szczawiowym w acetonie i rekry¬ stalizuje z metanolu. Wytwarzany zwiazek otrzy¬ muje sie w postaci bialej substancji stalej, zawie¬ rajacej jeden mol metanolu krystalizacyjnego, o temperaturze topnienia 178—180°C z wydaj¬ noscia 2,9 g (76%).Zwiazek o wzorze 30 otrzymuje sie ze zwiazku o wzorze 28 bez izolacji zwiazku o wzorze 29 w nastepujacy sposób: 4,6 g (0,02 m) spiroketonu o wzorze 28 w 20 ml czterowodorofuranu prze¬ prowadza sie w nitryl o wzorze 29 stosujac po»-11 88 851 12 stepowanie opisane uprzednio. Do roztworu nitry¬ lu w temperaturze — 80°C dodaje sie malymi porcjami 1,14 g (0,03 m) wodorku litowo-glinowe- go. Po zakonczeniu reakcji calosc miesza sie w temperaturze pokojowej w ciagu 4 godzin. 5 Otrzymuje sie 5,7 g (75%) soli z kwasem szcza¬ wiowym zwiazku o wzorze 30, o temperaturze topnienia 179—180°C. W obu przypadkach widma w podczerwieni i magnetycznego rezonansu jadro¬ wego wykazuja zgodnosc ze struktura tytulowego io zwiazku.Analiza elementarna: obliczono dla wzoru C17H25N02- CgH^- CH3OH:0—63,31%, H—7,70%, N — 3,69%; znaleziono: C — 63,41%, H — 7,43%, N —3,79%. 15 Przyklad IV. Wytwarzanie 4a-(2-aminoety- lo)-l-2,3,4,4a,9-szesciowodoro-6-metoksyfenantrenu (wzór 31).Sposób A. Do 1,5 g (0,00548 m) zwiazku o wzo¬ rze 30 (wolna zasada otrzymana z 2 g soli z kwa- 20 sem szczawiowym) w 5 ml eteru dodaje sie w at¬ mosferze azotu 1,5 ml stezonego kwasu solnego, prowadzac reakcje w temperaturze 55—60°C, w ciagu 5 godzin. Mieszanine ochladza sie i do¬ daje kolejno 10 ml eteru oraz 10 ml wody, a nas- 25 tepnie wytrzasa i rozdziela warstwy. Kwasna warstwe wodna alkalizuje sie roztworem amonia¬ ku i ekstrahuje eterem. Warstwe eterowa suszy sie weglaneia potasowym i zateza pod zmniejszo¬ nym cisnieniem, otrzymujac 1,3 g oleju o barwie 30 bladozóltej. Olej ten przeprowadza sie w sól z kwasem szczawiowym w acetonie, odsacza kry¬ staliczny produkt i przemywa mala iloscia chlorku metylenu. Otrzymuje sie 1,7 g (96%) zwiazku w postaci bialej substancji o temperaturze topnie- 35 nia 187—193°C. Widma w podczerwieni i mag¬ netycznego rezonansu jadrowego wykazuja zgod¬ nosc ze struktura zwiazku o wzorze 31.Analiza elementarna: obliczono dla wzoru C17H23NO-C2H204:C — 65,69%, H — 7,25%, N — 40 4,03; znaleziono: C=64,44%, H — 7,47%, N — 4,43%.Sposób B. 120 g soli z kwasem szczawiowym zwiazku o wzorze 30 zawiesza sie w 700 ml wody i dodaje 400 ml benzenu oraz 60 ml stezonego roztworu amoniaku. Calosc miesza sie w ciagu 45 okolo 15 minut do calkowitego rozpuszczenia za¬ wiesiny i rozdziela sie warstwy. WaTstwe wodna ekstrahuje sie 100 ml benzenu. Polaczo¬ ne roztwory benzenowe wytrzasa sie z nasyco¬ nym roztworem chlorku sodowego, saczy przez 50 weglan potasowy i zateza pod zmniejszonym cis¬ nieniem. Pozostaly olej (okolo 90 g) rozpuszcza sie w 300 ml eteru, w kolbie okraglodennej o po¬ jemnosci 1 litra. Nastepnie podczas chlodzenia na lazni lodowej^ i wstrzasania dodaje sie ostroznie 90 ml stezonego kwasu solnego i lagodnie ogrze¬ wa pod chlodnica zwrotna na lazni parowej w ciagu trzech godzin w ukladzie zamknietym.Warstwy rozdziela sie warstwa wodna rozcien¬ cza sie 150 ml wody, chlodzi i odsacza osad, któ¬ ry przemywa sie 50 ml acetonitrylu i otrzymuje 80—85 g chlorowodorku zwiazku o wzorze 31.Z lugów macierzystych mozna otrzymac dalsza porcje produktu uwalniajac wolna zasade i pow¬ tarzajac operacje z kwasem solnym. Otrzyma¬ ny produkt rekrystalizuje sie w postaci chloro- w wodorku z metanolu i wody i otrzymuje sie pro¬ dukt o temperaturze topnienia wynosi 135°C (z rozkladem).Analiza elementarna: obliczono dla wzoru CnH^NO-CHjOHiC — 66,34%, H — 8,66%, N — 4,29%; znaleziono: C — 66,34%, H — 8,02%, N — 4,46%.Przyklad V. Wytwarzanie 4a-(2-)etoksy- karbonyloamino(-etylo)-l,2,3,4,4a, 9-szesciowodoro-6- -metoksyfenantrenu (wzór 32).Do roztworu 51,4 g (0,2 m) aminy o wzorze 31 oraz 19,75 g (0,25 m) pirydyny w 200 ml chlorku metylenu wkrapla sie podczas mieszania 27,125 g (0,25 m) chloromrówczanu etylu, prowadzac re- kcje w lazni lodowej, w temperaturze 5—10°C.Calosc miesza sie w ciagu 10 minut i ekstrahuje 100 ml rozcienczonego kwasu solnego oraz 100 ml wody. Roztwór w chlorku metylenu suszy sie bezwodnym siarczanem magnezu i odparowuje otrzymujac olej, który rozpuszcza sie w miesza¬ ninie eteru etylowego i eteru naftowego. Po przesaczeniu przez mieszanine ziemi okrzemko¬ wej i wegla aktywnego otrzymuje sie olej o barwie bladozóltej z wydajnoscia ilosciowa (65,8 g). Widma w podczerwieni i magnetycznego rezonansu jadrowego odpowiadaja strukturze wytwarzanego zwiazku.Analiza elementarna: obliczono dla wzoru C^wNOaiC — 72,9%, H — 8,26%, N — 4,25%; znaleziono-* C — 72,71%, H — 8,27%, N — 4,25%.Przyklad VI. Wytwarzanie 10, 10a-a epoksy- -4a-(2-)etoksykarbonyloamino(-etylo)-l,2,3,4,4a,9,10, lOa-osmiowodoro-6-metoksyfenantrenu (wzór 33).Do ochlodzonego do temperatury 5—10°C roz¬ tworu 65,8 g (0,2 m) zwiazku o wzorze 32 w 150 ml chlorku metylenu dodaje sie podczas miesza¬ nia malymi porcjami 25 g (0,22 m) 85% kwasu m- -chloronadbenzesowego. Otrzymana mieszanine po¬ zostawia sie w temperaturze pokojowej na 5 go¬ dzin, a nastepnie saczy i przesacz