PL87818B1 - - Google Patents
Download PDFInfo
- Publication number
- PL87818B1 PL87818B1 PL16842674A PL16842674A PL87818B1 PL 87818 B1 PL87818 B1 PL 87818B1 PL 16842674 A PL16842674 A PL 16842674A PL 16842674 A PL16842674 A PL 16842674A PL 87818 B1 PL87818 B1 PL 87818B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- carbonate
- erythromycin
- cyclic
- acid
- alkyl ester
- Prior art date
Links
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 21
- 229950010035 davercin Drugs 0.000 claims description 15
- NKLGIWNNVDPGCA-ZDYKNUMJSA-N davercin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@]2(OC(=O)O[C@@H]2[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)C)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 NKLGIWNNVDPGCA-ZDYKNUMJSA-N 0.000 claims description 14
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 claims description 13
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 claims description 13
- 229930006677 Erythromycin A Natural products 0.000 claims description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 8
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 8
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 claims description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 5
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N chlorocarbonic acid Chemical compound OC(Cl)=O AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 claims 3
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- WXUAQHNMJWJLTG-VKHMYHEASA-N (S)-methylsuccinic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](C)CC(O)=O WXUAQHNMJWJLTG-VKHMYHEASA-N 0.000 description 3
- DKMROQRQHGEIOW-UHFFFAOYSA-N Diethyl succinate Chemical compound CCOC(=O)CCC(=O)OCC DKMROQRQHGEIOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- WXUAQHNMJWJLTG-UHFFFAOYSA-N 2-methylbutanedioic acid Chemical compound OC(=O)C(C)CC(O)=O WXUAQHNMJWJLTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ONKUXPIBXRRIDU-UHFFFAOYSA-N Diethyl decanedioate Chemical compound CCOC(=O)CCCCCCCCC(=O)OCC ONKUXPIBXRRIDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNAPYAQGQJNIQY-UHFFFAOYSA-N 10-ethoxy-10-oxodecanoic acid hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(=O)CCCCCCCCC(O)=O KNAPYAQGQJNIQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVHOBHMAPRVOLO-UHFFFAOYSA-N 2-ethylbutanedioic acid Chemical compound CCC(C(O)=O)CC(O)=O RVHOBHMAPRVOLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFKCVVFQGHCLIP-UHFFFAOYSA-N 2-ethylbutanedioyl dichloride Chemical compound CCC(C(Cl)=O)CC(Cl)=O XFKCVVFQGHCLIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWGXLRRTBBCVMC-UHFFFAOYSA-N 2-methylbutanedioyl dichloride Chemical compound ClC(=O)C(C)CC(Cl)=O XWGXLRRTBBCVMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000194103 Bacillus pumilus Species 0.000 description 1
- -1 Cyclic erythromycin A 11,12-carbonate esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 235000019658 bitter taste Nutrition 0.000 description 1
