87 62f 3 wobec soli slabych kwasów i metali alkalicznych, w wyniku czego otrzymuje sie 21-monopiwalan 11 a-hydroksylowej pochodnej o wzorze ogólnym 3 z wysoka wydajnoscia rzedu 95—99% wydajnosci te¬ oretycznej. Zwiazek ten nastepnie poddaje sie dzialaniu chlorku alkilo- lub arylo-sulfonowego i uzyskuje sie 21-piwalan 11 a-alkilo- lub arylo- -sulfonowej pochodnej o wzorze ogólnym 4, który jest zwiazkiem nowym.W sposobie wedlug wynalazku, w przypadku, gdy reakcje estryfikacji grupy hydroksylowej w pozy¬ cji 21, prowadzi sie w srodowisku trzeciorzedowej aminy ,estryfikacje grupy 11 a-hydroksylowej chlor¬ kiem alkilo- lub arylo-sulfonowym prowadzi sie bez wyodrebniania 21-monopiwalanu o wzorze ogólnym 3 ze srodowiska reakcji. Reakcja przebie¬ ga z dobra wydajnoscia, rzedu okolo 95% wydaj¬ nosci teoretycznej, przy równoczesnym uproszcze¬ niu procesu, zmniejszeniu ilosci przejsc z dwóch do jednego.Ponadto nieoczekiwanie okazalo sie takze, ze przez zastosowanie nowych warunków cis elimina¬ cji kwasów alkilo- lub arylo-sulfonowych z pozy¬ cji 9(11), polegajacych na zastosowaniu wodnych roztworów nizszych kwasów organicznych, wobec soli nizszych kwasów organicznych z metalami al¬ kalicznymi, uzyskuje sie znaczne zwiekszenie je¬ dnokierunkowosci reakcji prowadzacej do otrzy¬ mania 21-piwalanów 9(ll)-dehydropochodnej o wzorze ogólnym 5, w porównaniu ze znanymi me¬ todami dotyczacymi 21-octanów. 21-piwalany 9 P, 11 (J-epoksydowych pochodnych serii pregnanu mozna otrzymac z 9(ll)-dehydropochodnych pro¬ wadzac w znany sposób hydobromowanie w pozy¬ cji 9 P, 11 P- a nastepnie podnoszac odpowiednio pH mieszaniny reakcyjnej, przy czym nawet bardzo silne jej zalkalizowanie nie powoduje hydrolizy funkcji estrowej przy weglu w pozycji 2tl, tak jak to ma miejsce w przypadku 21-octanów i otrzymu¬ je sie 9 P, 11 P-epóksypochodna 21-piwalanu o wzo¬ rze 1.Proces wedlug wynalazku, jak przedstawiono na zalaczonym schemacie przebiega kilkuetapowo.Najpierw 11 a, 21-dwuhydroksylowa pochodna ste- roidowa o wzorze ogólnym 2, w którym R^ R2 ma¬ ja podane wyzej znaczenie a wiazanie miedzy C-l i C-2 jest pojedyncze lub podwójne, poddaje sie korzystnie reakcji z chlorkiem piwaloilu w piry¬ dynie, nastepnie dodaje sie do mieszaniny chlorek alkilo- lub arylosulfonowy, korzystnie chlorek metano- lub p-toluenosulfonowy, w celu bezpo¬ sredniego otrzymania 21-piwalanu 11 a-alkilo- lub 11 oHarylo-sulfonianiu zwiazku o wzorze ogólnym 4, w którym Ri i R2 maja podane wyzej znaczenie, R3 jest grupa alkilo- lub arylosulfonowa a wiazanie miedzy C-l i C-2 jest pojedyncze lub podwójne Powyzsza reakcje mozna równiez przeprowadzac dwuetapowo przez zadanie 11 a, 21-dwuhydroksy- lowej pochodnej steroidowej o wzorze ogólnym 2 chlorkiem piwaloilu w pirydynie po czym wyodreb¬ nia sie 21-piwalan 11 a-hydroksylowej pochodnej o wzorze ogólnym 3 i nastepnie zadaje sie w piry¬ dynie chlorkiem alkilo- lub arylosulfonowym i otrzymuje zwiazek o wzorze ogólnym 4. 