PL88824B1 - - Google Patents
Download PDFInfo
- Publication number
- PL88824B1 PL88824B1 PL1974172029A PL17202974A PL88824B1 PL 88824 B1 PL88824 B1 PL 88824B1 PL 1974172029 A PL1974172029 A PL 1974172029A PL 17202974 A PL17202974 A PL 17202974A PL 88824 B1 PL88824 B1 PL 88824B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- analysis
- preparation
- found
- heating
- calculated
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 55
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 55
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 52
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 51
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 30
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 28
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 13
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 12
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 5
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims description 4
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Substances C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 4
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 claims description 2
- 229940079865 intestinal antiinfectives imidazole derivative Drugs 0.000 claims description 2
- WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N methyl Chemical compound [CH3] WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 claims 33
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims 31
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims 25
- 239000000155 melt Substances 0.000 claims 20
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 15
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 9
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 7
- 239000000047 product Substances 0.000 claims 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims 5
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 claims 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 claims 4
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims 4
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims 4
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims 3
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims 3
- FARSPAVQUKTXLF-UHFFFAOYSA-N 1h-benzimidazol-1-ium;chloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2NC=NC2=C1 FARSPAVQUKTXLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- MFESCIUQSIBMSM-UHFFFAOYSA-N I-BCP Chemical compound ClCCCBr MFESCIUQSIBMSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims 2
- -1 halide salt Chemical class 0.000 claims 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims 2
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 claims 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 claims 2
- YHMYGUUIMTVXNW-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydrobenzimidazole-2-thione Chemical compound C1=CC=C2NC(S)=NC2=C1 YHMYGUUIMTVXNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PKEIUWCFINHFOC-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2h-[1,3]thiazino[3,2-a]benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2N(CCCS3)C3=NC2=C1 PKEIUWCFINHFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SQFOKAOAWHHONI-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2h-[1,3]thiazino[3,2-a]benzimidazole;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2N(CCCS3)C3=NC2=C1 SQFOKAOAWHHONI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XVHGXRIOJOSLFN-UHFFFAOYSA-N 4,6,6-trimethyl-3-phenyl-1h-pyrimidine-2-thione Chemical compound CC1=CC(C)(C)NC(=S)N1C1=CC=CC=C1 XVHGXRIOJOSLFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IJAOLQAGPIMYTE-UHFFFAOYSA-N 7,8-dimethyl-3,4-dihydro-2h-[1,3]thiazino[3,2-a]benzimidazol-3-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.N1=C2SCC(O)CN2C2=C1C=C(C)C(C)=C2 IJAOLQAGPIMYTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JIIRZOGBZHXWBQ-UHFFFAOYSA-N 7,8-dimethyl-3,4-dihydro-2h-[1,3]thiazino[3,2-a]benzimidazole;hydrochloride Chemical compound Cl.N1=C2SCCCN2C2=C1C=C(C)C(C)=C2 JIIRZOGBZHXWBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N Epichlorohydrin Chemical compound ClCC1CO1 BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical group C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PGFUCICRAASISA-UHFFFAOYSA-N SC=C1N=C(C=CC=C2)C2=N1 Chemical compound SC=C1N=C(C=CC=C2)C2=N1 PGFUCICRAASISA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KZLCCMBSJDXNDG-UHFFFAOYSA-N azepan-1-yl(phenyl)methanone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)N1CCCCCC1 KZLCCMBSJDXNDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BRPQOXSCLDDYGP-UHFFFAOYSA-N calcium oxide Chemical compound [O-2].[Ca+2] BRPQOXSCLDDYGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000292 calcium oxide Substances 0.000 claims 1
- ODINCKMPIJJUCX-UHFFFAOYSA-N calcium oxide Inorganic materials [Ca]=O ODINCKMPIJJUCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 claims 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 claims 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 claims 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 claims 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims 1