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 150000002763 monocarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania alkilodwukarboksylanów alifatycznych cyklicznego 11,12-weglanu erytromycyny A o wzorze ogólnym przedstawionym na rysunku, w którym Alk oznacza grupe alkilowa o 1—5 atomach wegla, natomiast n oznacza liczbe 1—10. Sa to zwiazki nowe.Jak wiadomo cykliczny 11,12-weglan erytromycyny A który jest bardzo cennym antybiotykiem, moze byc uzywany jedynie w formie do stosowania doustnego. Odczuwa sie jednakze potrzebe stosowania tego antybioty¬ ku równiez w innych formach farmaceutycznych.W celu zwiekszenia stosowania tego antybiotyku podjeto prace nad opracowaniem nowych jego pochod¬ nych, zwlaszcza nad nowymi estrami. Estry cyklicznego 11,12-weglanu erytromycyny A powstaja przez estryfikacje grupy hydroksylowej dezozaminylu. Opracowano rózne estry cyklicznego 11,12-weglanu erytromy¬ cyny A z kwasami jednokarboksylowymi, z kwasami dwukarboksylowymi, w których obie grupy karboksylowe sa zestryfi kowane resztami cyklicznego 11,12-weglanu erytromycyny A, a takze kwasne estry* cyklicznego 11,12-weglanu erytromycyny A.Przedmiotem niniejszego wynalazku jest sposób wytwarzania alkilodwukarboksylanów alifatycznych cyklicznego 11,12-weglanu erytromycyny A o wzorze przedstawionym na rysunku, w których w alifatycznym kwasie dwukarboksylowym jedna grupa karboksylowa zostala zestryfikowana za pomoca czasteczki omawianego wyzej antybiotyku, druga zas za pomoca alkoholu alifatycznego.Otrzymane alkilodwukarboksylany alifatyczne cyklicznego 11,12-weglanu erytromycyny A, substancje bezbarwne, drobnokrystaliczne, pozbawione gorzkiego smaku charakterystycznego dla erytromycyny A, posiada¬ ja wysoka aktywnosc przeciwbakteryjna macierzystego 11,12-weglanu erytromycyny A. Potwierdzajato oznacze¬ nia mocy wykonane po hydrolizie metoda plytkowo-cylinderkowa, przy uzyciu szczepu testowego Bacillus pumilus NTCC 8241. Wyniki niektórych oznaczen podano w ponizszej tabeli.2 87 818 Tablica i Moc w j/mg dla substancji bezwodnej Zwiazek obliczona przy zalozeniu mocy 2100 j/mg dla cyklicznego 11,12-weglanu erytromycyny A oznaczona Metylobursztynian cyklicznego 11,12-weglanu erytromycynyA 1830 Etylobursztynian cyklicznego 11,12-weglanu erytromycynyA 1800 Etylosebacynian cyklicznego 11,12-weglanu erytromycynyA 1640 V\fedlug wynalazku alkilodwukarboksylany alifatyczne cyklicznego 11,12-weglanu erytromycyny A otrzy¬ muje sie badz w drodze reakcji cyklicznego 11,12-weglanu erytromycyny A z chlorkiem kwasnego estru alkilowego alifatycznego kwasu dwukarboksylowego, w rozpuszczalniku organicznym, w obecnosci srodka wiazacego HCI, korzystnie NaHC03, w temperaturze —20 —+50°C, badz w drodze reakcji cyklicznego 11,12-weglanu erytromycyny A z odpowiednim bezwodnikiem mieszanym, korzystnie wytworzonym uprzednio w srodowisku reakcji z kwasnego estru alkilowego alifatycznego kwasu dwukarboksylowego i z estrów kwasu chloromrówkowego, w obecnosci srodka wiazacego HCI, w temperaturze —20 50°C, badz wdrodze reakcji cyklicznego 11,12-weglanu erytromycyny A z kwasnym estrem alkilowym alifatycznego kwasu dwukarboksylo¬ wego w podwyzszonej temperaturze.Otrzymany produkt izoluje sie i oczyszcza w znany sposób. Jako srodek wiazacy HCI stosuje sie obojetne lub kwasne weglany metali alkalicznych lub ziem alkalicznych, wzglednie aminy trzeciorzedowe.Ponizej podano przyklady ilustrujace sposób otrzymywania alkilodwukarboksylanów alifatycznych cyk¬ licznego 11,12-weglanu erytromycyny A.Przyklad I. Do roztworu 3,8 g cyklicznego 11,12-weglanu erytromycyny A w acetonie w temperatu¬ rze pokojowej dodano 3 g NaHC03 i roztwór 1,84 g chlorku kwasnego estru etylowego kwasu bursztynowego w acetonie. Mieszano przez 3 godziny, po czym po odsaczeniu soli nieorganicznych wytracono produkt woda.Wwyniku krystalizacji mieszaniny n-heptanu z acetonem