4 21-piwalan 11 a-hydroksylowej pochodnej steroi- tlowej okreslonej powyzej, o wzorze ogólnym 3 mozna równiez otrzymac w wyniku reakcji 11 a, 21-dwuhydroksylowej pochodnej o wzorze ogólnym 5 2 z bezwodnikiem kwasu piwalowego wobec soli slabych kwasów i metali alkalicznych w srodowi¬ sku nizszych ketonów alifatycznych, a nastepnie estryfikuje sie go w opisany powyzej sposób chlor¬ kami alkilo- lub arylosulfonowymi i otrzymuje sie 10 wyzej okreslony 21-piwalan 11 aralkilo- lub arylo- -sulfonowy o wzorze ogólnym 4.Otrzymany 21-piwalan 11 a-alkilo- lub 11 a-ary- losulfonowy o wzorze ogólnym 4 ogrzewa sie w srodowisku wodnego roztworu nizszego kwasu or- 15 ganicznego wobec soli kwasu organicznego i metalu alkalicznego i otrzymuje sie 21-piwalan 9(ll)-de- hydropochodnej steroidowej o wzorze 5, w którym Ri i R2 maja podane wyzej znaczenie a wiazanie miedzy C-l i C-2 jest ^odpowiednio pojedyncze lub 20 podwójne. Otrzymany zwiazek o wzorze 5 naste¬ pnie poddaje sie w znany sposób dzialaniu zwiaz¬ ku bedacego zródlem dodatniego jonu bromowego, korzystnie T,3-dwubromo-5,5-dwumetylohydantoiny w srodowisku rozpuszczalnika organicznego z gru- 25 py ketonów, cyklicznych eterów lub trzeciorzedo¬ wych alkoholi, korzystnie w acetonie wobec wo¬ dnego roztworu kwasu nadchlorowego. Po zakon¬ czeniu hypobromowania nie wyodrebnia sie otrzy¬ manej bromohydryny o wzorze 6, ale alkalizuje 30 sie mieszanine lugiem sodowym, przy czym korzy¬ stnie jest w trakcie alkalizowania stosowac znany sposób pomiaru stezenia jonów wodorowych mie¬ rzac potencjal elektrody szklanej wobec kalomelo- wej zanurzonych w mieszaninie reakcyjnej. Wedlug 35 wynalazku dla uzyskania 9 p, 11 p-epoksydowej pochodnej w postaci niezhydrolizowanej w pozycji 21 nalezy stosowac potencjaly powyzej + 300 mV, korzystnie + 350 mV. Potencjal ten nalezy utrzy¬ mac przez 30 do 60*minut, korzystnie przez 45 mi- 40 nut dodajac przez caly czas lug sodowy do miesza¬ niny reakcyjnej, po czym otrzymany zwiazek o wzorze ogólnym 1 wyodrebnia sie z mieszaniny po¬ reakcyjnej.Przyklad I. 21-piwalan 6 a-fluoro-9 P, 11 P- -epoksy-I6 a-metylo-17 a, 21-dwuhydroksy-4-preg- nen-3,20-dionu. a) 21-piwalan 11 a-mesylan 6 a-fluoro-16 a-me- tylo-ll a, 17 a, 21-trójhydroksy-4-pregnen-3,20-dio- 