- 229910001502 inorganic halide Inorganic materials 0.000 claims 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 claims 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 claims 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 description 6
- 239000002221 antipyretic Substances 0.000 description 5
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 5
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 5
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 4
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 4
- CPJSUEIXXCENMM-UHFFFAOYSA-N phenacetin Chemical compound CCOC1=CC=C(NC(C)=O)C=C1 CPJSUEIXXCENMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 4
- 150000003573 thiols Chemical group 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 3
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 3
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 229960003893 phenacetin Drugs 0.000 description 2
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCVGEOXPDFCNHA-UHFFFAOYSA-N 5,5-dimethyl-2,4-dioxo-1,3-oxazolidine-3-carboxamide Chemical compound CC1(C)OC(=O)N(C(N)=O)C1=O QCVGEOXPDFCNHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUMBRFRGUYUYQO-UHFFFAOYSA-N 7,8-dimethyl-3,4-dihydro-2h-[1,3]thiazino[3,2-a]benzimidazol-3-ol Chemical compound N1=C2SCC(O)CN2C2=C1C=C(C)C(C)=C2 MUMBRFRGUYUYQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O Chemical compound CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 208000000059 Dyspnea Diseases 0.000 description 1
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 1
- 102000002322 Egg Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010000912 Egg Proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000000474 Poliomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 235000015278 beef Nutrition 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000012888 bovine serum Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 235000014103 egg white Nutrition 0.000 description 1
- 210000000969 egg white Anatomy 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 238000004264 monolayer culture Methods 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 206010040560 shock Diseases 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000003419 tautomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D513/14—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych trójcyklicznych skondensowanych po¬ chodnych imidazolu o ogólnym wzorze 1, w któ¬ rym Rj oznacza atom wodoru lub grupe hydroksy¬ lowa, n oznacza liczba 0 lub 1, m oznacza liczbe 0, 1 lub 2, a A oznacza grupe o ogólnym wzorze 2, w którym R2 oznacza atom wodoru lub grupe hydroksylowa, R8 oznacza atom wodoru lub grupe aminowa, a kazdy z podstawników Q i Z oznacza atom azotu lub grupe = CH-, badz A oznacza gru¬ pe o ogólnym wzorze 3, w którym kazdy z pod¬ stawników R4 i R5 oznacza atom wodoru, rodnik metylowy, atom chloru lub grupe nitrowa, a tak¬ ze soli addycyjnych tych zwiazków z kwasami.Stwierdzono, ze zwiazki o ogólnym wzorze 1 wykazuja cenne wlasciwosci farmakologiczne, a scislej dzialanie przeciwgoraczkowe i przeciwza¬ palne, dzialanie hamujace reprodukcje wirusów i dzialanie ochraniajace przed wstrzasem bialko¬ wym.Najkorzystniejszymi zwiazkami o wzorze 1 pod wzgledem dzialania przeciwgoraczkowego i prze¬ ciwzapalnego sa zwiazki, w których A oznacza grupe o ogólnym wzorze 2, a kazdy z podstawni¬ ków Rj i R, oznacza atom wodoru lub R2 ozna¬ cza grupe hydroksylowa, a R8 oznacza grupe ami¬ nowa, badz A oznacza grupe o ogólnym wzorze 3, w którym podstawniki R4 i RB sa identyczne i oznaczaja atomy wodoru lub grupy metylowe. Spo¬ sród tych zwiazków najaktywniejszym jest 3,4- 16 -dwuwodoro-2H-(l,3)-tiazyno-[3,2-a]-pirydo-[3,2-d]- -imidazol.Dzialanie ochronne przeciw wstrzasowi bialko¬ wemu wykazuja glównie te zwiazki o wzorze 1, w których A oznacza grupe o ogólnym wzorze 3, a Rj oznacza grupe hydroksylowa. Sposród tych zwiazków najaktywniejszym jest 3,4-dwuwodoro- -3-hydroksy-2H-(l,3)-tiazyno-[3,2-a]-benzimidazol.Pod wzgledem dzialania hamujacego reprodukcje wirusów, najkorzystniejsze sa te zwiazki o wzo¬ rze 1, w których Rt oznacza grupe hydroksylowa.Sposród nich, najaktywniejszym zwiazkiem jest 3,4-dwuwodoro-3-hydroksy-7,8-dwumetylo-2H-(l,3)- -tiazyno[3,2-a]-benzimidazol.Dzialanie przeciwgoraczkowe zwiazków wytwa¬ rzanych sposobem wedlug wynalazku zbadano me¬ toda Windera [C. V. Winder i in. w Pharmac. exp. Ther. 138, str. 405 (1963)].Samcom szczurów o wadze 210 ±10 g podano % zawiesine drozdzowa w ilosci 1 ml zawiesiny na 100 g wagi ciala. Zwierzetom tym nie podano zadnego pokarmu, natomiast pozwolono na picie wody w dowolnej ilosci. Po uplywie 16 godzin od podania drozdzy zmierzono temperature ciala zwie¬ rzat, a nastepnie wprowadzono badany zwiazek przez rurke droga doustna. Za pomoca elektro- termometru typu „Elab" w ciagu 5 godzin mierzo¬ no temperature w odbytnicy, przy czym w ciagu tego okresu nie podawano zwierzetom wody.W tablicy 1 podano wyniki prób, w których sto- 88 82488 824 sowano 3,4-dwuwodoro-2H-(l,3)-tiazyno[3,2-a]-piry- do[3,2-d]-imidazol oraz dla porównania podano wy¬ niki prób z zastosowaniem powszechnie stosowa¬ nego srodka przeciwgoraczkowego, fenacetyny.Zwiazek 3,4-dwuwodoro-2H-(l,3)-tiazy- no-[3,2-a]-pirydo-[3,2-d]-imida- zol Fenacetyna Dawka mg/kg 60 • 120 60 120 Tablica 1 Zmiana temperatury i -1,2 -i,a -1,3 -1,7 2 1 3 | 4 godzin po wprowadzeniu zwiazku (°C) -1,1 -1,4 -1,2 -2,1 -1,0 -1,8 -1,5 -2,4 -0,5 -1,8 -0,7 -1,6 '5 1 -0,6 -1,1 -1,0 -1,4 1 Dzialanie ochronne przeciwko uczuleniowemu wstrzasowi bialkowemu zbadano metoda Herxhei- mera [H. Herxheimer i E. Szersemann: Arch. int.Pharmacodyn. 