otrzymano, po wysuszeniu produktu pod zmniejszo¬ nym cisnieniem, etylobursztynian cyklicznego 11,12-weglanu erytromycyny A, o temperaturze topnienia 166—169°C przy zawartosci wody wynoszacej 0,4%.Przyklad II. Do roztworu 1,17 g kwasnego estru etylowego kwasu bursztynowego w acetonie dodano roztwór 0,80 g trójetyloaminy w acetonie, nastepnie zas w temperaturze 0°C do otrzymanego roztworu dodano roztwór 0,88 g chloromrówczanu etylu w acetonie. Calosc mieszano w temperaturze 0—5°C przez 45 minut, po czym odsaczono osad chlorowodorku trójetyloaminy, a przesacz wkroplono w ciagu 15 minut przy mieszaniu do roztworu 4,15 g cyklicznego 11,12-weglanu erytromycyny A w acetonie. Calosc mieszano jeszcze przez 3 godziny w temperaturze pokojowej i pozostawiono na 15 minut. Po zatezeniu roztworu poreakcyjnego wytraco¬ no produkt woda z bardzo niewielka iloscia NaHC03 (koncowe pH = 7—8). Surowy etylobursztynian cykliczne¬ go 11,1 2-weglanu erytromycyny A oczyszczano analogicznie jak w przykladzie I.Przyklad III. Do roztworu 3,8 g cyklicznego 11,12-weglanu erytromycyny w acetonie w temperaturze pokojowej dodano 2 g NaHC03 i roztwór 0,9 g chlorku kwasnego estru metylowego kwasu bursztynowego w acetonie. Mieszano jeszcze przez 5 godzin, po czym po odsaczeniu soli nieorganicznych wytracono woda metylobursztynian cyklicznego 11,12-weglanu erytromycyny A. Po rozpuszczeniu w acetonie i ponownym wytraceniu woda jego temperatura topnienia wynosila 103-112°C.Przyklad IV. Do roztworu 3,8 g cyklicznego 11,12-weglanu erytromycyny A w chlorku etylenu dodano 0,79 g kwasnego estru metylowego kwasu bursztynowego, po czym ogrzewano do wrzenia przez 22 godziny. Roztwór poreakcyjny odparowano do sucha, a pozostalosc rozpuszczono w acetonie i wytracono eterem naftowym produkt, z którego metoda chromatografii na zelu krzemionkowym wydzielono metylobursz¬ tynian cyklicznego 11,12-weglanu erytromycyny A o wlasciwosciach analogicznych jak w przykladzie III.Przyklad V. Do roztworu 3,8 g cyklicznego 11,12-weglanu erytromycyny A w acetonie dodano 2 g NaHC03 i w temperaturze —10°C roztwór 1,5 g chlorku kwasnego estru etylowego kwasu sebacynowego w acetonie. Mieszano jeszcze przez 6 godzin w tej temperaturze. Po odsaczeniu soli nieorganicznych wytracono 2100 1800 157087 818 3 woda etylosebacynian cyklicznego 11,12-weglanu erytromycyny A, który oczyszczano przez krystalizacje z mieszaniny n-heptanu z acetonem, otrzymujac produkt o temperaturze topnienia 66—73°C. PL
Claims (2)
- Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania alkilodwukarboksylanów alifatycznych cyklicznego 11,12 weglanu erytromycyny A o wzorze ogólnym przedstawionym na rysunku, w którym Alk —oznacza grupe alkilowa o 1—5 atomach wegla, a n oznacza liczbe 1—10, znamienny tym, ze cyk'iczny 11,12-weglan erytromycyny A poddaje sie reakcji albo z chlorkiem kwasnego estru alkilowego alifatycznego kwasu dwukarboksylowego, w rozpuszczalniku organicznym, w obecnosci srodka wiazacego HCI, w temperaturze —20 — +50°C, albo z odpowiednim bezwodni¬ kiem mieszanym, korzystnie wytwarzanym uprzednio w srodowisku reakcji, z kwasnego estru alkilowego alifatycznego kwasu dwukarboksylowego \ z estru alkilowego kwasu chloromrówkowego w obecnosci srodka wiazacego HCI, w temperaturze —20—+50°C, albo z kwasnym estrem alkilowym alifatycznego kwacu dwukarbo¬ ksylowego w podwyzszonej temperaturze, po czym otrzymany produkt izoluje sie i oczyszcza w znany sposób.