50 nu. Do zawiesiny 2 g 6 a-fluoro-16 a-metylo-11 a, 17 a, 21-trójhydroksy-4-pregnen-3,20-dionu W 16 ml suchej pirydyny dodano 0,8 ml chlorku piwaloilu i mieszano w temperaturze 15—25°C w czasie 2go- • dzin. Nastepnie dodano 1,0 ml chlorku metanosul- 55 fonowego i kontynuowano mieszanie w ciagu 1,5 godziny. Mieszanine wylano na lód, zobojetniono stezonym kwasem solnym, osad odsaczono, przemy¬ to woda, lugiem sodowym i woda. Po wysuszeniu otrzymano 2,78 g (98,5% wydajnosci teoretycznej) 60 21-piwalanu 11 a-mesylanu 6 a-fluoro-16 a-metylo- 11 a, 17 a, 21^tirójhydroksy-4Hpiregnen 3,20-dionu o temperaturze topnienia. 134—138°C, XCH8°H 234 ^m» Ej°/° 262, [a]^ +75,3° (1%, CHC13).Po krystalizacji powyzszego produktu z chloro¬ formu i etanolu otrzymano czysty zwiazek o naste-5 87 627 6 pujacych wlasnosciach: temperatura topnienia 147—150°C, x£?isH 234 ,un e}*. 280, [o]Jf + 77,1° (1%, CHCI3) b) 21-piwalan 6 a-fluoro-16 a-metylo-17 a, 21- -dwuhydroksy-4,9(ll)-pregnadien-3,20-dionu. Do roz¬ tworu 2,8 g octanu sodowego w 56 ml 70% wodne¬ go roztworu kwasu octowego dodano 2,78 g zwiaz¬ ku (otrzymanego w punkcie a) i ogrzewano do wrzenia przez 20 minut. Nastepnie do mieszaniny dodano 10 ml wody, po schlodzeniu odsaczono wy¬ tracony osad, przemyto woda i wysuszono. Otrzy¬ mano 1,9 g (82,7% wydajnosci teoretycznej) 21-pi- walanu 6 a-fluoro-16 a-metylo-17 a, 21-dwuhydro- ksy-4,9(ll)-pregnadien-3,20-dionu o temperaturze topnienia 241—244°C, X^H 234 pm, Ej^m 348, [a£° +80,4° (1%, CHCI3).Z przesaczu i wody pochodzacej z przemycia osa¬ du wyodrebniono drugi rzut osadu, z którego przez krystalizacje z kwasu octowego otrzymano doda¬ tkowo 50 mg wlasciwego produktu. c) 21-piwalan 6 a-fhioro-9 p,'ii p-spoksy-16 a- -metylo-17 a, 21-dwuhydroksy-4-pregnen-3,20-dio- nu. 1,95 g zwiazku (otrzymanego w punkcie b), roz¬ puszczonego w 78 ml dioksanu, mieszano w ciagu 2 godzin z 7,8 ml 0,5 n kwasu nadchlorowego i 1,8 g l,3-dwubromo-5,5-dwumetylohydantoiny, nastepnie zakonczono reakcje przez dodanie 3,9 ml 10%-owe¬ go wodnego roztworu siarczynu sodowego. Do mie¬ szaniny dodano 47 ml wody oraz 2 n roztwór wo¬ dorotlenku sodowego do osiagniecia potencjalu elektrody szklanej wobec kalomelowej w miesza¬ ninie reakcyjnej + 330 mV. Potencjal ten utrzymy¬ wano nastepnie przez 40 minut, dodajac w miare potrzeby lug sodowy, po czym zobojetniono miesza¬ nine 50%-owym kwasem octowym i oddestylowano dioksan. Wytracony osad odsaczono, przemyto wo¬ da i wysuszono. Otrzymano 1,96 g (98% wydajno¬ sci teoretycznej surowego produktu, który przekry- stalizowano z etanolu i uzyskano 1,5 g 21-piwalami 6 a-fluoro-9 P, 11 p-epoksy-16 a-metylo-17 a, 21- dwuhydroksy-4^pregnen-3,20-dionu o temperaturze topnienia 200—202°C *£^H 238 ^m El0/cm 272 [a]^ +45,2° (1%, CHCI3).Przyklad II. 21-piwalan 6 a-fluoro-9 p, 11 0- -epoksy-16 a-metylo-17 a, 21-dwuhydroksy-4-preg- nen-3,20-dionu a) 21-piwalan 6 a-fluoro-16 a-metylo-11 a, 17 a, 21-trójhydroksy-4-pregnen-3,20-dionu. 