125, str. 265 (1960)]. Swinkom mor¬ skim, z których kazda wazyla 300—400 g, podano droga sródotrzewnowa 5% roztwór bialka jaj ku¬ rzych, przy czym zabieg ten powtórzono nastep¬ nego dnia. Po uplywie 2 tygodni od uczulenia za¬ stosowano 5% roztwór bialka w postaci aerozolu, wziewanego przez zwierzeta i zmierzono rozwój objawów wstrzasowych. Badany zwiazek podano droga sródotrzewnowa w ilosci 20 mg/kg na 30 minut przed rozpyleniem aerozolu. Próbe przepro¬ wadzono na grupach liczacych po 6 swinek mor¬ skich. Zwierzeta nie wykazujacev objawów dusz¬ nosci uznano za zabezpieczone przed wstrzasem bialkowym. Stosowany w dawce 20 mg/kg 3,4- -dwuwodoro-3-hydroksy-2H-(l,3)-tiazyno[3,3-a]-ben- zimidazol zapewnil zabezpieczenie zwierzat w 80%.W tej samej próbie, wartosc ED50 teofiliny wy¬ niosla 17 mg/kg. Na podstawie osiagnietych wy¬ ników mozna uznac 3,4-dwuwodoro-3-hydroksy- -2H-(l,3)-tiazynó-[3,2-a]-benzimidazol za aktywny srodek terapeutyczny, majacy zastosowanie do le¬ czenia dychawicy oskrzelowej.Dzialanie hamujace reprodukcje wirusów bada¬ no metoda plytkowa [S. Pacsa, O. Hankovszky, K. Hideg: Acta microbiol. Acad. Sci Hung. 12, str. 215 (1965); S. Pacsa, O Hankovszky, K. Hi¬ deg: Nature 208, str. 409 (1965)].Próby przeprowadzono na hodowlach komórko¬ wych HEp_2w pozywce McCoya, zawierajacej 10°/o dezaktywowanej surowicy wolowej. Jednowar¬ stwowe kultury otrzymano przez wprowadzenie 5X105 lub 106 komórek HEp_2na plytki Petriego o srednicy odpowiednio 3 cm lub 5 cm i inkubo- wanie tych plytek w ciagu 2—3 dni w temperatu¬ rze 37°C. Po uplywie okresu inkubacji usunieto pozywke, a kultury zaszczepiono 20—150 jednost¬ kami plytkotwórczymi wirusa polio-1 szczepu Ma- honey. Po uplywie 1-godzinnego okresu absorpcji w temperaturze pokojowej, pokryto kultury po¬ zywka F-ll zawierajaca agar i 0,5tyo surowicy wo¬ lowej. Do badania kazdego zwiazku stosowano 4—8 plytek Petriego, przy czym do kazdej z nich wprowadzono badany zwiazek w innym stezeniu.Wyniki próby zbadano trzeciego i czwartego dnia inkubacji. Stwierdzono, ze hamujace dzialanie 3,4- 45 50 55 65 -dwuwodoro-3-hydroksy-7,8-dwumetylo-2H-(l,3)- -triazyno-[3,2-a]-benzimidazolu wahalo sie w gra¬ nicach 50—95°/©, w zaleznosci ód stezenia.Sposobem wedlug wynalazku zwiazki o ogólnym wzorze 1, w którym Hlt n, m i A maja wyzej po¬ dane znaczenie, a takze sole addycyjne tych zwiaz¬ ków z kwasami, wytwarza sie przez poddanie zwiazku o ogólnym wzorze 4, w którym A i n maja wyzej podane znaczenie, reakcji ze zwiaz¬ kiem o ogólnym wzorze 5, w którym X oznacza atom chlorowca, R6 oznacza atom wodoru, a R7 oznacza grupe o wzorze 6, w którym m i X ma¬ ja wyzej podane znaczenie, badz R6 i R7 oznacza¬ ja lacznie atom tlenu, ewentualnie w obecnosci zasady, korzystnie wodorotlenku metalu alkalicz¬ nego lub metalu ziem alkalicznych, po czym w ra¬ zie potrzeby, przeksztalca sie wytworzone wolne zasady w ich sole addycyjne z kwasami, badz wy¬ tworzone sole przeksztalca sie w wolne zasady i w razie potrzeby rozdziela mieszaniny izomerów na czyste izomery.Zwiazki o ogólnym wzorze 4 moga równiez wy¬ stepowac w postaciach tautomerycznych, wytwo¬ rzonych przez migracje atomu wodoru do drugie¬ go atomu azotu pierscienia imidazolowego i rów¬ noczesne przegrupowanie wiazania podwójnego.Takie tautomeryczne przegrupowanie zachodzi np. kiedy atom wodoru zwiazany z atomem siarki lan¬ cucha bocznego przemieszcza sie do atomu azotu pierscienia, a równoczesnie wiazanie podwójne przesuwa sie pomiedzy atomem siarki a sasied¬ nim atomem wegla. Wytworzony w ten sposób zwiazek tionowy przegrupowuje sie nastepnie w trwalsza postac tiolowa, przy czym kazdy z dwóch atomów wegla zwiazanych z atomami azotu w pierscieniu moze przemiescic sie do atomu siarki.W rezultacie tych przegrupowan, zwiazek o ogól¬ nym wzorze 4 moze wystepowac w postaci dwóch izomerycznych tioli.Jezeli grupa A jest symetryczna, czyli jezeli pa¬ ry R2 i R3 oraz Q i Z we wzorze 2 lub para R4 i R6 we wzorze 3 maja to samo znaczenie, to ta¬ utomeryczne postaci tioli maja te sama struktu¬ re, to znaczy ich tautomeria jest tylko pozorna.Natomiast kiedy grupa A jest asymetryczna, zwiaz¬ ki o wzorze 4 wystepuja w postaci dwóch izo¬ merycznych tioli, w stosunku zaleznym od stalej równowagi tautomerycznej.\ 8882 6 Jezeli zwiazki wyjsciowe o ogólnym wzorze 4 zawieraja asymetryczny podstawnik A, to wytwo¬ rzone z nich produkty koncowe o wzorze 1 moga miec równiez postac mieszaniny dwóch izomerów 0 tym samym wzorze empirycznym. , * Grupy o wzorach 2 i 3, wystepujace jako pod¬ stawnik A, moga byc zwiazane z pierscieniem imi- dazolu w zwiazkach o wzorze 1 i 4 dwoma spo¬ sobami, przy czym te dwie mozliwosci reprezen¬ tuja struktury izomerów wystepujace w wyniku 10 opisanego wyzej przegrupowania tautomeryczne- go.Dla jasnosci, kazdy sposród zwiazków o wzorach 1 i 4, zawierajacy asymetryczny podstawnik A, okresla sie w niniejszym opisie i PL
