Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania antybiotyków beta-laktamowych o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza grupe acylowa o wzorze ogólnym R3CO-, w którym R3 oznacza ewentualnie podstawiona grupe arylowa, grupe aralkilowa, grupe heterocykliczna lub podstawiona grupe alkilowa, a Z oznacza ugrupowa¬ nie o wzorze 2, wystepujace w penicylinach, lub ugrupowanie o wzorze ogólnym 3, wystepujace w cefalospory- nach, w którym Rx, oznacza atom wodoru lub grupe acetoksylowa.Znane sposoby wytwarzania tych antybiotyków polegaja na kondensacji chlorków, bezwodników kwaso¬ wych, aktywnych estrów, ketonów lub kwasów karboksylowych w obecnosci N,N-dwucykloheksylokarbodwu- imidu z kwasem o wzorze ogólnym 4, w którym Z ma podane wyzej znaczenie, lub z solami tych kwasów z metalami alkalicznymi badz tez z aminami trzeciorzedowymi w srodowisku wodno-acetonowym lub w bezwod¬ nych rozpuszczalnikach organicznych (opisy patentowe Wielkiej Brytanii nr nr 8773049, 870395, 874414, 874416, 876716, 876662, 878233, 880400 i 882335, Stanów Zjednoczonych Ameryki nr nr 2951839, 2996501 i 3007920, polskie nr nr 55010 i 53617, holenderski nr 7205885 i belgijski nr 771189). Otrzymane w ten sposób antybiotyki beta-laktamowe wyodrebnia sie nastepnie z mieszaniny reakcyjnej najczesciej przez zakwaszenie fazy wodnej i ekstrakcje rozpuszczalnikami organicznymi. Ten sposób wyodrebniania, zwlaszcza przy wielokrot¬ nym powtarzaniu tej operacji i labilnosci produktu koncowego, powoduje istotne straty antybiotyku.Sposób wedlug wynalazku pozwalana prowadzenie acylowania w srodowisku bezwodnym, co jest szczególnie korzystne w przypadku uzycia labilnych halogenków kwasowych, oraz umozliwia wyodrebnienie antybiotyku bez koniecznosci zakwaszania srodowiska reakcji i zmniejszenie strat.Sposobem wedlug wynalazku sól o wzorze ogólnym 5, w którym Z ma podane wyzej znaczenie, a R2 oznacza grupe alkilowa o 3—6 atomach wegla, grupe cykloalkilowa lub grupe aralkilowa, poddaje sie reakcji z reaktywna pochodna kwasu karboksylowego o wzorze ogóinym R3 COOH, w którym R3 ma podane wyzej znaczenie, taka jak halogenek, mieszany bezwodnik lub ester. Reakcje prowadzi sie w rozpuszczalniku organicznym, takim jak octan etylu, octan butylu, chlorek metylenu, chloroform, w temperaturze —20 — +30°C, korzystnie w temperaturze —10—+25°C, w obecnosci aminy trzeciorzedowej, takiej jak trójetyloamina, N-mety-/ 2 88 438 lopiperydyna, N-etylopiperydyna, N-metylomorfolina. Uzyskuje sie przy tym sól o wzorze ogólnym 6, w którym R, Z i R: maja. podane wyzej znaczenie, która, wyodrebnia sie z mieszaniny poreakcyjnej i dzialaniem wodnego roztworu soli sodowej lub potasowej mocnego kwasu karboksyiowego, takiego jak kwas trójchlorooctowy, iub kwasu mineralnego, takiego jak kwas jodowodorowy, azotowy lub fosforowy, przeprowadza w wodny roztwór soli sodowej lub potasowej