2 g 6 a-flu¬ oro-16 a-metylo-11 a, 17 a, 21-trójhydroksy-4-preg- neh-3,20-dionu rozpuszczono w 20 ml suchej piry¬ dyny, dodano 0,8 ml chlorku piwaloilu i utrzymy¬ wano mieszanine w temperaturze —5° —0°C w ciagu 10 godzin. Nastepnie dodano lód, zobojetnio¬ no stezonym kwasem siarkowym, odsaczono wytra¬ cony osad i przemyto woda. Po wysuszeniu otrzy¬ mano 2,4 g (99% wydajnosci teoretycznej) zwiazku wymienionego w tytule o nastepujacych wlasno¬ sciach: ^°H 236—238 ^m, E{°^m298, [a]^ +77,9° (1%, CHCI3).Próbka przekrystalizowana z acetonu — wyka¬ zywala nastepujace wlasnosci: temperatura topnie¬ nia 236—243°C, x£?£H 236—238 ^m, Ej*m 308, [a]$ +81° (1%, CHCI3). b) 21-piwalan 11 a-mesylan 6 a-fluoro-16 a-me¬ tylo-11 a, 17 a, 21-trójhydroksy-4-pregnen-3,20-dio- nu. Do 2,4 g wyzej otrzymanego 21-piwalanu 6 a- -fluoro-16 a-metylo-11 a, 17 a, 21-trójhydroksy-4- 5 -pregnen-3,20-dionu w 19,2 ml suchej pirydyny do¬ dano 1,2 ml chlorku metanosulfonowego i mieszani¬ ne utrzymywano w temperaturze okolo 0°C w cza¬ sie 24 godzin. Wyodrebnianie produktu prowadzo¬ no w sposób opisany w przykladzie I a. Otrzyma¬ lo no 2,75 g zwiazku wymienionego w tytule (punktu b) o temperaturze topnienia 134—138°C, «m?kgH 234 Lim E/^254, [al£° +75,5° (1%, CHCI3). c) 21-piwalan 6 a-fluoro-16 a-metylo-17 a, 21- -dwuhydroksy-4,9 (1l)-pregnadien-3,20-dionu. Reak- 15 cje rozkladu 2,75 g otrzymanej (w punkcie b) 11 a- -mesylowej pochodnej prowadzono analogicznie jak w przykladzie I b, Tl -tym, ze uzyto 5,5* g octanu sodowego i B8 ml 90% wodnego roztworu kwasu octowego i ogrzewano mieszanine do wrzenia w 20 ciagu 15 minut. Otrzymano 1,9 g zwiazku wymie¬ nionego w tytule (punktu c) o wlasnosciach poda¬ nych w przykladzie I b. d) 21-piwalan 6 a-fluoro-9 p, 11 p-epoksy-16 a- -metylo-17 a, 21-dwuhydroksy-4-pregnen-3,20-dionu. 25 Reakcje hydobromowania i cyklizacje prowadzono w warunkach opisanych w przykladzie I c. Otrzy¬ mano 1,48 g zwiazku wymienionego w tytule o wlasnosciach podanych w przykladzie I c. 30 Przyklad III. 21-piwalan 6 a-fluoro-9 p, 11 p-epoksy-16 a-metylo-17 a, 21-dwuhydroksy-4- -pregnen-3, 20-dionu. a. 21-piwalan 6 a-fluoro-16 a-metylo-11 a, 17 a, 21-trójhydroksy-4-pregnen-3, 20-dionu. Do zawiesi- ^ ny 2 * g 