Claims (3)
- zastrzezeniach 15 jako zwiazek prosty i nazywa nazwa tej postaci izomerycznej, która uznaje sie za bardziej praw¬ dopodobna na podstawie indukcyjnego dzialania podstawników. . Do mieszaniny reakcyjnej mozna dodac w do- ° wolnej kolejnosci srodek wiazacy kwas i zwiazek o ogólnym wzorze 5, przy czym korzystnie naj¬ pierw dodaje sie srodek wiazacy kwas. Zasade organiczna lub nieorganiczna stosuje sie w postaci stalej albo w postaci roztworu lub za- * wiesiny w wodzie lub wodnym roztworze rozpu¬ szczalnika organicznego. Zgodnie z korzystna metoda sposobu wedlug wynalazku, oddzielenie ubocznej soli halogenko- wej w postaci nierozpuszczalnego osadu od pro- *° duktu koncowego uzyskuje sie przez stosowanie odpowiedniego stosunku ilosci wody do ilosci roz¬ puszczalnika organicznego. Reakcje zwiazku o ogólnym wzorze 4 ze zwiaz¬ kiem o ogólnym wzorze 5 w obecnosci srodka wiazacego kwas prowadzi sie na ogól w podwyz¬ szonej temperaturze, korzystnie w temperaturze wrzenia mieszaniny reakcyjnej. Kiedy halogenek nieorganiczny przestaje sie wydzielac reakcja zo¬ staje zakonczona. Jako srodek wiazacy kwas stosuje sie korzyst¬ nie wodorotlenek metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych, taki jak wodorotlenek sodowy, wodorotlenek potasowy, tlenek uwodnionego wap¬ na, itp. Zwiazki o ogólnym wzorze 1 oddziela sie od ubocznej soli halogenkowej przez przesaczenie lub odwirowanie, po czym z roztworu zawierajacego produkt koncowy usuwa sie rozpuszczalnik, ko- M rzystnie przez odparowanie do sucha pod zredu¬ kowanym cisnieniem. W razie potrzeby, wytwo¬ rzona wolna zasade oczyszcza sie, np. przez prze- krystalizowanie z odpowiedniego rozpuszczalnika, takiego jak alkohol, aceton, eter,itp. ^ Kazda wolna zasade o ogólnym wzprze 1 mozna przeksztalcic w jej sól addycyjna z kwasem przez poddanie jej reakcji z odpowiednim kwasem or¬ ganicznym lub nieorganicznym. Sól mozna wytwarzac bezposrednio w miesza- go ninie reakcyjnej, w której wytworzono zasady o ogólnym wzorze 1. W takim przypadku, produkty koncowe wyosabnia sie w postaci soli z kwasem nieorganicznym lub organicznym. Ewentualnie wytworzone izomeryczne mieszani- 65 $ ny zasad lub ich soli addycyjnych z kwasami moz¬ na rozdzielic znanymi metodami na poszczególne izomery w stanie czystym. Sposoby rozdzielania takich mieszanin opieraja sie na róznicach we wla¬ sciwosciach fizycznych lub chemicznych odpo¬ wiednich izomerów. Zwiazki wytworzone sposobem wedlug wyna¬ lazku moga byc .przeksztalcone w produkty far¬ maceutyczne z zastosowaniem nosników organicz¬ nych lub nieorganicznych, obojetnych w stosunku do substancji czynnych i odpowiednich do sto¬ sowania dojelitowego lub pozajelitowego. Kompozycje farmaceutyczne moga zawierac sa¬ me zwiazki o wzorze 1, wytworzone sposobem we¬ dlug wynalazku lub mieszaniny tych zwiazków z innymi znanymi substancjami czynnymi. W ra¬ zie potrzeby, produkty farmaceutyczne moga byc sterylizowane lub~~ mieszane z innymi domieszka¬ mi, takimi jak sole wplywajace na wysokosc cis¬ nienia osmotycznego, zwiazki buforowe, itp. Ponizsze przyklady ilustruja wynalazek. Przyklad I. Wytwarzanie 3,4-dwuwodoro-2H- -(l,3)-tiazyno[3,2-a]benzimidazolu. Wytwarza sie za¬ wiesine 15,0 g (0,1 mola) 2-merkaptobenzimidazolu w 100 ml alkoholu, po czym dodaje sie roztwór 8 g (0,2 mola) wodorotlenku sodowego w 10 ml wody, a nastepnie 15,7 g (0,1 mola) 1,3-chlorobro- mopropanu i ogrzewa sie mieszanine w tempera¬ turze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu oko¬ lo 3 godzin. Po zakonczeniu reakcji sole mineral¬ ne przestaja sie wydzielac. Oddzielone sole mine¬ ralne odsacza sie i plucze minimalna iloscia al¬ koholu, a mieszanine przesaczu z popluczynami odparowuje do sucha pod obnizonym cisnieniem, otrzymujac 12,0 g (wydajnosc 63%) 3,4-dwuwodoro- -2H-(l,3)-tiazyno-[3,2-a]-benzimidazolu o tempera¬ turze topnienia 146—147°C (ogrzewanie o 4°C/min). Po przekrystalizowaniu z alkoholu temperatura topnienia produktu wzrasta do 147—148°C. Analiza: Dla C10H10N2S (190,26) wyliczono: C — 63,13%, H — 5,30%, N — 14,72%, S — 16,85%, Znaleziono: C — 63,15%, H — 5,36%, N — 14,70%, S — 16,20%. Przyklad II. Wytwarzanie chlorowodorku 3,4- dwuwodoro-2H-(l,3)-tiazyno-[3,2-a]-benzimidazolu. Zasade wytworzona w sposób opisany w przykla¬ dzie I rozpuszcza sie w mieszaninie alkoholu z acetonem, po czym zakwasza sie wytworzony roz¬ twór do wartosci pH — 3 kwasem solnym. Wy¬ osobnione krysztaly odsacza sie, plucze i suszy, otrzymujac 15,7 g (wydajnosc 90%) chlorowodor¬ ku 3,4-dwuwodoro-2H-(l,3)-tiazyno-[3,2-a]-benzimi- dazolu o temperaturze topnienia 198—199°C. Analiza: dla C10H10N2S-HC1 /(226,73): Wyliczono: G — 52*98%, H — 4,89%, N — 12,36%, S — 14,14%, Cl — 15,63%, Znaleziono: C — 53,05%, H — 5,20%, N — 12,13%, S — 14,00%, Cl — 15,93%. Widmo magnetycznego rezonansu jadrowego (w D20): 7,25 (2H, m, = N-CH2-CH2-CH2-S-), 6,30 (2H, t, = N-CH2-CH2-CH2-S-); 5,52 (2H, t, = N- -CH2-CH2-CH2-S-), 2,34 (4H, s, protony aromatycz¬ ne). Przyklad III. Wytwarzanie 4,5-dwuwodoro- -1H, 3H-(l,4)-tiazepino-[4,3-a]-benzimidazolu. 