odpowiedniego antybiotyku, z którego nastepnie wyodrebnia sie produkt znanymi sposobami.W przypadku zastosowania rozpuszczalnika nie mieszajacego sie z woda. mozna równiez mieszanine poreakcyjna poddac bezposrednio dzialaniu wodnego roztworu soli sodowej lub potasowej mocnego kwasu.W takim razie po rozdzieleniu warstw i wyodrebnieniu antybiotyku w warstwie organicznej pozostaje odpowied¬ nia sól aminy o wzorze ogólnym 7', która moze byc zregenerowana i ponownie uzyta do produkcji.Przyklad \. 2,88 g (0,005 m) soli kwasu 6-AP z r[2,2,2-trójchloro-1-/MI rz.-butyloafmno/-etylo)-ben« zylidenoaminoguanidyna dodano do 30 ml bezwodnego octanu etylu, ochlodzono do temperatury —5°C, wkroplono 0,66 ml (0,005 m) chlorku fenacetylu w 5 ml octanu etylu, a nastepnie 0,7 ml (0,005 m) trójetylo- aminy w 5 ml octanu etylu i mieszano przez 1 godzine podnoszac stopniowo temperature do temperatury pokojowej. Mieszanine poreakcyjna ochlodzono ponownie do temperatury 0°C i przemyto kolejno 10 ml wody, Vi0ml 5% NaHCOj i ponownie 10 ml wody. Warstwe octanowa zatezono do objetosci okolo 10 ml, dodano eteru etylowego i pozostawiono do krystalizacji. Uzyskany osad odsaczono, przemyto eterem etylowym i wysuszono. Otrzymano 2,8 g soli penicyliny G z f[2,2,2-trójchloro~1-/ll!-rzed. butyloamino/-etylo]-benzylide- noammoguanidyna, co stanowi 81,4% wydajnosci teoretycznej. Temperatura topnienia tej soli wynosi 160-164°C (z rozkladem). Widmo w podczerwieni: 1770 cm"1 (C=0 0-laktamowy), 1680 cm"1 (C=0 amidowy), 1630 cnT1 (C=OOH).Pr z y k l a d II. 2,8 g (0,004m) soli penicyliny Gz p-[2,2,2-trójchloro-1-/lll-rzed. butyloamino/-etylo]- -benzylidenoarrunoguanidyna rozpuszczono w 30 ml octanu etylu i wytrzasano wciagu 20 minut z roztworem 0,808 g (0,004 m) trójchlorooctanu potasu. Po rozdzieleniu warstw, warstwe wodna przemyto 5 ml octanu etylu i liofilizowano, otrzymujac 1,43 g koncowego produktu, co stanowi 97,0% wydajnosci teoretycznej. Widmo w podczerwieni i chromatografia cienkowarstwowa na zelu krzemionkowym w ukladzie n-butanol-aceton-eter- -woda 4:1 : 4 :1 potwierdzily identycznosc otrzymanego zwiazku ze standartem soli potasowej penicyliny G.Przyklad III. Postepujac analogicznie jak w przykladzie I i stosujac sól 6»ap z r[trójchlon1-/cyklohe- ksyloamino/-etylo]-benzylidenoaminoguanidyna oraz chlorek kwasu 2-etoksynaftoesowego uzyskano sól naftyli¬ ny z p-[1,2,2-trójcholoro-1-/cykloheksyloamino/^tylo}»benzylidenoaminoguanidyna z wydajnoscia 79,8%. Tem¬ peratura topnienia tej soli wynosi 155—158°C (z rozkladem). Widmo w podczerwieni: 1770 cm-1 (C=0/^lakta- mowy), 3680 cm"1 (C=0 amidowej), 1620 cm"1 (COOH).Przyklad. IV. postepujac analogicznie jak w przykladzie II i stosujac sól nafcyliny z r[2,2,2-trójchloro- «1/cykloheksyloamino/-etylo]<-benzylidenoaminoguanidyna uzyskano sól potasowa nafcyliny z wydajnoscia 95%. Widmo w podczerwieni i