6 a-fluoro^l6 a-metylo-11 a, 17 a, 21-trójhydroksy-4-pregnen-3, 20-dionu w 40 ml ace¬ tonu dodano 5 ml bezwodnika kwasu piwalowego i 0,5 g piwalanu, potasowego po czym utrzymy¬ wano mieszanine w temperaturze wrzenia przez 1 godzine. Nastepnie dodano 10 ml 10% wodnego roztworu wodorotlenku sodowego i ogrzewano w temperaturze 30°C w czasie 0,5 godziny. Po do¬ daniu 40 ml wody schlodzono zawiesine do tem¬ peratury pokojowej, odsaczono osad, przemyto wo¬ da i wysuszono. Otrzymano 2,2 g zwiazku wy¬ mienionego w tytule punktu a. b. 21-piwalan, 11 a-mesylan 6 a-fluoro-16 a-me¬ tylo-11 a, 17 a, 21-trójhydroksy-4-pregnen-3, 20- -dionu. Do 2,2 g zwiazku otrzymanego powyzej 50 dodano 14 ml pirydyny i 0,9 ml chlorku metano¬ sulfonowego i mieszanine utrzymywano w tempe¬ raturze 15—25°C w czasie 2 godzin. Produkt reak¬ cji izolowano w sposób opisany w przykladzie I a.Otrzymano 2,5 g zwiazku wymienionego w tytule 55 (punktu b) o wlasnosciach podanych w przykla¬ dzie II b. Dalsze reakcje to znaczy otrzymywanie 9(ll)-dehydropochodnej i nastepnie 9 P, 11 0-epo- ksydowej pochodnej prowadzono w sposób opisany w przykladzie I b i I c. Otrzymano 1,3 g 21-pi- 60 walanu 6 a-fluoro-9 p, 11 P-epoksy-16 a-metylo-17 a, 21-dwuhydroksy-4-pregnen-3, 20-dionu o wla¬ snosciach podanych w przykladzie I c.Przyklad IV. 21-piwalan 6 a-fluoro-9 P, 11 p-epoksy-16 a-metylo-17 a, 21-dwuhydroksy-4- 65 -pregnen-3, 20-dionu.7 87627 8 a. 21-piwalan, 11 a-tosylan 6 a-fluoro-16 a-me. tylo-11 a, 17 a, 21-trójhydroksy-4-pregnen-3, 20- -dionu. Do roztworu 1,5 g 6 a-fluoro-16 a-metylo-11 a, 17 a, 21-trójhydroksy-4-pregnen-3, 20-dionu w 12 ml suchej pirydyny dodano 0,6 ml ehlorku piwaloilu i mieszano zawiesine w temperaturze 15—25°C 1,5 godziny. Nastepnie dodano 3,0 g chlor¬ ku p-toluenosulfonowego i utrzymywano miesza¬ nine w temperaturze okolo 0°C w czasie 48 go¬ dzin, po czym wylano mieszanine na lód z 10 ml stezonego kwasu siarkowego, odsaczono wytracony, osad, przemyto woda, lugiem sodowym i woda.Otrzymano 2,35 g (98% wydajnosci teoretycznej) zwiazku wymienionego w tytule punktu a o na¬ stepujacych wlasnosciach: temperatura topnienia 170,5^172°C, X™£U 228 ^m, E^ 411 [a]*,0 +72,7° (1%, CHC13). Próbka pi^ekiTStalizowania z etano- lu-chloroformu wykazywala nastepujace wlasnosci: *m?ksH228 urn, Ej^ttl, [a]*° +74,2 (1%, CHCI3). b. 21-piwalan 6 a-fluoro-16 a-metylo-17 a, 21. dwuhydroksy-4,9(ll)-pregnadien-3,20-dionu. Do roz¬ tworu 1,15 g octanu sodu w 46 ml 70% wodnego roztworu kwasu octowego dodano 2,35 g zwiazku otrzymanego w punkcie a i ogrzewano w tempe¬ raturze wrzenia przez 60 minut. Do