przemywa sie % roztworem siarczynu sodowego, az do zani¬ ku reakcji na nadtlenki z papierkiem jodoskro- biowym. Roztwór przemywa sie kolejno 5% roz¬ tworem wodnym kwasnego weglanu sodowego, woda i nasyconym roztworem chlorku sodowego oraz suszy bezwodnym siarczanem sodowym i za¬ teza pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc o konsystencji oleju o barwie zóltej rozpuszcza sie w eterze i rozciencza eterem nadtowyim. Matna mieszanine saczy sie przez ziemie okrzemkowa z weglem aktywnym i zateza do sucha otrzymujac oleisty produkt w ilosci 65,8 g (95,4%). Widma w podczerwieni i magnetycznego rezonansu ja¬ drowego odpowiadaja strukturze wytwarzanego zwiazku.Analiza elementarna: obliczono dla wzoru CioHtfNO^C — 69,50%, H — 7,88%, N — 4,05%; znaleziono: C — 70,10%, H — 7,97%, N — 3,97%.Przyklad VII. Wytwarzanie N-etoksykarbo- nylo-14-hydroksy-3-metoksyizomorfinanu (wzór 34).Proces prowadzi sie w atmosferze azotu. Do ogrzanej pod chlodnica zwrotna zawiesiny 1,76 g (73,34 milimola) wodorku sodowego w 200 ml su¬ chego benzenu dodaje sie podczas mieszania roz¬ twór 5,87 g (66,67 milimoli) bezwodnego Ill-rz. alkoholu amylowego w 50 ml suchego benzenu.13 88 851 14 Po uplywie okolo 15 minut, gdy zakonczy sie wy¬ dzielanie wodoru wkrapla sie w ciagu 4 godzin roztwór 23,0 g (66,67 milimola) zwiazku epoksy¬ dowego o wzorze 33 w 500 ml suchego benzenu.Po zakonczeniu dodawania calosc miesza sie 5 i ogrzewa pod chlodnica zwrotna w ciagu 18 go¬ dzin. Po ochlodzeniu dodaje sie 400 ml lodowato zimnej wcdy, rozdziela warstwy, warstwe ben¬ zenowa przemywa sie woda i nasyconym roztwo¬ rem chlorku sodowego, suszy bezwodnym siar- !o czanem sodowym i zateza pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostaly olej rozpuszcza sie w eterze etylowym i nastepnie rozciencza eterem nadto- wym. Matny roztwór saczy sie przez ziemie okrzemkowa, z weglem aktywnym i odparowuje 15 otrzymujac oleisty produkt o barwie zóltej w ilosci ,0 g (87%). Po destylacji zbiera sie frakcje wrza¬ ca w temperaturze 160°G/0,05 mm, w postaci oleju krzepnacego podczas przechowywania o tem¬ peraturze topnienia 50°C. Widma w podczerwieni 20 i magnetycznego rezonansu jadrowego odpowiada strukturze wytwarzanego zwiazku.Analiza elementarna: obliczono dla wzoru C20H27NO4:C — 69,54%, H — 7,88%, N — 4,05%; znaleziono: C — 69, 21% H — 8,01%, N — 3,95%. 25 Przyklad VIII. Wytwarzanie 14-hydroksy-3- -metoksy-N-metyloizomorfinanu (wzór 36).Do zawiesiny 0,38 g (0,010 m) wodorku litowo- glinowego w 10 ml bezwodnego eteru etylowego wkrapla sie w atmosferze azotu, roztwór 3,45 30 .(0,01 m) zwiazku o wzorze 34 w 20 ml eteru. Ca¬ losc ogrzewa sie w ciagu jednej godziny pod chlodnica zwrotna, ochladza sie i dodaje kolejno 0,4 ml wody, 0,4 ml 5n wodorotlenku sodowego oraz 1,2 ml wody. Wytracony osad saczy sie, 35 przemywa dobrze eterem i zateza przesacz do su¬ cha otrzymujac 2,80 g oleistego produktu, który przeprowadza sie w chlorowodorek i rekrystali- zuje sie z metanolu. Otrzymuje sie 2,30 g (71%) bialego stalego produktu o temperaturze topnie- 40 nia 250—252°C (z rozkladem), identycznego p*bd kazdym wzgledem z wytwarzanym zwiazkiem otrzymanym w inny sposób ze zwiazku o wzo¬ rze 35 wedlug schematu 2. Widma, w podczerwieni i magnetycznego rezonansu jadrowego odpowiada- 45 ja strukturze zwiazku o wzorze 36.Analiza elementarna: obliczono dla wzoru CieH^NOs-CHL-CHaOH: C — 64,12%, H — 8,50%, N — 3,93%; znaleziono: C — 64,6G%, H — 8,43%, N-4,16%.Przyklad IX. Wytwarzanie N-etoksykarbo- nylo-3-metoKsy-8-morfinanu (wzór 37a).Do ochlodzonego i mieszanego roztworu 48,0 g (0,139 m) surowego zwiazku o wzorze 34 w 96 ml /bezwodnej pirydyny wkrapla sie w atmosferze azotu 48 ml tlenochlorku fosforu. Calosc pozosta¬ wia sie w temperaturze pokojowej w ciagu 7 dni, rozciencza 200 ml benzenu i ostroznie wlewa do lodowato zimnej wody. Warstwe wodna ek¬ strahuje sie 100 ml benzenu. Polaczone ekstrakty benzenowe przemywa sie nasyconym roztworem chlorku sodowego, suszy bezwodnym siarczanem sodowym i odparowuje rozpuszczalnik. Pozosta¬ losc w postaci oleju o barwie brazowej rozpuszcza sie w eterze etylowym i rozciencza eterem nafto¬ wym (frakcja wrzaca w temperaturze 30—60°C), « az do zmetnienia roztworu. Roztwór saczy sie przez okrzemkowa z weglem aktywnym. Po odparowaniu rozcienczalników otrzymuje sie 36,0 g (79%) w postaci bezbarwnego oleju. Widma w podczerwieni i magnetycznego rezonansu ja¬ drowego odpowiadaja strukturze wytwarzanego zwiazku.Analiza elementarna: obliczono dla wzoru CjjoH^NO,: C — 73,77%, H — 7,70%, N — 4,28%; znaleziono: C — 73,22%, H — 8,33%, N — 4,12%.Przyklad X. Wytwarzanie 8,14 0-epoksy- -N-etoksykarbonylo-3-metoksymorftnanu (wzór 39a), mieszanina izomerów a i 0. 7,0 g (0,021 m) zwiazku o wzorze 37a utlenia sie kwasem m-chlorobenzoesowym w sposób opisa¬ ny w przykladzie VI. Otrzymany oleisty produkt rozpuszcza sie w strefie etylowym, rozciencza eterem naftowym i saczy przez ziemie okrzemko¬ wa z weglem aktywnym. Otrzymuje sie 5,64 g mieszaniny izomerów a i 0 zwiazku o wzorze 39.Dla celów analitycznych próbke produktu desty¬ lowano zbierajac frakcje wrzaca w temperaturze 145°C/0,05 mm Hg.Analiza elementarna: obliczono dla wzoru C^H^NO^ C — 69,95%, H — 7,34%, N — 4,08; znaleziono: C..