- 2. Sposób' wedlug zastrz. 1, z n a m i e n n,y tym, ze jako srodek wiazacy chlorowodór stosuje sie obojetne lub kwasne weglany metali alkalicznych lub ziem alkalicznych, wzglednie aminy trzeciorzedowe. H 5C OCH* PL
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL16842674A PL87818B1 (pl) | 1974-01-29 | 1974-01-29 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL16842674A PL87818B1 (pl) | 1974-01-29 | 1974-01-29 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL87818B1 true PL87818B1 (pl) | 1976-07-31 |
Family
ID=19965879
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL16842674A PL87818B1 (pl) | 1974-01-29 | 1974-01-29 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL87818B1 (pl) |
-
1974
- 1974-01-29 PL PL16842674A patent/PL87818B1/pl unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU191385B (en) | Process for producing crostalline cepheme-carboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions sontaining them | |
| DE2331078C2 (de) | 3-Substituierte 7β-Amino-cepham-4-carbonsäureverbindungen | |
| US4260607A (en) | Cephalosporin esters | |
| US5831086A (en) | Production of cefotaxime and new sodium salts | |
| US2917502A (en) | Process for the manufacture of amino carboxylic acid esters and peptide reactants therefor | |
| SU747419A3 (ru) | Способ получени производных аминокислот или их солей или оптических изомеров | |
| PL87818B1 (pl) | ||
| GB1576086A (en) | Rubradirin derivatives | |
| US2882275A (en) | 1-p-nitrophenyl-2-azidoacetylaminopropane derivatives | |
| EP0019067B1 (en) | 5,10-dioxo-5,10-dihydrodiimidazo(1,5-a,1',5'-d)pyrazine-1,6-dicarboxylic acid and a process for producing imidazoledicarboxylic acid amido-derivatives | |
| US3367948A (en) | Novel d-threo-1-phenyl-2-amino-propane-1, 3-diol-derivatives | |
| US4051129A (en) | Process for preparing 7-methoxycephalosporin compounds | |
| US4133950A (en) | 4"-Deoxy-4"-carbamate and dithiocarbamate derivatives of oleandomycin and its esters | |
| US4188402A (en) | Derivatives of the D-threo-1-phenyl-2-trifluoroacetamido-1,3-propandediol | |
| US3161634A (en) | Process of making nu-acyl derivatives of 6-amino-penicillanic acid | |
| EP0138708B1 (en) | Isoefrotomycin | |
| US4160828A (en) | Analgesic phosphinyl compounds and compositions | |
| US4166901A (en) | 4"-Deoxy-4"-arylglyoxamido- and aroylthioformamido derivatives of oleandomycin and its esters | |
| DE69614030T2 (de) | Herstellung und Verwendung von 7-((2-Carbo-alkoxy-1-methylethenyl)amino)-3-hydroxymethyl-3-cephem-4-carbonsäuren | |
| US3726865A (en) | Derivatives of 7-aminocephalosporanic acid | |
| KR20010045865A (ko) | 산염화물 및 그를 이용한 아미드 유도체의 제조방법 | |
| EP0517345A1 (en) | Intermediates of the mureidomycin group, their preparation, and their use | |
| KR890002889B1 (ko) | 아미노글리코사이드계 항생물질 유도체의 제조방법 | |
| US3819619A (en) | N-isobornyloxycarbonylcephalosporin c | |
| US3282957A (en) | 4-propyl-hygramide salts |