mieszaniny dodano wode,, oziebiono ja, odsaczono wytracony osad, przemyto woda i wysuszono. .Otrzymano 1,5 g (88% wydajnosci teoretycznej) zwiazku wymienio¬ nego w tytule w punkcie b o nastepujacych wla¬ snosciach: X2^)B 234^-236 urn, e}^ 320, [a]^ + 80,1° (1%, CHCI3). c. 21-piwalan 6 a-fluoro-9 P, 11 P-epoksy-16 a- -metylo-17 a, 21-dwuhydroksy-4-pregnen-3,20-dionu.Uzyto 1,50 g 21-piwalanu 6 a-fluoro-16 a-metylo-17, 21-dwuhydroksy-4,9(ll)-pregnadien-3,20-dionu i po¬ stepowano jak w przykladzie I c. Otrzymano po krystalizacji 1,16 g zwiazku wymienionego w tytule.Przyklad V. 21-piwalan 6 a-fluoro-9 p, 11 P- -epoksy-16 a-metylo-17 a, 21-dwuhydroksy-l,4- -pregnadien-3,20-dionu. a. 21-piwalan 11 a-mesylan 6 a-fluoro-16 a-me¬ tylo-11 a, 17 a, 21-trójhydroksy-l,4-pregnadien-3,20- -dionu.2 g 6 a-fluoro-16 a-metylo-11 a, 17 a, 21- -trójhydroksy-l,4-pregnadien-3,20-dionu poddano reakcji w sposób opisany w przykladzie I a i otrzy¬ mano 2,75 g (98% wydajnosci teoretycznej) pro. duktu wymienianego w tytule (punktu a) o tem¬ peraturze topnienia 176—179°C, x£ak«H 242 ^m E}°in 332, [a]*° +65° (1%, CHC12)..Po krystalizacji z 95% wodnego roztworu eta¬ nolu otrzymano chromatograficznie czysty zwiazek o temperaturze topnienia 179—180°C, *£5£H 242 jim E^m 343, [a]* + ©9° (1%, CHC13). b. 21-piwalan 6 a-fluoro-16 a-metylo-17 a, 21- -dwuhydroksy-l,4,9(ll)-pregnatrien-3,20-dionu. Do roztworu 5,5 g octanu sodowego w 69 ml 80% roztworu kwasu octowego dodano 2,75 g wyzej otrzymanego zwiazku i " ogrzewano mieszanine w temperaturze wrzenia przez 4 godziny. Nastep¬ nie dodano wode, zawiesine oziebiono, wytracony osad odsaczono, przemyto woda i wysuszono.Otrzymano 2 g (88,2% wydajnosci teoretycznej) produktu wymienionego w tytule (punktu b) o tem¬ peraturze topnienia 229—234°C, x£a£?H 238 \an9 El°in342, [al^+30,80 (1%, CHC13). Próbka prze- krystalizowana z chloroformu — kwasu octowego wykazywala nastepujace wlasnosci: X^kasCH 238 [im, E}%m 357, [olg1 +32,5W (1%, CHC13). c. 21-piwalan (6 a-fluoro-9 0, 11 p-epoksy-16 a- -metylo-17 a, 21-dwuhydroksy-l,4-pregnadien-3,20- -dionu. Uzyto 2 g zwiazku otrzymanego w punk- 10 cie b i postepowano jak w przykladzie I c, z tym, ze reakcje prowadzono w acetonie i przy cykliza- cji utrzymywano w mieszaninie potencjal + 350 mV w ciagu 45 minut. Otrzymano 1,95 g surowego produktu (94,5% wydajnosci teoretycznej), z któ- 15 rego po krystalizacji z chloroformu'i etanolu uzys¬ kano 1,55 g zwiazku wymienionego w tytule o tem¬ peraturze topnienia 209—214°C, X^H 248 ^im, Efcm 330, [a]j* +47° (1%, CHC13).Przyklad VI. 21-piwalan 6 a-fluoro-9 p, 11 P_ -epoksy-16 