— 69, 39%, H — 7,35%, N — 4,05%.Przyklad XI. Wytwarzanie N-etoksykarbo- nylo-14-hydroksy-3-metoksymorfinanu (wzór 40a).Do roztworu zawierajacego 2,5 g (0,00728 m) mieszaniny izomerów a i 0 zwiazku epoksydowego z przykladu X w 100 ml bezwodnego etanolu do¬ daje sie 0,76 g (0,02 m) borowodorku sodowego.Calosc ogrzewa sie w ciagu 3 godzin pod chlodnica zwrotna, po czym w ciagu dalszych 7 godzin, dodajac co godzine 0,36 g borowodorku sodowe¬ go. Mieszanine reakcyjna chlodzi sie, zakwasza roz¬ cienczonym kwasem solnym i ekstrahuje chlor¬ kiem metylenu. Ekstrakty suszy sie bezwodnym siarczanem magnezu i odparowuje rozpuszczalnik otrzymujac 2,3 g oleistego produktu.Chromatografia cienkowarstwowa na tlenku gli¬ nu wykazala obecnosc czterech skladników o war¬ tosciach Rf 0,2; 0,3; 0,5 i 0,6, przy zastosowaniu do rozwijania chlorku metylenu. Pierwsza plamka odpowiada izomorfinanowi o wzorze 34, a trzecia nieprzereagowanej substancji wyjsciowej. Su¬ rowy oleisty produkt rozpuszcza sie w chloro¬ formie i chromatografuje na kolumnie zawieraja¬ cej 200 g tlenku glinu. Eluaty zateza sie i rekry- stalizuje z mieszaniny eteru etylowego i eteru naf¬ towego. Otrzymuje sie 1,27 g stalego bialego produk¬ tu, odpowiadajacego glównie drugiej frakcji z chromatografii cienkowarstwowej. Po rekrystar lizacji z izopropanolu produkt ten posiada tem¬ perature topnienia 139—140°C. Widma w podczer¬ wieni i magnetycznego rezonansu jadrowego odpo¬ wiadaja strukturze wytwarzanego zwiazku.Analiza elementarna: obliczono dla wzoru CWHtfNO^ C — 69,54%, H — 7,88%, N — 4,05%; znaleziono: C — 69,9%, H — 7,99%, N — 4,02.Przyklad XII. Wytwarzanie 14-hydroksy-3- -metoksy-N-metylomorfinanu (wzór 40b).Do mieszaniny 0,17 g (0,0045 m) wodorku lito- wo-glinowego w 10 ml bezwodnego czterowodoro- furanu dodaje sie podczas mieszania w atmosfe¬ rze azotu roztwór 0,518 g (0,0015 m) zwiazifb15 $8 851 16 o wzorze 40a w 10 ml czterowodorofuranu. Miesza¬ nine reakcyjna ogrzewa sie pod chlodnica zwrot¬ na w ciagu 18 godzin. Dalszy przerób prowadzi sie w sposób opisany poprzednio i otrzymuje sie 380 mg oleistej substancji, która krystalizuje sie 5 z eteru naftowego. Dla celów analitycznych prób¬ ke rekrystalizuje sie z metanolu, otrzymujac produkt o temperaturze topnienia 113—115°C.Widma w podczerwieni i magnetycznego rezo¬ nansu jadrowego odpowiadaja strukturze zwiazku 10 o wzorze 40b.Analiza elementarna: obliczono dla wzoru CjeHaNO,: C — 75,23%, H — 8,77%, N — 4,87%; znaleziono: C — 75,2%, H — 8,76%, N — 4,68*/* Przyklad XIII. Wytwarzanie 3,14-dwuhydro- 15 ksy-N-metylomorfinanu (zwiazek o wzorze 40c).Mieszanine 700 mg zwiazku o wzorze 40b i 7 ml 48% kwasu bromowodorowego ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w atmosferze azotu, w ciagu minut. Nastepnie mieszanine sie ochladza, roz- 20 ciencza mala iloscia lodowato zimnej wody, alka- lizuje wodnym roztworem amoniaku i ekstrahuje chloroformem. Roztwór w chloroformie suszy sie bezwodnym siarczanem magnezu i odparowuje do sucha. Pozostalosc rozpuszcza sie w eterze 25 etylowym i saczy przez ziemie okrzemkowa z we¬ glem aktywnym. Wykrystalizowany osad odsacza sie otrzymujac 400 mg stalego produktu, który po rekrystalizajci z metanolu ma temperature topnienia 206—208°C. Widma w podczerwieni 30 i magnetycznego rezonansu jadrowego odpowia¬ daja strukturze wytwarzanego zwiazku.Analiza elementarna: obliczono dla wzoru C17HttN02: C — 74,69%, H — 8,48%, N — 5,12%; znaleziono: C — 74,82%, H — 8,58%, N — 4,97%. 35 Przyklad XIV. Wytwarzanie 3-metoksy- A 8,14-morfinanu (wzór 38a).Mieszanine 32,7 g (0,1 m) surowego zwiazku o wzorze 37a, 160 ml n-oktanolu oraz 28,0 g sta¬ lego wodorotlenku potasowego ogrzewa sie pod 40 chlodnica zwrotna w atomosferze azotu w ciagu 45 minut. Po ochlodzeniu dodaje sie wody i 600 ml eteru etylowego, rozdziela warstwy; warstwe wodna odrzuca sie a eterowa ekstrahuje 300 ml 2n kwasu solnego i dwiema porcjami po 300 ml 45 vody. Polaczone ekstrakty wodne alkalizuje sie wodnym roztworem amoniaku i otrzymana wolna zasade rozpuszcza sie w eterze etylowym, otrzy¬ mujac po wysuszeniu weglanem potasowym i od¬ parowaniu 20 g surowego produktu. Surowy pro¬ dukt przeprowadza sie w bezwodnym eterze ety¬ lowym w sól z kwasem szczawiowym. Po rekry¬ stalizacji z mieszaniny metanolu i otrzymuje sie produkt o temperaturze topnienia 187—i89°C.Widma w podczerwieni i magnetycznego rezo¬ nansu jadrowego odpowiadaja strukturze wytwa- M rzanego zwiazku.Analiza elementarna: obliczono dla wzoru C17HmNO-CjP04: C — 66,07%, H — 6,71%, N — 4,0661%; znaleziono: C — 66,28%, H — 6,72%, N — 4,11%. " Przyklad XV. Wytwarzanie N-cyklopropy- lokarbonylo-3-metoksy-A8,14-morfinanu (wzór 41a).Do ochlodzonego roztworu 6,4 (25 milimoli) zwiazku o wzorze 38a i 2,5 g (31,3 milimola) piry¬ dyny w 30 ml chlorku metylenu dodaje sie pod- w czas mieszania, w ciagu 10 minut 3,0 (28,7 mili¬ mola) chlorku kwasu cyklopropylokarboksylowego.Calosc miesza sie w ciagu dalszych 10 minut, a nastepnie przemywa kolejno woda, 15 ml 0,2n wodorotlenku sodowego suszy sie bezwodnym