chromatografia cienkowarstwowa w ukladzie podanym w przykladzie II potwierdzily identycznosc uzyskanego zwiazku ze standartowa próbka nafcyliny.Przyklad V. Postepujac analogicznie jak w przykladzie I i stosujac sól kwasu 6—AP z p-[2(2,2-trójchlo* ro-T-/cykloheksyloamino/-etylo]-benzylidenoaminoguanidynaora7 chlorek fenoksyacetylu otrzymano sól penicyli¬ ny V z p-[2,2,2-trójchloro-1-/cykloheksyloaminoAetylo)-benzylidenoaminoguanidyna z wydajnoscia 78,5%.Temperatura topnienia tej soli wynosi 148—155°C (z rozkladem). Widmo w podczerwieni: 1760 cm"1 (C=0 0-laktamowy), 1680 cm"1 (C=0 amidowy, 1635 cm"1 (COOH).P r z y k l a d VI. Postepujac analogicznie jak w przykladzie II i stosujac só! penicyliny V z p-[2,2,2-trójchlo^ -ro-1-/cykloheksyloamino/-etylo]-benzylidenoaminoguanidyna oraz trójchlorooctan potasu otrzymano wodny roztwór soli potasowej penicyliny V, który zakwaszono do wartosci pH 3 i pozostawiono do krystalizacji. Po przesaczeniu, przemyciu woda i wysuszeniu uzyskano penicyline V z wydajnoscia 85,0%. Widmo w podczerwieni oraz chromatografia cienkowarstwowa w ukladzie podanym w przykladzie II potwierdzily identycznosc uzyska¬ nego zwiazku ze standartem penicyliny V.Przyklad VII. 1,9 g (0,0033 m) soli kwasu 7aminodezacetoksycefalosporanowego (7-ADCA) z p-[2,2,2-trójchloro-1-/lll rz.45utyloamino/-etylo]-benzylidenoaminoguanidyna dodano do 30 ml bezwodnego octanu etylu, ochlodzono do temperatury -5°C i wkroplono 0,42 ml (0,0033 m) chlorku fenacetylu w 4 ml octanu etylu, nastepnie 0,46 ml (0,0033 m) trójetyloaminy w 4 ml octanu etylu i mieszano przez 1 godzine podnoszac stopniowo temperature do temperatury pokojowej. Mieszanine poreakcyjna ochlodzono ponownie do temperatury 0°C i przemyto 10 ml wody. Do warstwy octanowej dodano 20 ml eteru etylowego i pozostawiono na 4 godziny w temperaturze 0°C; w tych warunkach, po przemyciu woda zaczal sie stopniowo wytracac osad soli kwasu 7-fenyloacetyloamino-dezacetoksycefalosporanowego z p«[2,2,2-trójch!oro-1-/lll rz.~bytyloamino/-ety- lo]-benzylidenoaminoguanidyna, która nastepnie odsaczono, przemyto eterem etylowym i osuszono, uzyskujac 1,65 g soli, co stanowi 72% wydajnosci teoretycznej. Temperatura topnienia otrzymanej soli wynosi 167—170°C88 438 (z rozkladem). Widmo w podczerwieni: 1750 cm l (C=0 0-Iaktamowy), 1680 cm"1 (C=0 amidowy), 1640 cm"1 (COOH).Przyklad'VIII. Postepujac analogicznie jak w przykladzie II i stosujac sól kwasu 7-fenyloacetyloami~ nodezacetoksycefalosporanowego z p-[2,2,2-trójchloro-1-/lll rz.-butyloamino/-etylo]-benzylidenoaminoguanidyna r uzyskano sól potasowa kwasu 7«fenyloacetyloaminodezacetoksycefalosporanowego z wydajnoscia 93,5%.Widmo w podczerwieni oraz chromatografia cienkowarstwowa w ukladzie podanym w przykladzie II potwierdzi¬ ly identycznosc uzyskanego zwiazku z sola potasowa kwasu 7-fenyloacetyloaminodezacetoksycefalosporanowe- go otrzymana znanym sposobem.Przyklad IX. 2,88 g (0,005 m) soli kwasu 6-AP z p-[2,2,2-trójchloro-1-/lll rz.