16,4 g (0,1 mola) 2-merkaptometylenobenzimidazolu rozpu-88 824 8 szcza sie w 100 ml metanolu, po czym do wytwo¬ rzonego roztworu dodaje sie roztwór 11,2 g (0,2 mola) wodorotlenku potasowego w niewielkiej ilo¬ sci metanolu, a nastepnie 15,7 g (0,1 mola) 1,3-chlo- robromopropanu. Wytworzona mieszanine reakcyj¬ na ogrzewa sie w temperaturze wrzenia pod chlod¬ nica, zwrotna w ciagu 3 godzin. Po zakonczeniu reakcji przestaja sie wydzielac sole mineralne. Po wydzieleniu produktu w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie I, otrzymuje sie 15,1 g (wydajnosc 74%) 4,5-dwuwodoro-lH, 3H-(l,4)-tia- zepino-[4,3-a]-benzimidazolu o temperaturze top¬ nienia 155—157°C (predkosc ogrzewania: 4°C/min). Analiza: dla CnH^N^S (204,29): Wyliczono: C — 64,67%, H — 5,92%, N — 13,17%, S — 15,70%, Znaleziono: C'— 64,55%, H — 5,55%, N — 13,15%, S — 15,44%. . Przyklad IV. Wytwarzanie chlorowodorku 4,5-dwuwodoro-lH, 3H-(l,4)-tiazepino-[4,3-a]-benzi- midazolu. Postepujac w sposób analogiczny do opi¬ sanego w przykladzie II lecz stosujac jako zwia¬ zek wyjsciowy zasade wytworzona w przykladzie III, otrzymuje sie produkt o temperaturze topnie¬ nia 172—174°C (ogrzewanie 4°0/min). Analiza: Dla CuHuNgS-HCl (240,75): WyUczono: C — 53,88%, H — 5,44%, N — 11,63%, S — 13,32%, Cl — 14,73%, Znaleziono: C — 54,66%, H — 5,50%, N — 11,90%, S — 13,25%, Cl — 14,44%. Przyklad V. Wytwarzanie 3,4-dwuwodoro-3- -hydroksy-7,8-dwumetylo-2H-(l,3)-tiazynó-[3,2-a]- -benzimidazolu. Do zawiesiny 17,8 g (0,1 mola) 2- -tiolo-5,6-dwumetylobenzimi:dazolu w 150 ml eta¬ nolu dodaje sie roztwór 4,0 g (0,1 mola) wodoro¬ tlenku sodowego w 10—15 ml wody, a nastepnie 9,2 g (0,1 mola) epichlorohydryny, po czym ogrze¬ wa sie mieszanine reakcyjna w temperaturze wrze¬ nia pod chlodnica zwrotna w ciagu 3 godzin. Po¬ stepujac nastepnie w sposób analogiczny do opi¬ sanego w przykladzie I, otrzymuje sie 20,3 g (wy¬ dajnosc 87%) produktu o temperaturze topnienia 266—267°C (ogrzewanie: 4°C/min). Analiza: dla C^H^NgOS (234,32): Wyliczono: C — 61,51%, H — 6,02%, N — 11,96%, S — 13,69%, Znaleziono: C — 61,56%, H — 6,13%, N — 12,00%, S — 13,36%. Analiza widma magnetycznego rezonansu jadro¬ wego (w kwasie trójfluorooctowym): 7,48 (gH, s, -(CH*)2) 6,20 (2H, m, = N-CH2-CH-CH2-S-) 5,30 — 5,50 (2H, m, = N-CH2-CH-CH2-S-) 4,65 — 4,85 (1H, m, = N-CH2-CH-CH2-S-) 2,50 (1H, s, proton aromatyczny) 2,58 (1H, s, proton aromatyczny) Przyklad VI. Wytwarzanie chlorowodorku 3,4-dwuwodoro-3-hydroksy-7,8-dwumetylo-2H-(l,3)- -tiazyno-[3,2-a]-benzimidazolu. Postepujac w spo¬ sób analogiczny do opisanego w przykladzie II lecz stosujac jako zwiazek wyjsciowy produkt wy¬ tworzony w przykladzie V, otrzymuje sie produkt o temperaturze topnienia 272—274°C (ogrzewanie: 4°C/min). Analiza: dla C12H14N2OS.HCl (270,78): Wyliczono: C — 53,23%, H — 5,58%, N — 10,35%, S — 11,84%, Cl — 13,10%, Znaleziono: C — 53,24%, H — 6,01%, N — 10,54%, S — 12,07%, Ci — 13,14%. W ponizszych przykladach, zasady wytwarza sie w sposób analogiczny do opisanego w przykladach I, III i V, a sole addycyjne z kwasami — w spo¬ sób analogiczny do opisanego w przykladzie II. Przyklad VII. Wytwarzanie 2,3-dwuwodoro- 5 -(l,3)-tiazolo-[3,2-a]-benzimidazólu. Wytworzony zwiazek topnieje w temperaturze 239—240°C (o- grzewanie: 4°C/min). Analiza: dla CgH8N2S (178,12): Wyliczono: C — 61,34%, H — 4,57%, N — 15,90%, io S — 18,19%, Znaleziono: C — 60,59%, H — 4,60%, N — 15,69%, S — 18,62%. Przyklad VIII. Wytwarzanie chlorowodorku 2,3-dwuwodoro-(l,3)-tiazolo-[3,2-a]-benzimidazolu. Wytworzony zwiazek topnieje w temperaturze 15 217—219°C (ogrzewanie: 4°C/min). Analiza: Dla C^N^Ha (212,70): Wyliczono: C — 50,821%, H — 4,26%, N — 13,17%, S — 15,08%, Cl — 16,67%, Znaleziono: C — 50,75%, H — 4,39%, AST — 13,17%, S — 14,83%, 2o Cl — 16,84%. Analiza widma magnetycznego re¬ zonansu jadrowego (w DaO); 6,07 (4H, s, -CH2-CH2-) 2,40 (4H, s, protony aromatyczne). Przyklad IX. Wytwarzanie chlorowodorku w 4,5-dwuwodoro-2H, 3H-(l,3)-tiazepino-[3,2-a]-benzi- midazolu. Wytworzony zwiazek topnieje w tem¬ peraturze 128—129°C (ogrzewanie: 4°C/min). Analiza: Dla CuHuNjSJICl (240,75): Wyliczono: C — 54,88%, H — 5,44%, N — 11,64%, 30 S — 13,32%, Cl — 14,72%, Znaleziono: C — 54,30%, H — 5,24%, N — 11,72%, S — 13,28%, Cl — 15,10%. Przyklad X. Wytwarzanie 3,4-dwuwodoro- 3-hydroksy-2H-(l,3)-tiazyno-[3j2-a]-benzimidazolu. Wytworzony produkt topnieje w temperaturze & 214—215°C (ogrzewanie: 4°C/min). Analiza: Dla CioHjoNgS (206,26): Wyliczono: C — 58,23%, H — 4,89%, N — 13,58%, S — 15,54%, Znaleziono: C — 58,33%, H — 5,21%, N — 13,42%, S — 15,22%. 