siar? czanem sodowym, odparowuje rozpuszczalnik i krystalizuje pozostalosc z 15 ml eteru etylowe¬ go. Otrzymuje sie 7,73 g (95,7%) produktu o temperaturze topnienia 125—128°C. Po rekrysta¬ lizacji z metanolu temperatura topnienia wzrasta do 133—135°C. Widma w podczerwieni i magne¬ tycznego rezonansu jadrowego odpowiadaja struk¬ turze wytwarzanego zwiazku.Analiza elementarna: obliczono dla wzoru C21H25N02:C — 77,98%, H — 7,78%, N — 4,33%; znaleziono: C — 77,86%, H — 7,87%, N — 4,30%.Przyklad XVI. Wytwarzanie N-cyklopropylo- karbonylo-8,14-epoksy-3-metoksymorfinanu (wzór 42a).Do roztworu 3,33 g (10,3 milimola) zwiazku o wzorze 41a w 35 ml chlorku metylenu dodaje sie w temperaturze 0°C 2,31 g (11,3 milimola) 85% kwasu m-chloronadbenzoesowego. Calosc miesza sie w temperaturze 0,5°C, az do rozpuszczenia sie kwasu i pozostawia w temperaturze pokojo¬ wej w ciagu 6 godzin. Stosujac opisany poprzed¬ nio sposób izoluje sie produkt w postaci oleju, który rozpuszcza sie w ^10 ml eteru etylowego i pozostawia w temperaturze 5°C, w ciagu 24 godzin. Po odsaczeniu otrzymuje sie 2,3 g (66%) stalego produktu o temperaturze topnienia 134—136°C. Próbka rekrystalizowana z mieszaniny chlorku metylenu i eteru etylowego ma tempe¬ rature topnienia 140—142°C. Widma w podczer¬ wieni i magnetycznego rezonansu jadrowego od¬ powiadaja strukturze wytwarzanego zwiazku.Analiza elementarna: obliczono dla wzoru CaHtfNO,: C — 74,31%, H — 7,42%, N — 4,13%; znaleziono: C — 74,13P/», H — 7,39%, N — 4,13%.Przyklad XVII. Wytwarzanie N-cyklopro- pylometylo-14-hydroksy-3-metoksymorfinanu (wzór 43a).Do mieszaniny 1,8 g wodorku litowo-glinowego w 50 ml bezwodnego czterowodorofuranu wkrapla sie w ciagu 5 minut, podczas mieszania roztwór 6,0 g (17 milimoli) zwiazku o wzorze 42a w 10 ml czterowodorofuranu. Mieszanine ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu jednej godziny i na¬ stepnie izoluje, stosujac sposób opisany poprzed¬ nio. Otrzymany produkt rozpuszcza sie w eterze naftowym (frakcja wrzaca w temperaturze 40—60°O i saczy przez ziemie okrzemkowa z weglem aktywnym otrzymujac 5,73 g oleistej substancji, z której w reakcji z bezwodnym roz¬ tworem chlorowodoru w eterze etylowym otrzy¬ muje sie 6,15 g (95,5%) chlorowodorku o tempe¬ raturze topnienia 223—225°C.Po rekrystalizacji z mieszaniny metanolu i ete¬ ru etylowego temperatura topnienia wzrasta do 259—26Ó°C w podczerwieni i magnetycznego re¬ zonansu jadrowego odpowiadaja strukturze wy¬ twarzanego zwiazku.Analiza elementarna: obliczono dla wzoru C2iH29NCV1/BH2G: C — 67,671%, H — 8,37%, N — 3,76%; znaleziono: C — 6^,70%, H — 8,02%, N — 3,72%.-17 Przyklad XVIH. Wytwarzanie 3,14-dwuhy- droksy-N-cyklopropylometylomorfinanu (wzór 44a).Sposób A. Mieszanine 4,1 g (11,7 milimola) chlorowodorku zwiazku o wzorze 43a i 13,4 g bezwodnego chlorowodorku pirydyny ogrzewa sie w atmosferze azotu, w temperaturze 187—195°C, w ciagu jednej godziny. Ochlodzona mieszanine rozpuszcza sie w 40 ml wody, alkalizujac wodnym roztworem amoniaku i ekstrahuje dwiema por¬ cjami po 40 ml eteru etylowego. Po wysuszeniu i odparowaniu rozpuszczalnika otrzymuje sie 3,0 g pólstalego produktu, który rozpuszcza sie w eterze, odbarwia weglem aktywnym i krystalizuje, otrzy¬ mujac 2,54 g (69,4%) wodnej zasady o temperatu¬ rze topnienia 157—159°C. Chlorowodorek rekry- stalizowany z mieszaniny acetonu i metanolu ma temperature topnienia 179—181°C, przy czym w temperaturze 163°C wydziela sie 1/2 czasteczki metanolu krystalizacyjnego. Widma w podczer¬ wieni i magnetycznego rezonansu jadrowego od¬ powiadaja strukturze zwiazku o wzorze 44a. ~ Analiza elementarna: obliczono dla wzoru C20H27NO2-HCl-l/2CH3OH: C —67,32%, H —8,37%, N — 3,83%; znaleziono: C — 67,56%, H — 8,20%, N — 3^90%.Sposób B. Do ochlodzonej w mieszaninie su¬ chego lodu i acetonu trójszyjnej; kolby o pojem¬ nosci 1 litra, zaopatrzonej w mieszadlo, wkrap- lacz i lapacz gazów, wlewa sie roztwór 133,1 g (0,5312 m) trójbromku borowego w 250 ml bez¬ wodnego chlorku metylenu. Do roztworu tego do¬ daje sie w ciagu jednej godziny w atmosferze azotu roztwór 58 g (0,177 m) zwiazku o wzorze 43a w postaci wolnej zasady, w 1,2 litra suchego chlorku metylenu. Po zakonczeniu dodawania ca¬ losc miesza sie, chlodzac w ciagu jednej godziny, a nastepnie w ciagu trzech godzin w tempera¬ turze pokojowej. Mieszanine reakcyjna chlodzi sie w lazni lodowej i ostroznie rozklada dodajac 350 ml zimnej wody, a nastepnie przenosi do kolby o pojemnosci 4 litrów i dodaje ostroznie 200 ml stezonego roztworu wodnego amoniaku, chlodzac i mieszajac roztwór. Po rozdzieleniu warstw, warstwe wodna ekstrahuje sie 200 ml chlorku metylenu. Polaczone ekstrakty organiczne suszy sie bezwodnym siarczanem magnezu i odparowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem otrzymujac oleisty produkt z wydajnoscia iloscio¬ wa. Produkt ten. rozpuszcza sie w 250 ml czystego acetonu, chlodzi i dodaje 17 ml stezonego kwasu s^ solnego. Po 18 godzinach wytracony osad odsacza sie i przmywa dwiema procjami po 60 ml zimne¬ go acetonu, a nastepnie rekrystalizuje z 90% al¬ koholu etylowego. Otrzymuje sie 55,0 g (66,3%) produktu o temperaturze