-butyloamino/-etylo]« -benzylidenoaminoguanidyna dodano do 15 ml bezwodnego chlorku metylenu, oziebiono do temperatury 0°C, dodano 1,03 g (0,005 m) chlorowodorku chlorku D/-/-fenyloglicyny, nastepnie wkroplono 1,4 ml (C,01 m) trójetyloaminy i mieszano dalsze 1,5 godziny podnoszac stopniowo temperature do temperatury pokojowej.Postepujac dalej analogicznie jak w przykladzie IV otrzymano 2,15 g soli ampicyliny z p-[2,2,2-trójchloro-1-/ll! i rz.-butyloamino/-etylo]-benzylidenoa minoguanidyna, co stanowi 60,5% wydajnosci teoretycznej. Temperatura topnienia otrzymanej soli wynosi 178—181°C (z rozkladem). Widmo w podczerwieni: 1770 cm-1 (C=0 , j3-laktamowy), 1680cm_l (C=0 amidowy), 1630 cm"1 (COOH).Przyklad X. Postepujac analogicznie jak w przykladzie II i stosujac sól ampicyliny z p-[2,2,2-trójchlo~. ro-1-/MI rz.-butyloamino/-etylo] -benzylidenoaminoguanidyna uzyskano wodny roztwór soli potasowej ampicyli¬ ny, który zatezono, nastepnie zakwaszono do wartosci pH 5,8 i pozostawiono do krystalizacji. Uzyskany osad przemyto woda i suszono ponownie. Otrzymano trójwodzian ampicyliny z wydajnoscia 82,3%.Przyklad XI. Postepujac analogicznie jak w przykladzie I i stosujac chlorek benzoilu otrzymano sól penicyliny fenylowej z p-[2,2,2-trójchloro-1-/lll rz.-butyloamino/-etylo]-benzylidenoaminoguanidyna z wydajnos¬ cia 81,5%. Temperatura topnienia soli wynosi 168—171°C. Widmo w podczerwieni: 1773 cm-1 (C=0,0-laktamo- wy), 1680cm_1 (C=0, amidowy), 1630cm" (COOH).Przyklad XII. Postepujac analogicznie jak w przykladzie II i stosujac sól penicyliny fenylowej z p-[2,2,2- -trójchloro-WIII rz.-butyloamino/-etylo]-benzylidenoaminoguanidyna otrzymano sól potasowa penicyliny feny¬ lowej z wydajnoscia 95,0%. Widmo w podczerwieni oraz chromatografia cienkowarstwowa w ukladzie podanymi w przykladzie II potwierdzily identycznosc uzyskanego zwiazku z penicylina fenylowa uzyskana znanym sposobem.Przyklad XIII. Postepujac analogicznie jak w przykladzie I i stosujac mono-ch lorek estru benzylowe¬ go kwasu fenylomalonowego otrzymano sól estru benzylowego penicyliny a-karboksybenzylowej z p-[2,2,2-trój- chloro-WIII rz.-butyloamino/-etylo]-benzylidenoaminoguanidyna z wydajnoscia 86,6%. Temperatura topnienia wynosi 129—131°C. Widmo w podczerwieni: 1770 cm-1 (C=0 0-laktamowy), 1680 cm"1 (C=0 amidowy), 1635 cm"1 (-COOH).Przyklad XIV. Postepujac analogicznie jak w przykladzie II i stosujac sól estru benzylowego penicyli¬ ny a-kprboksybenzylowej otrzymuje sie sól potasowa estru benzylowego penicyliny a-karboksybenzylowej z wydajnoscia 91,5 i o czystosci 94,5%. Widmo w podczerwieni oraz chromatografia cienkowarstwowa potwier¬ dzily identycznosc uzyskanego zwiazku z preparatem otrzymanym innym sposobem.Przyklad XV. Postepujac analogicznie jak w przykladzie VI", ale stosujac sól kwasu 7-aminocefalospo- ranowegoz p-[2,2/2-trójchloro-1-/lll rz.