40 Analiza widma magnetycznego rezonansu ja¬ drowego (w kwasie trójfluorooctowym): I 6,20 (2H, m, = N-CH2-CH-CH2-S-) 45 I 5,36 (2H, m, = N-CH2-CH-CH2-S-) 4,75 (1H, m, w N-CH2-CH-CH2-S-) 2,83 (4H, s, protony aromatyczne). Przyklad XI. Wytwarzanie chlorowodorku 3,4-dwuwodoro-3-hydroksy-2H-(l,3)-tiazyno-[3,2-a]- 50 -benzimidazolu. Wytworzony zwiazek topnieje w temperaturze 211—212°C (ogrzewanie: 4°C/min). Analiza: Dla C10H10N2S.HC1 (242,73): Wyliczono: C — 49,48%, H — 4,57%, N — 11,54%, S — 13,21%, Cl— 14,61%, Znaleziono: C — 49,44%, 55 H — 4,93%, N — 11,44%, S — 13,37%, Cl — 14,45%. Analiza widma magnetycznego rezonansu jadro¬ wego (w D20): I 6,22 (2H, t, = N-CHj-CH-CHt-S-) \ GO 5,46 (2H, t, - N-CH2-CH-CH2-S-) I 4,95 (1H, m, = N-CH2-CH-CH2-S-) 2,33 (4H, s, protony aromatyczne). Przyklad XII. Wytwarzanie 4,5-dwuwodoro- -4-hydroksy-lH, 3H-(l,4)-tiazepino-[4,3-a]-benzimi- 65 dazolu. Wytworzony zwiazek topnieje w tempera-9 turze 231—233°C (ogrzewanie: 4°C/min). Analiza: Dla CuH12N2OS (220,29): Wyliczono: C — 59,97%, H — 5,49%, N — 12,72%, S — 14,56%, Znaleziono: C — 60,44%, H — 5,47%, N — 12,76%, S — 14,20%. Analiza widma magne¬ tycznego rezonansu jadrowego (w kwasie trójflu- orooctowym): I 6,48 (2H, m, = N-CH2-CH-CH2-S-) 5,58 (2H, s, -CH2-S-) I 4,80—5,38 (3H, m, = N-CH2-CH-CH2-S-) 2,20 (4H, s, protony aromatyczne) Przyklad XIII. Wytwarzanie chlorowodorku 4,5-dwuwodoro-4-hydroksy-lH,3H-(l,4)-tiazepino- -[4,3-a]-benzimidazolu. Wytworzony zwiazek top¬ nieje w temperaturze 191—192°C (ogrzewanie: 4°C/ min). Analiza: Dla C11H12N2OS.HCl (256,75): Wyliczono: C — 51,46%, H — 5,10%, N — 10,91%, S — 12,49%, Cl — 13,81%, Znaleziono: C — 50,96%, H — 5,46%, N — 10,85%, S — 12,53%, Cl — 13,36%. Przyklad XIV. Wytwarzanie 3,4-dwuwodoro- -7,8-dwumetylo-2H-(l,3)-tiazyno-[3,2-a]-benzimida- zolu. Wytworzony zwiazek topnieje w temperatu¬ rze 225—226°C (ogrzewanie: 4°C/min). Analiza: Dla C12H14N2S (218,32): Wyliczono: C — 66,02%, H — 6,46%, N — 12,83%, S — 14,69%, Znaleziono: C — 65,93%, H — 6,54%, N — 12,50%, S — 15,01%, Przyklad XV. Wytwarzanie chlorowodorku 3,4-dwuwodoro-7,8-dwumetylo-2H-(l,3)-tiazyno- -[3,2-a]-benzimidazolu. Wytworzony zwiazek top¬ nieje w temperaturze 218—220°C (ogrzewanie: 4°C/min). Analiza: Dla C12H14N2S.HC1 (254,78): Wyliczono: C — 56,57%, H — 5,39%, N — 11,00%, S — 12,59%, Cl — 13,91%, Znaleziono: C — 56,92%, H — 5,10%, N — 10,85%, S — 12,73%, Cl — 13,61%. Analiza widma magnetycznego rezonansu jadrowego (w D20): 8,72 (6H, s, (CH3)2) 7,40—8,70 (2H, m, = N-CH2-CH2-CH2-S-) 6,50 (2H, t, = N-CH2-CH2-CH2-S-) 5,85 (2H, m, = N-CH2-CH2-CH2-S-) 2,85 (1H, s, proton aromatyczny) 2,75 (1H, s, proton aromatyczny) Przyklad XVI. Wytwarzanie chlorowodorku 3,4-dwuwodoro-8,9-dwumetylo-2H,2H-(l,3)-tiazepi- no-[3,2-a]-benzimidazolu. Zwiazek topnieje w tem¬ peraturze 138—139°C (ogrzewanie 4°C/min). Anali¬ za: Dla C13H16N2S.HC1 (268,81): Wyliczono: C — 58,09%, H — 6,37%, N — 10,42%, S — 11,93%, Cl — 13,19%, Znaleziono: C — 58,26%, H — 6,45%, N — 10,67%, S — 11,87%, Cl — 13,03%. Przyklad XVII. Wytwarzanie 3,4-dwuwodoro- -7-chloro-2H-(ly3)-tiazyno-[3,2-a]-benzimidazolu. Wytworzony zwiazek topnieje w temperaturze 178—179°C (ogrzewanie: 4°C/min). Analiza: Dla C10H9C1N2OS (240,71): Wyliczono: C — 49,90%, H — 3,77%, N — 11,64%, S — 13,32%, Cl — 14,73%, Znaleziono: C — 50,22%, H — 3,11%, N — 11,97%, S — 13,67%, Cl — 14,28%. Przyklad XVIII. Wytwarzanie dwuchlorowo- dorku 3,4-dwuwodoro-2H-(l,3)-tiazyno-[3,2-a]-piry- uo-[3,2-d]-imidazolu. Wytworzony zwiazek topnie- 8 824 10 je w temperaturze 182—183°C (ogrzewanie: 4°C/ min). Analiza: Dla C^NaS^HCl (267,17): Wyliczono: C — 40,93%, H — 4,19%, N — 15,91%, S — 12,12%, 5 Cl — 26,84%, Znaleziono: C — 40,40%, H — 4,40%, N — 16,03%, S — 12,32%, Cl — 26,48%. Analiza widma magnetycznego rezonansu jadrowego (w D20): 7,45 (2H, m, = N-CH2-CH2-S-) 10 6,46 (2H, m, = N-CH2-CH2-CH2-S-) 5,50 (2H, m, = N-CH2-CH2-CH2-S-) 1,50—2,50 (3H, protony pirydyny) Przyklad XIX. Wytwarzanie chlorowodorku 3,4-dwuwodoro-3-hydroksy-2H-(l,3)-tiazyno-[3,2-a]- 15 -pirydo-[3,2-d]-imidazolu. Wytworzony zwiazek topnieje w temperaturze 183—185°C (ogrzewanie: 4°C/min). Analiza: Dla C9H9N8OS.HCl (243,71): Wyliczono: C — 44,36%, H — 4,13%, N — 17,25%, S — 13,16%, Cl — 14,54%, Znaleziono: C — 44,25%, 20 H — 4,10%, N — 17,63%, S — 13,27%, Cl — 14,52%. Przyklad XX. Wytwarzanie 3,4-dwuwodoro- -2H-(l,3)-tiazyno-[3,2-a]-pirymidyno-[5,4-d]-imida- zolu. Wytworzony zwiazek topnieje w temperatu¬ rze 128—130°C (ogrzewanie 4°C/min). 25 Analiza: Dla C8H8N4S (192,24): Wyliczono: C — 49,99%, H — 4,19%, N — 29,14%, S — 16,68%, Znaleziono: C — 50,06%, H — 4,37%, N — 29,21%, S — 16,45%. Przyklad XXI. Wytwarzanie chlorowodorku 30 3,4-dwuwodoro-2H-(l,3)-tiazyno-[3,2-a]-pirymidyno- -[5,4-d]-irnidazolu. Wytworzony zwiazek topnieje w -temperaturze 180—182°C (ogrzewanie 4°C/min). Analiza: Dla C8H8N4S.HC1 (228,70): Wyliczono: , C — 42,02%, H — 3,96%, N — 24,50%, S — 14,02%, 35 Cl — 15,50%, Znaleziono: C — 42,01%, H — 4,07%, N — 23,90%, S — 14,14%, Cl 15,50%. Analiza widma magnetycznego rezonansu jadro¬ wego (w D20): 7,32 (2H, m, = N-CH2-CH2-CH2-S-) 40 6,45 (2H, t, = N-CH2-CH2-CH2-S-) 5,38 (2H, t, = N-CH2-CH2-CH2-S-) 0,58—0,80 (2H, m, protony pirymidyny) Przyklad XXII. Wytwarzanie 3,4-dwuwodo- ro-6-h„ _lroksy-8-amino-2H-(l,3)-tiazyno-[3,2-a]-piry- midyno-[5,4-d]-imidazolu. Wytworzony zwiazek topnieje w temperaturze 300°C (ogrzewanie 4°C/ min). Analiza: dla C8H9N5OS (225,25): Wyliczono: C — 43,05%, H — 4,06%, N — 31,37%, S — 14,36%, Znaleziono: C — 43,09%, H — 4,17%, 50 N — 30,97%, S — 13,71%. Przyklad XXIII. Wytwarzanie chlorowodor¬ ku 3,4-dwuwodoro-6-hydroksy-8-amino-2H-(l,3)-tia- zyno-[3,2-a]-pirymidyno-[5,4-d]-imidazolu. Wytwo¬ rzony zwiazek topnieje w temperaturze 350°C 55 (ogrzewanie: 4°C/min). Analiza: Dla C8H9N5OS.HCl (259,71): Wyliczono: C — 37,00%, H — 3,88%, N — 26,97%, S — 12,34%, Cl — 13,65%, Znaleziono: C — 30,86%, H — 3,49%, N — 26,89%, S — 12,50%, Cl — 13,34%. w Przyklad XXIV. Wytwarzanie dwuchlorowo- dorku 3,4-dwuwodoro-3,6-dwuhydroksy-8-amino- -(l,3)-tiazyno-[3,2-a]-pirymidyno-[5,4-d]-imidazolu. Wytworzony zwiazek topnieje w temperaturze 340°C (ogrzewanie: 4°C/min). «5 Analiza: Dla C8H9N502S.2HC1 (312,17) *88824 U 12 Wyliczono: C — 30,78%, H — 3,55°/©, N — 22,43,/o, S _ 10,27%, Cl — 22,72%, Znaleziono: C — 30,45%, H — 3,49%, N — 22,60%, S — 9,93%, Cl — 22,23%. Przyklad XXV. Wytwarzanie chlorowodor¬ ku 2,3-dwuwodoro-7-chloro-(l,3)-tiazolo-[3,2-a]-ben- zimidazolu. Wytworzony zwiazek topnieje w tem¬ peraturze 176—178°C (ogrzewanie: 4°C/min). Analiza: Dla C^CIN^-HCI (247,15): Wyliczono: C — 43,74%, H — 3,27%, N — 11,33%, S — 12,97%, Cl — 28,69%, Znaleziono: C — 43,60%, H — 3,55%, N — 11,20%, S — 12,69%, Cl — 28,82%. Przyklad XXVI. Wytwarzanie chlorowodor¬ ku 2,3-dwuwodoro-7-nitro-(l,3)-tiazolo-[3,2-a]-benzi- midazolu. Wytworzony produkt topnieje w tem¬ peraturze 180—182°C (ogrzewanie 4°C/min). Zastrzezeni!a patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych trójcyklicznych skondensowanych pochodnych imidazolu o ogól¬ nym wzorze 1, w którym Rj oznacza atom wodo¬ ru lub grupe hydroksylowa, n oznacza liczbe 0 lub 1, m oznacza liczbe 0, 1 lub 2, a A oznacza grupe o ogólnym wzorze 2, w którym R2 oznacza atom wodoru lub grupe hydroksylowa, Rt ozna¬ cza atom wodoru lub grupe aminowa, a kazdy z 10 15 25 podstawników Q i Z oznacza atom azotu lub gru¬ pe » CH-, badz A oznacza grupe o ogólnym wzo¬ rze 3, w którym kazdy z podstawników R4 i R6 oznacza atom wodoru, rodnik metylowy, atom chlo¬ ru lub grupe nitrowa, a takze soli addycyjnych tych pochodnych z • kwasem, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 4, w którym A i n maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o ogólnym wzorze 5, w którym X oznacza atom chlorowca, R6 oznacza atom wodo¬ ru, a R7 oznacza grupe o ogólnym wzorze 6, w którym m i X maja wyzej podane znaczenie, badz R6 i R7 oznaczaja lacznie atom tlenu, ewentual¬ nie w obecnosci zasady, korzystnie wodorotlenku metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych, przy czym w razie potrzeby, wytworzona wolna zasade przeksztalca sie w jej sól addycyjna z kwasem lub wytworzona sól przeksztalca sie w wolna zasade oraz, w razie potrzeby, rozdziela sie wytworzona mieszanine izomerów na czyste izo¬ mery.
- 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w rozpuszczalniku, korzyst¬ nie w wodnym roztworze alkanolu.
- 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w podwyzszonej temperatu¬ rze, korzystnie w temperaturze wrzenia mieszani¬ ny reakcyjnej. Wzór -c = o -c=z- I I R2 R3 Wzór 2 -CH« C-C=CH I I Ra r5 _ Wzór 3 tTNCHj -SH H L n Wzór t* X-CH2-CH-CH2 R6 R7 Wzór 5 -(CH9)-X 2 rn Wzór 6 LZG Z-i Nr 2 zam. 406/77 110 egt. A4 C&MaTfiUNIA fotoiij !zte?YpMjjBii PL
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HURI509A HU169255B (pl) | 1973-06-20 | 1973-06-20 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL88824B1 true PL88824B1 (pl) | 1976-09-30 |
Family
ID=11000920
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1974172029A PL88824B1 (pl) | 1973-06-20 | 1974-06-19 |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3932395A (pl) |
| JP (1) | JPS5036496A (pl) |
| AT (1) | AT337198B (pl) |
| AU (1) | AU6851074A (pl) |
| BE (1) | BE816297A (pl) |
| BG (2) | BG21858A3 (pl) |
| CS (1) | CS169770B2 (pl) |
| DD (1) | DD112271A5 (pl) |
| DE (1) | DE2429290A1 (pl) |
| DK (1) | DK324274A (pl) |
| FR (1) | FR2233999B1 (pl) |
| GB (1) | GB1467467A (pl) |
| HU (1) | HU169255B (pl) |
| IL (1) | IL44748A0 (pl) |
| NL (1) | NL7408039A (pl) |
| PL (1) | PL88824B1 (pl) |
| SE (1) | SE7407631L (pl) |
| SU (1) | SU575031A3 (pl) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4017507A (en) * | 1973-06-20 | 1977-04-12 | Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt. | 2,3-Dihydro-7-chlorothiazolo[3,2-a]benzimidazole and salt |
| US4080339A (en) * | 1973-09-20 | 1978-03-21 | Pfizer Inc. | Imidazo[2,1-b]thiazole and thiazolo[3,2-a]benzimidazole quaternary salts as hypoglycemic agents and growth promotants |
| US4008245A (en) * | 1973-09-20 | 1977-02-15 | Pfizer Inc. | Imidazo[2,1-b]thiazole and thiazolo[3,2-a]-benzimidazole quaternary salts as hypoglycemic agents and growth promotants |
| US4031087A (en) * | 1975-06-27 | 1977-06-21 | Shell Oil Company | 3,4,7,8-Tetrahydro-9-nitro-7-substituted-2H,6H-pyrimido-(4,3-b)(1,3)thiazines |