topnienia 275—277QC (z rozkladem). Widma^ w podczerwieni i magne¬ tycznego reznonansu jadrowego odpowiadaja^ strukturze wytwarzanego zwiazku.Analiza elementarna: obliczono dla wzoru: C2QH27}N02-HC1: C — 68,65%, H — 8,07%, H — 4,00%; znaleziono: C — 68,01%, H — 8,17%, N — 3,88%.Podczas przebywania w temperaturze —70°C, w ciagu jednej godziny kompleks borowy tward¬ nieje, co uniemozliwia mieszanie. Usuwa sie wte¬ dy laznie chlodzaca i podejmuje mieszanie na no 88 851 18 wo po zmieknieciu masy reakcyjnej. Miesza sie. w ciagu trzech godzin w temperaturze pokojo¬ wej. W poczatkowym stadium reakcja rozkladu moze przebiegac bardzo gwaltownie. Dlatego wazne jest bardzo energiczne mieszanie i dobre chlodze¬ nie podczas powolnego dodawania wody.Przyklad XIX. Wytwarzanie 3-metoksy-N- -trójfluoroacetylo-A8,14-morfinanu (wzór 45a).Do roztworu 5,1 g (20 milimoli) drugorzedowej io aminy o wzorze 38a w 60 ml bezwodnego eteru etylowego dodaje sie 24 g (280 milimoli) wegla¬ nu sodowego. Calosc chlodzi sie i podczas energicz¬ nego mieszania dodaje sie 32 ml (228 milimoli) bezwodnika kwasu trójfluorooctowego, tak szybko, jak jest to mozliwe ze wzgledu na przebieg re¬ akcji. Laznie wodna usuwa sie i kontynuuje ener¬ gicznie mieszanie w ciagu 20 minut. Mieszanine reakcyjna wlewa sie do chloroformu, nadmiar bezwodnika rozklada sie lodem i przemywa roz- twór woda, po czym suszy i odparowuje, otrzymu¬ jac 6,33 g oleistej substancji, która po zalaniu 15 ml eteru etylowego po pewnym czasie krysta¬ lizuje. Po odsaczeniu otrzymuje sie 4,96 g (70%) produktu o temperaturze topnienia 94—95°C.Widma w podczerwieni i magnetycznego rezonan¬ su jadrowego odpowiadaja strukturze zwiazku o wzorze 45a.Analiza elementarna: obliczono dla wzoru C19H2aN02: C — 64,95%* H — 5,74%, N — 3,99%; ao znaleziono: C — 65,34%, H — 6,76%, N — 3,03%.Przyklad XX. Wytwarzanie 8,14-epoksy-3- -metoksy-N-trójfluoroacetylomorfinanu (wzór 46a).Stosuje sie postepowanie takie jak w przykla¬ dzie VI, podczas otrzymywania zwiazku o wzorze 33, uzywajac nastepujace substancje wyjsciowe: 3,85 g (10,96 milimoli) zwiazku o wzorze 45a, 2,07 g (12 milimoli) 85% kwasu m-chloronadbenzoesowego oraz 30 ml chlorku metylenu. Czas reakcji wynosi 6 godzin. 40 Oleisty produkt izoluje sie w sposób opisany poprzednio i zalewa 5 ml etetu.Otrzymany krysta¬ liczny produkt saczy sie i próbke do analizy re¬ krystalizuje z metanolu, otrzymujac 3,35 g (82,6%) zwiazku o temperaturze topnienia 102—105°C. 45 Widma w podczerwieni i magnetycznego rezonan¬ su jadrowego odpowiadaja strukturze wytwarza- . nego zwiazku.Analiza elementarna: obliczono dla wzoru Cl9H2oFtNO|: C — 62,12%, H — 5,49%, N — 3,82%; 50 znaleziono: C — 62,07%, H — 5,38%, N — 3,73%.Przyklad XXI. Wytwarzanie 8,14-epoksy-3- -metoksymorfinanu (wzór 47a).Mieszanine 1,0 g (2,72 milimoli) zwiazku epoksy¬ dowego o wzorze 46a i 0,103 g (2,72 milimoli) 55 borowodorku sodowego w 5 ml bezwodnego eta¬ nolu ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu ?v^. 5 minut. Po ochlodzeniu mieszanine reakcyjna zakwasza sie rozcienczonym kwasem solnym i ekstrahuje eterem etylowym. Warstwe wodna alkalizuje sie wodnym roztworem amoniaku 60 i ekstrahuje chlorkiem metylenu. Ekstrakt or¬ ganiczny suszy sie siarczanem sodowym i za- teza pod zmniejszonym cisnieniem otrzymujac 800 mg zwiazku o wzorze 47a w postaci oleistej substancji, która stosuje sie do dalszych prze- 65 ksztalcen bez dodatkowego czyszczenia. Widma19 88 851 w podczerwieni i magnetycznego rezonansu ja¬ drowego odpowiadaja strukturze zwiazku o wzo¬ rze 47a.Przyklad XXII. Wytwarzanie 14-hydroksy- 3-metoksymorfinanu (wzór 48a).Do zawiesiny 500 mg wodorku litowo-glinowego w 5 ml bezwodnego czterowodorofuranu wkrapla sie w temperaturze pokojowej 800 mg zwiazku aminoepoksydowego o wzorze 47a w 10 ml czterowodorofuranu. Po zakonczeniu dodawania calosc miesza sie i ogrzewa pod chlodnica zwrotna w ciagu dalszych 15 minut. Po izolacji otrzymuje sie 700 mg oleistego produHu, który rozpuszcza sie w eterze i saczy przez ziemie okrzemkowa z weglem aktywnym. Do przesaczu dodaje sie na¬ sycony roztwór chlorowodoru w sterze etylowym otrzymujac 720 mg chlorowodorku, który po re¬ krystalizacji z metanolu ma temperature topnie¬ nia 243—244°C (z rozkladem). Widma w podczer¬ wieni i magnetycznego rezonansu jadrowego od¬ powiadaja strukturze zwiazku o wzorze 48a.Analiza elementarna: obliczono dla wzoru C17HaN02-HCl'1/203*011: C — 64,50f/o, H — 8,04%, N — 4,30%; znaleziono: C — 64,18°/t, H — 7,81%.N — 4,25%.Przyklad XXIII. Wytwarzanie 3,14-dwuhy- droksymorfinanu (wzór 49a).Mieszanine 140 mg (0,5 mllimoli) zwiazku o wzorze 48a i 0,55 g chlorowodorku pirydyny ogrzewa sie w atmosferze azotu, w temperaturze 185—195°C, w ciagu jednej godziny. Mieszanine chlodzi sie, dodaje wody oraz wodnego roztworu amoniaku i ekstrahuje chloroformem. Ekstrakt suszy sie i odparowuje rozpuszczalnik otrzymujac 53,6 mg stalego produktu. Produkt ten rozpuszcza sie w eterze etylowym i saczy. Osad rekrystali- zuje sie z metanolu, otrzymujac 50 mg produktu o temperaturze topnienia 264—266°C (z rozkladem).Widma w podczerwieni i magnetycznego rezonan¬ su jadrowego