-butyloamino/-etylo]«benzylidenoaminoguanidyna otrzymano sól kwasu 7-fenyloacetyloaminocefalosporanowego z p-[2,2,2-trójchloro-1-/l 11 rz.-butyloamino/-etylo]-benzylidenoaminog- uanidyna z wydajnoscia 75%. Temperatura topnienia uzyskanej soli wynosi 158—160°C (z rozkladem). Widmo w podczerwieni: 1750 cm"1 (C=0-j3laktamowy), 1680 cm"1 (C=0 amidowy), 1635 cm"1 (-COOH).Przyklad XVI. Postepujac analogicznie jak w przykladzie II, ale stosujac azotan sodowy oraz sól kwasu 7-aminocefalosporanowego z p-[2,2,2»trójchloro-1-/lll rz.-butyloamino/-etylo]-benzylidenoaminoguanidy- na otrzymano sól sodowa kwasu 7-aminocefalosporanowego z wydajnoscia 80,1%. Widmo w podczerwieni oraz chromatografia cienkowarstwowa potwierdzily identycznosc uzyskanego zwiazku z preparatem otrzymanym innym sposobem.Przyklad XVII. 2,88g (0,005 m) soli kwasu 6-AP z r[2,2,2-trójchloro-1-/lll rz.-butyloamino/-etylo]- -benzylidenoaminoguanidyna dodano do 120 ml bezwodnego octanu butylu, ochlodzono do temperatury —5°C, wkroplono 1,29g (0,005 m) chlorku 3-o-chlorofenylo-5-metylo-4-izoksazolilowego w 10 ml octanu butylu, a nastepnie 0,5 g (0,005 m) N-metylomorfoliny w 5 ml octanu etylu i mieszano 1,5 godziny podnoszac tempera¬ ture stopniowo do temperatury pokojowej. Mieszanine poreakcyjna ochlodzono ponownie do temperatury 0°C, przemyto kolejno 10 ml wody, 10 ml 5% NaHC03 i ponownie 10 ml wody. Warstwe octanowa zatezono do objetosci okolo 20 ml, dodano eteru etylowego i pozostawiono do krystalizacji. Uzyskany osad odsaczono, przemyto eterem etylowym i wysuszono. Otrzymano 3,55 g soli penicyliny 3-o-chlorofenylo-5-metylo-4-izoksaz- olilowej (kloksacyliny) z p-[2,2,2-trójchloro-1-/lll rz.-butyloamino/-etylo]-benzylidenoaminoguanidyna. Tempe*4 88 438 ratura topnienia wynosi 150—152 C.Przyklad XVIII. Postepujac analogicznie jak w przykladzie II i stosujac sól penicyliny 3-o-chlorofe~ nylo-5-rnetylo-4«izoksazolilowej (kloksacyliny) z p-[2,2f2-lrójchloro-WNI rz.-butyloamirW-etyloJ-benzylideno aminoguanidyna otrzymano sól potasowa kloksacyliny z wydajnoscia 94,1%. Widmo w podczerwieni i chromato¬ grafia cienkowarstwowa potwierdzily identycznosc uzyskanego zwiazku ze standartowa próbka kloksacyliny.Przyklad XIX. Postepujac analogicznie jak w przykladzie IX lecz stosujac sól kwasu 7-aminoaez3ceto- ksycefalosporanowego (7-ADCA) z p"[2,2l2-trójchloro-1-/lll rz.-butyloamino/-etylo]-benzy!icenoarninoguanidyn^ otrzymano sól kwasu 7-/a-aminofenyloacetamido/-dezacetoksycefalosporanowego (cefaleksyny) z p-[2,2,2«trójchio. ro-WIII rz.4)utyloamino/«*tyla}^nzylidenoaminoguanidyna z wydajnoscia 61,8%. Z soli tej po rozlozeniu sposobem opisanym w przykladzie X otrzymano cefalosporyne i wydajnoscia 84,8%. Widmo w podczerwieni potwierdzilo identycznosc uzyskanego zwiazku ze standartowa próbka cefaleksyny. PL