| US4064260A (en) * | 1976-07-29 | 1977-12-20 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Anti-inflammatory diarylimidazothiazoles and their corresponding S-oxides |
| US4263311A (en) * | 1976-09-27 | 1981-04-21 | Smithkline Corporation | 5,6-Phenyl-2,3-dihydroimidazo [2,1-b] thiazoles |
| US4315767A (en) * | 1978-07-19 | 1982-02-16 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Triazolone herbicides |
| US4293696A (en) * | 1980-12-22 | 1981-10-06 | American Home Products Corporation | 3-Substituted phenylthiazolo[3'2':1,2]imidazo[4,5-b]pyridine-2-alkanoic acids |
| GR81595B (pl) * | 1983-06-18 | 1984-12-11 | Wyeth John & Brother Ltd | |
| HU193951B (en) * | 1985-03-11 | 1987-12-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing new sulfur-containing 5-substituted benzimidazol derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
| GB8506657D0 (en) * | 1985-03-14 | 1985-04-17 | Wyeth John & Brother Ltd | Heterocyclic compounds |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3833575A (en) * | 1972-02-14 | 1974-09-03 | Ayerst Mckenna & Harrison | Oxazinoindole-and thiazinoindole derivatives |
-
1973
- 1973-06-20 HU HURI509A patent/HU169255B/hu unknown
-
1974
- 1974-05-01 IL IL44748A patent/IL44748A0/xx unknown
- 1974-05-02 AU AU68510/74A patent/AU6851074A/en not_active Expired
- 1974-05-15 GB GB2152274A patent/GB1467467A/en not_active Expired
- 1974-05-15 AT AT402374A patent/AT337198B/de not_active IP Right Cessation
- 1974-05-23 JP JP49057419A patent/JPS5036496A/ja active Pending
- 1974-05-24 US US05/473,184 patent/US3932395A/en not_active Expired - Lifetime
- 1974-06-10 SE SE7407631A patent/SE7407631L/xx unknown
- 1974-06-10 FR FR7419974A patent/FR2233999B1/fr not_active Expired
- 1974-06-13 BG BG027991A patent/BG21858A3/xx unknown
- 1974-06-13 CS CS4192A patent/CS169770B2/cs unknown
- 1974-06-13 BG BG26958A patent/BG22395A3/xx unknown
- 1974-06-13 BE BE145393A patent/BE816297A/xx unknown
- 1974-06-17 DD DD179222A patent/DD112271A5/xx unknown
- 1974-06-17 NL NL7408039A patent/NL7408039A/xx unknown
- 1974-06-18 DK DK324274A patent/DK324274A/da unknown
- 1974-06-19 SU SU7402037339A patent/SU575031A3/ru active
- 1974-06-19 DE DE2429290A patent/DE2429290A1/de active Pending
- 1974-06-19 PL PL1974172029A patent/PL88824B1/pl unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2233999A1 (pl) | 1975-01-17 |
| US3932395A (en) | 1976-01-13 |
| SU575031A3 (ru) | 1977-09-30 |
| NL7408039A (pl) | 1974-12-24 |
| SE7407631L (pl) | 1974-12-23 |
| ATA402374A (de) | 1976-10-15 |
| HU169255B (pl) | 1976-10-28 |
| DD112271A5 (pl) | 1975-04-05 |
| DE2429290A1 (de) | 1975-01-16 |
| GB1467467A (en) | 1977-03-16 |
| BG22395A3 (pl) | 1977-02-20 |
| CS169770B2 (pl) | 1976-07-29 |
| AT337198B (de) | 1977-06-10 |
| BE816297A (fr) | 1974-09-30 |
| AU6851074A (en) | 1975-11-06 |
| FR2233999B1 (pl) | 1977-11-10 |
| JPS5036496A (pl) | 1975-04-05 |
| DK324274A (pl) | 1975-02-10 |
| IL44748A0 (en) | 1974-07-31 |
| BG21858A3 (bg) | 1976-09-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4018929A (en) | 3-Loweralkylcarbamylsulfonamido-4-phenylaminopyridine-N-oxides, derivatives thereof and pharmaceutical compositions containing same | |
| PL88824B1 (pl) | ||
| WO1994014780A1 (en) | Pyrimidine, pyridine, pteridinone and indazole derivatives as enzyme inhibitors | |
| CA1168232A (en) | Isoquinoline derivatives, a process for their preparation, pharmaceutical formulations containing them and their use | |
| US3939161A (en) | 1,3-Dimethyl- 1H-pyrazolo(4,3-D) pyrimidine-7 (6H)-ones | |
| US3419575A (en) | Novel 2-amino-5-aminoalkyl-thiadiazoles | |
| US3910955A (en) | Benzothiophene-ethylamines | |
| US4233333A (en) | 4,5-Dimethyl-thieno[3,2-d]isothiazolo-3(2H)-one-1,1-dioxides, compositions, and methods of use as a sweetener | |
| US3989709A (en) | Fused ring benzimidazole derivatives | |
| US3407193A (en) | Substituted biurets | |
| SU927111A3 (ru) | Способ получени оксимэфиров или их солей | |
| US3118884A (en) | Derivatives of 3-azaphenothiazine and 3-azaphenoxazine | |
| US4330546A (en) | 3-Aryl-3-aryloxypropylamines | |
| FI64371B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av kardiovaskulaera 5h 7h-imidazo(4,5-h)-isokinolin-4,6-dioner | |
| PL144860B1 (en) | Method of obtaining novel derivatives of iminothiasolidyne | |
| US3803146A (en) | Indeno(1,2,3-d,e)phthalazines | |
| US3873543A (en) | 3-Substituted-as-triazino(5,6-c) quinoline derivatives | |
| US3420823A (en) | Dibenzothiazines | |
| US3962237A (en) | 1 (h)-1,2,4-triazole derivatives | |
| US4020083A (en) | 5-(2-Aminophenyl)-s-triazoles | |
| US3697505A (en) | Aromatic substituted amidines | |
| US5071849A (en) | Dihydropyrimidothiazine derivatives | |
| US4329355A (en) | Mesoionic antitumor compositions and methods for using the same in the treatment of cancer | |
| US4452982A (en) | Process for the preparation of nitrogen-bridgehead condensed pyrimidine compounds, and pharmaceutical compositions containing them | |
| US3901901A (en) | 5(6)-benzene ring substituted benzimidazole-2-carbamate derivatives having anthelmintic activity |