odpowiadaja strukturze wytworzo¬ nego zwiazku.Analiza elementarna: obliczono dla wzoru daHuNOjs: C — 74,1%, H — 8,16%, N — 5,40%; znaleziono: C - 73,34%, H — 8,35%, N — 5,33%.Przyklad XXIV. Wytwarzanie N-cyklobuty- lokarbonylo-14-hydroksy-3-metoksymorfinanu (wzór 50a).Do chlodzonego oztwroru 400 mg (0,00146 m) aminoalkoholu o wzorze 48a w 0,16 g (0,002 m) suchej pirydyny i 5 ml chlorku metylenu wkrapla sie podczas mieszania roztwór 0,19 g (0,0016 m) chlorku kwasu cyklobutylokarboksylowego w 5 ml chlorku metylenu. Calosc miesza sie w ciagu 10 minut, a nastepnie przemywa kolejno zimnym rozcienczonym kwasem solnym, rozcienczonym roztworem wodorotlenku sodowego, ,woda i nasy¬ conym roztworem wodnym chlorku sodowego.Roztwór suszy sie bezwodnym siarczanem sodo¬ wym, odparowuje rozpuszczalnik i otrzymuje 400 mg oleistego produktu krystalizujacego po jakims czasie. Do oleistego produktu dodaje sie mala ilosc zimnego eteru etylowego i saczy, otrzymujac 320 mg (61,6%) krystalicznego produktu, który po rekrystalizacji z metanolu ma temperature top¬ nienia 183—185°C. Widma w podczerwieni i mag¬ netycznego rezonansu jadrowego odpowiadaja strukturze zwiazku o wzorze 50a.Analiza elementarna: obliczono dla wzoru C^H^NOjiC — 74,33%, H — 8,22(*/©, N-— 3,94%; znaleziono: C — 74,19%, H — 8,40°/©, N — 3,75%.Przyklad XXV. Wytwarzanie N-cyklobutylo- -metylo-14-hydroksy-3-metoksymorfinanu (wzór 51a).Do zawiesiny 1,0 g wodorku litowo-glinowego w 5 ml suchego czterowodorofuranu dodaje sie w temperaturze pokojowej, atmosferze azotu roztwór 2,14 g (6 mllimoli anidu o wzorze 50a w 25 ml czterowodorofuranu. Calosc ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 30 minut, a na- stepnie izoluje 2,0 g oleistego produktu w spo¬ sób opisany poprzednio i rozpuszcza w eterze oraz saczy roztwór przez ziemie okrzemkowa z weglem aktywnym. Do przesaczu dodaje sie su¬ chego chlorowodoru otrzymujac 2,04 g chlorowo- dorku o temperaturze topnienia 235—237°C (z roz¬ kladem). Po rekrystalizacji z metanolu tempera¬ tura topnienia wzrasta do 248—250°C (z rozkla¬ dem). Widma w podczerwieni oraz magnetycznego rezonansu jadrowego odpowiadaja strukturze wy- tworzonego zwiazku.Analiza elementarna: obliczono dla wzoru C22H81^°2» 1/BHfO: C — 68,28%, H — 3,60%, N — 3,62%; znaleziono: C — 68,25%, H — 8,40"/©, N — 3,75%.Przyklad XXVI. Wytwarzanie N-cyklobu- tylometylo-3,14-dwunydroksymorfinanu (wzór 52a).Mieszanine 1,0 g (2,58 milimoli) zwiazku o wzo¬ rze 51a i 10 ml 48% kwasu bromowodorowego ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w atmosferze azotu w ciagu pieciu minut. Po ochlodzeniu mie¬ szanine rozciencza sie woda i alkalizuje wodnym roztworem amoniaku, a nastepnie ekstrahuje chloroformem. Polaczone ekstrakty chloroformowe suszy sie bezwodnym siarczanem sodowym i od¬ parowuje rozpuszczalnik, a pozostaly olej (730 mg) 40 rozpuszcza sie w eterze etylowym i saczy przez zie¬ mie okrzemkowa z weglem aktywnym. Do prze¬ saczu dodaje sie nasyconym roztworem chloro¬ wodoru w bezwodnym eterze etylowym. Osad sa¬ czy sie i rekrystalizuje z mieszaniny metanolu 45 i acetonu, otrzymujac 565 mg (56,5%) chlorowo¬ dorku o temperaturze topnienia 272—274°C (z roz¬ kladem). Widma w podczerwieni i magnetyczne¬ go rezonansu jadrowego odpowiadaja strukturze zwiazku o wzorze 52a. 50 Analiza elementarna: obliczono dla wzoru C21H29N02-iy2CHgOH: C — 67,97%, H — 8,49%, N — 3,49%; znaleziono: C — 68,10%, H — 8,14%, N — 3,80%.Przyklad XXVII Wytwarzanie N-allilo-14-hy- 55 droksy-3-metoksymoirfinanu (wzór 53a).Do mieszaniny 900 mg (3,3 milimoli) aminoalko¬ holu o wzorze 48a i 1,7 g(16,5 milimoli) trójetylo- aminy w 12 ml bezwodnego etanolu dodaje sie podczas mieszania w pokojowej temperaturze 60 w atmosferze azotu roztwór 0,605 g (5 milimoli) bromku allilu. Po zakonczeniu dodawania mie¬ szanine ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w cia¬ gu 18 godzin, a nastepnie odparowuje sie do su¬ cha. Pozostalosc miesza sie z 20% roztworem 65 wodnym weglanu sodowego i ekstrahuje kilkoma-21 88 851 22 porcjami eteru etylowego. Polaczone ekstrakty eterowe suszy sie bezwodnym siarczanem sodo¬ wym i zateza otrzymujac 940 mg oleistego pro¬ duktu, który nastepnie rozpuszcza sie w eterze etylowym. Otrzymany roztwór saczy sie przez ziemie okrzemkowa z weglem aktywnym i prze¬ sacz zateza sie pod zmniejszonym cisnieniem.Oleista pozostalosc przeprowadza sie w eterze w chlorowodorek. Po rekrystalizacji z mieszaniny metanolu i eteru naftowego otrzymuje sie 600 mg (51,9%) produkt o temperaturze topnienia 244^-246°C (z rozkladem). Widma w podczerwie¬ ni i magnetycznego rezonansu jadrowego odpo¬ wiadaja strukturze zwiazku o wzorze 53a.Analiza elementarna: obliczono dla wzoru C20H27lNO2-HCl: C — 68,65%, H — 8,07%, N — 4,00%; znaleziono: C — 68,01%, H — 7,97%, N — 3,90%.Przyklad XXVIII. Wytwarzanie N-aUilo-3,14- -dwuhydroksymorfinanu (wzór 54a).Do roztworu 3,814 g (12,135 milimoli) zwiazku o wzorze 53a w 90 ml bezwodnego chlorku mety¬ lenu wkrapla sie w temperaturze —80°C, w at¬ mosferze azotii roztwór 9,4252 g (37,42 milimoli) trójbromku borowego w 20 ml bezwodnego chlor¬ ku metylenu. Temperature mieszaniny reakcyjnej doprowadza sie powoli w ciagu 18 godzin do temperatury pokojowej. Otrzymany kompleks rozklada sie lodowato zimna woda i rozdziela warstwy. Roztwór organiczny przemywa sie wo¬ da i nasyconym roztworem chlorku sodowego, su¬ szy i odparowuje, otrzymujac 3,76 g oleistego pro¬ duktu. Produkt ten przeprowadza sie w chloro¬ wodorek w acetonie. Lugi macierzyste zateza sie i przeksztalca sie w wolna zasade, która podda¬ je sie chromatografii na tlenku glinu, eluujac chloroformem. Otrzymuje sie 1,35 g produktu, który przeprowadza sie w chlorowodorek. Chlo¬ rowodorek rekrystalizuje sie z mieszaniny wody i acetonu, otrzymujac wydajnosc 950 mg. Widma w podczerwieni i magnetycznego rezonansu jadro¬ wego odpowiadaja strukturze zwiazku o wzorze 54a. Calkowita wydajnosc wynosi 2,10 g (50%).Analiza elementarna: obliczono dla wzoru C19H25NO2-HCl-l/z0HaOH: C — 66,56%, H — 3,02%, N — 3,98%; znaleziono: C — 66,65%, H — 7,76%, N — 3,88%.Przyklad XXIX. Wytwarzanie N-dwumety- loallilo-14-hydroksy-3-metoksymorfinanu Powtarzajac postepowanie z przykladu XXVII, ale stosujac zamiast bromku allilu równowazna ilosc bromku dwumetyloallilu otrzymuje sie zwia¬ zek o wzorze 55.Przyklad XXX. Wytwarzanie N-dwumety- loallilo-3,14-dwuhydroksymorfinanu (wzór 56).Powtarzajac postepowanie z przykladu XXVIII, ale zastepujac zwiazek o wzorze 53a równowazna iloscia zwiazku o wzorze 55, otrzymuje sie zwiazek o wzorze 56.Przyklad XXXI. Wytwarzanie N-(2-metylo- alliloi)-14-hydroksy-3-metoksymorfinanu {wzór 57).Powtarzajac postepowanie z przykladu XXVII lecz zastepujac bromek allilu równowazna iloscia bromku 2-metyloallilu otrzymuje sie zwiazek o wzorze 57.Przyklad XXXII. Wytwarzanie N-(2-metylo- allilo)-3,14-dwuhydroksymorfinanu (wzór 58).Powtarzajac postepowanie wedlug przykladu XXVIII, ale zastepujac zwiazek o wzorze 53a równowazna iloscia zwiazku o wzorze 57, otrzy- muje sie zwiazek o wzorze 58.Przyklad XXXIII. Wytwarzanie N-cyklo- propylometylo-3-acetoksy-14-hydroksymorfinanu (wzór 59).Równomolarne ilosci chlorku acetylu, zwiazku o wzorze 44a oraz pirydyny ogrzewa sie w tem¬ peraturze 60°C, w ciagu kilku godzin, w atmosfe¬ rze azotu, w chlorku metylenu i otrzymuje zwia¬ zek o wzorze 59.Przyklad XXXIV. Wytwarzanie N-cyklo- propylometylo-3-nikotynoiloksy-14-liydroksymorfi- nanu (wzór 60).Równomolarne ilosci chlorowodorku chloru kwasu nikotynowego, zwiazku o wzorze 44 oraz pirydyny w bezwodnym chlorku metylenu ogrze- wa sie w ciagu 3 godzin w temperaturze 50°C, otrzymujac zwiazek o wzorze 60.Przyklad XXXV. Wytwarzanie N-cyklobu- tylometylo-14-hydroksy-3-metoksymetylooksymor- finanu (wzór 61).Do jednego mola zwiazku o wzorze 52a w 3 litrach benzenu dodaje sie, podczas mieszania je¬ den mol metoksylanu sodowego, a nastepnie po¬ woli jeden mol eteru chlorometylowego. Roztwór ogrzewa sie do wrzenia, otrzymujac zwiazek ^ o wzorze 61.Przyklad XXXVI. Wytwarzanie N-cyklo- butylometylo-3,14-dwuacetoksymoxfinanu (wzór 62).Dwa mole bezwodnika octowego i dwa mole pi¬ rydyny miesza sie z jednym molem zwiazku o wzorze 52 w bezwodnym chlorku metylenu.Calosc ogrzewa sie w ciagu 24 godzin pod chlod¬ nica zwrotna w atmosferze azotu, otrzymujac zwiazek o wzorze 62.Przyklad XXXVII. Wytwarzanie N-cyklo- butylometylo-14-acetoksy-3-hydroksymorfinanu 40 (wzór 63).Do jednego mola zwiazku o wzorze 52a, roz¬ puszczonego w nadmiarze etanolu dodaje sie mol kwasnego weglanu sodowego, rozpuszczonego w wodzie. W razie potrzeby dodaje sie dalsza 45 ilosc etanolu, aby uzyskac roztwór, który pozo¬ stawia sie w temperaturze pokojowej w ciagu kilku dni. Roztwór nastepnie zateza sie pod zmniejszonym cisnieniem w niskiej temperaturze, a nastepnie ekstrahuje eterem lub chlorkiem me- 50 tylenu. Warstwe wodna zakwasza sie i ekstrahuje chlorkiem metylenu. Zwiazek tytulowy ekstrahu¬ je sie z roztworem w chlorku metylenu.Przyklad XXXVIII. Rozdzial d,l-3,14-dwu- hydroksy-N-cyklopropylometylomorfinanu na izo- 55 mery optyczne dii.A. Wytwarzanie 1-3,14-dwuhydroksy-N-cyklo- propylometylomorfinanu (wzór 44a). 7,835 g (25 milimoli) dl-3,14-dwuhydroksy-N^ cyklopropylometylomorfinanu w postaci wolnej 09 zasady rozpuszcza sie w 15 ml goracego metanolu i dodaje roztwór 3,75 g (25 milimoli) kwasu 1-wi- nowego w 15 ml goracego metanolu. Otrzymany roztwór rozciencza sie 30 ml acetonu i pozosta¬ wia w ciagu 60 godzin w temperaturze 5°C do 65 krystalizacji. Po odsaczeniu otrzymuje sie 3,2 $23 88 851 24 krystalicznego osadu (osad A). Lugi macierzyste zateza sie do sucha i alkalizuje wodnym roztwo¬ rem amoniaku, otrzymujac okolo 5,0 g wolnej za¬ sady (osadJB).Osad A rekrystalizuje sie dziewieciokrotnie 5 z mieszaniny metanolu i acetonu otrzymujac 500 mg soli z kwasem winowym izomeru 1, o skre- calnosci wlasciwej ( tanol). Wolna zasade otrzymuje sie w reakcji z roztworem amoniaku i rekrystalizuje z chlor- io kiem metylenu. Otrzymuje sie 300 mg izomeru 1 (wzór 44a), o temperaturze topnienia 178—180°C i skrecalnosci wlasciwej (a)22D=—91,26° (o=0,4408, chloroform).B. Wytwarzanie d-3,14-dwuhydroksy-N-cyklopro- 15 pylornetylomorfinanu (wzór 44b). ,0 g wolnej zasady (osad B) otrzymanej w eta¬ pie A rozpuszcza sie w goracym metanolu i do¬ daje równowazna ilosc" kwasu d^winowego, rów¬ niez w goracym metanolu. Otrzymuje sie 5,0 g so- 2o li z kwasem winowym, która po siedmiokrotnej krystalizacji z mieszaniny metanolu i acetonu ma skrecalnosc wlasciwa (a)22D=+63,679° (o=0, 4028, metanol). Wolna zasade otrzymuje sie dzialajae wodnym roztworem amoniaku i rekrystalizuje 25 z chloroformu. Otrzymuje sie 650 mg izomeru d o temperaturze topnienia 178—179°C i skrecal¬ nosci wlasciwej (a)«D=+91,83° (o=0,4168, chlo¬ roform).Przyklad XXXIX. Rozdzial recemicznych 30 zwiazków na odpowiednie izomery optyczne.Powtarzajac ogólne postepowanie wedlug przy¬ kladu XXXVIII, ale zastepujac dl-3,14-dwuhydro- ksy-N-cyklopropylometylomorfinan równomolarna iloscia odpowiedniego N-podstawionego dl-3,14- -dwunydroksymorfinami, otrzymuje sie po roz¬ dzieleniu ich izomery dii.Przyklad XL. Wytwarzanie soli z kwasem embonowym 1-3,14-dwuhydroksy-N-cyklopropylo- metylomorfinanu. 0,1 m 1-3,14-dwuhydroksy-N-cyklopropylornetylo¬ morfinanu rozpuszcza sie w goracym metanolu i dodaje, podczas energicznego mieszania 0,1 m kwasu embonowego rozpuszczonego w goracym nitrobenzenie. Krystalizuje sól z kwasem wbono- wym zwiazku o wzorze 44a.Przyklad XLI. Wytwarzanie addycyjnych soli kwasowych zwiazków wytwarzanych sposo¬ bem wedlug wynalazku.Powtarzajac postepowanie z przykladu XI, ale zastepujac kwas emonowy równowazna iloscia B0 kwasu siarkowego, azotowego, fosforowego, fos¬ forawego, bromowodorowego, maleinowego, jablko^ wego, askorbinowego, ,cytrynowego, winowego, la- urynowego, stearynowego, palmitynowego, oleino¬ wego, mirystynowego, laurylowego, laurylosiarko- 55 wego, naftalenosulfonowego, ,linolowego lub linole- nowego, otrzymuje sie odpowiednia addycyjna sól kwasowa 1-3,14-dwuhydroksy-N-cyklopropylomety- lomerfinanu.Przyklad XLII. Wytwarzanie bromowodor- 60 ku 3-metoksy-9a-bromo-zwiazku o wzorze 64.Do ochlodzonego do temperatury 0°C, znajdu¬ jacego sie w kolbie okraglodennej o pojemnosci 2 litry zaopatrzonej w mieszadlo magnetyczne 1000 ml 0,ln roztworu bromu w chloroformie2) dodaje 65 sie jednorazowo roztwór 25,7 g (0,1 m) 4- noetylo)-l,2,3,4,4a,9-szesciowodoro-6-metoksyfonan- trenu (zwiazek o wzorze 31) w 100 ml chloroformu czystego do analizy. Calosc miesza sie w ciagu 5 minut i nastepnie zateza w wyparce obrotowej, w temperaturze 35—40°C pod zmniejszonym cisnieniem, az do usuniecia okolo 90% chloro¬ formu. Otrzymany staly produkt odsacza sie3) i przemywa zimna (0—5°C) mieszanina chlorofor¬ mu i eteru (1:1), a nastepnie eterem etylowym odpowiadajacym wymaganiom farmakopei Stanów Zjednoczonych Ameryki. Wstepnie odciaga sie rozpuszczalniki za pomoca pompy prózniowej, a nastepnie osad suszy sie w temperaturze 100°C, w ciagu jednej godziny. Otrzymuje sie 29,73 g (72%) zwiazku o wzorze 64 w postaci substancji stalej o barwie bialej 1 temperaturze topnienia 205—206°C (z rozkladem).Próbka do analizy rekrystalizowana z kwasu octowego lodowatego ma temperature topnienia 207—208,5°C (z rozkladem). Widma w podczerwie¬ ni i magnetycznego rezonansu jadrowego odpowia¬ daja strukturze wytwarzanego zwiazku.Analiza elementarna: obliczono dla wzoru CnHtfBrNO-HBr: C — 48,94%, H — 5,56%, N — 3,36%, Br — 38,31%; znaleziono: C — 48,66%, H — ,43%, N — 3,19%, Br — 38,29%.Uwaga 1. Nie nalezy przekraczac podanego ste¬ zenia roztworu bromu w chloroformie.Uwaga 2. Osad nalezy saczyc bezwlocznie, gdyz w przeciwnym przypadku staje sie lepki i trudny do oczyszczenia.Przyklad XLIII. Wytwarzanie 3-metoksy- A8,14-morfinanu (wzór 38a).W kolbie o pojemnosci 5 litrów, zaopatrzonej w chlodnice i mieszadlo magnetyczne, umieszcza sie 417,2 g (1 mol) zwiazku o wzorze 64 84,0 g (1 mol) bezwodnego kwasnego weglanu sodowego oraz' 2000 ml czystego dwumetyloformamidu2).Kolbe umieszcza sie w lazni olejowej, ogrzanej wstepnie do temperatury 130—135°C i calosc mie¬ sza energicznie w ciagu 1,5 godziny. Mieszanine reakcyjna rozciencza sie 8 litrami nasyconej so¬ lanki, alkalizuje nasyconym roztworem weglanu sodowego i ekstrahuje czterokrotnie eterem ety¬ lowym. Ekstrakty eterowe przemywa sie solanka, suszy bezwodnym siarczanem sodowym i zateza pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymuje sie 255,2 g oleistego produktu o barwie brazowej. Pro¬ dukt ten rozpuszcza sie w 1 litrze bezwodnego eteru i wlewa do roztworu 99 g (1,1 m) w 3 litrach bezwodnego eteru. Otrzymany osad saczy sie i re¬ krystalizuje z mieszaniny metanolu i eteru etylo¬ wego (1:4), otrzymujac 153 g (57%) produktu o temperaturze topnienia 180—184°C. Nastepna porcje produktu otrzymuje sie zatezajac lugi ma¬ cierzyste do sucha, rozpuszczajac pozostalosc me¬ tanolu i odbarwiajac go za^pomoca wegla aktyw¬ nego. Po przesaczeniu roztwór rozciencza sie bez¬ wodnym eterem etylowym i saczy wytracony osad.Otrzymuje sie dodatkowo 66,6 g produktu o tem¬ peraturze topnienia 180—184°C. Calkowita wydaj¬ nosc wynosi 220 g (61%).Uwaga 1. Analiza widma magnetycznego rezo¬ nansu jadrowego oleistego produktu wykazuje 70% czystosc, a tym samym 70% wydajnosc.25 Uwaga 2. Dwumetyloformamid suszy sie dodajac °/o objetosciowych benzenu i destylujac pod cis¬ nieniem atmosferycznym. PL