a-metylo-17 a, 21-dwuhydroksy-l,4- -pregnadien-3,20-dionu. a. 21-piwalan 6 a-fluoro-16 a-metylo-11 a, 17 a, 21-trójhydroksy-l,4-pregnadien-3,20-dionu. Do 2 g 6 a-fluoro-16 a-metylo-11 a, 17 a, 21-trójhydroksy- -l,4-pregnadien-3,20-dionu w 16 ml suchej pirydy¬ ny dodano 0,8 ml chlorku piwaloilu i mieszano w temperaturze 15—25°C w czasie 2 godzin. Na¬ stepnie wylano mieszanine na lód zmieszany z 12 ml stezonego kwasu siarkowego, wytracony osad 30 odsaczono, przemyto go woda i metanolem. Otrzy¬ mano 2,4 g (99% wydajnosci teoretycznej) zwiazku wymienionego w tytule punktu a o nastepujacych wlasnosciach: x£3£H 244 ^m, e}*, 361, [a]g + + 54,2° (0,5%, 95% C^OH), b. 21-piwalan 11 a-mesylan 6 a-fluoro-16 a-me¬ tylo-11 a, 17 a, 21-trójhydroksy-l,4-pregnadien-3,20- -dionu. 2,4 g zwiazku otrzymanego w punkcie a poddano reakcji w sposób opisany w przykladzie ^ III b, z tym, ze po wylaniu mieszaniny na lód produkt izolowano na drodze ekstrakcji mieszaniny chloroformem. Ekstrakt przemyto kwasem solnym, lugiem sodowym i woda i zageszczono prawie do sucha, dodano 10 ml eteru naftowego i ogrzewano 45 do wrzenia. Nastepnie schlodzono zawiesine i od¬ saczono osad, przemyto eterem naftowym i wy¬ suszono. Otrzymano 2,7 g (97% wydajnosci teore¬ tycznej) 11 a-mesylowej pochodnej o temperaturze 339, 20 25 35 CHsOH ?1% topnienia 182—184°C, CX 242 urn, EJ 50 W™ +69,6° (1%, CHCI3). c. 21-piwalan 6 a-fluoro-16 a-metylo-17 a, 21- -dwuhydroksy 1,4,9(1l)-pregnatrien-3,20-dionu. 2,7 g zwiazku otrzymanego w punkcie b poddano reakcji w sposób analogiczny jak w przykladzie V b, z tym, 55 ze stosowano 54 ml 70% kwasu octowego i 2,7 g octanu potasowego. Reakcje prowadzono przez 5 go¬ dzin. Po oziebieniu zawiesiny, odsaczeniu osadu i wysuszeniu otrzymano 1,9 g 9(ll)-dehydropochod- nej o temperaturze topnienia 227—239°C, [a]^° + + 32,7° (1%,'CHC13), *S[ksH 238 |iinv E^ 348. d. 21-piwalan 6 a-fluoro-9 p, 11 P-epoksy-16 q_ metylo-17 a, 21-dwuhydroksy-l,4-pregnadien-3,20- -dionu. Z 1,9 g 9(ll)-dehydropochodnej uzyskano 65 w sposób opisany w przykladzie V c 1,45 g zwiaz^87 627 ku wymienionego w tytule o wlasnosciach poda¬ nych w cytowanym przykladzie.Przyklad VII. 21-piwalan 6 a-fluoro-9 0, 11 P-epoksy-16 a-metylo-17 a, 21-dwuhydroksy-l,4- -pregnadien-3t20-dionu. a. 21-piwalan 6 a-fluoro-16 a-metylo-11 a, 17 a, 21-trójhydroksy-l,4-pregnadien-3,20-dionu. Do za¬ wiesiny 1 g 6 a-fluoro-16 a-metylo-11 a, 17 a, 21- -trójhydroksy-l,4-pregnadien-3,20-dionu w 20 ml acetonu dodano 3 ml bezwodnika kwasu piwalo- wego i po ogrzaniu mieszaniny do temperatury 45—50°C dodano 0,4 g bezwodnego weglanu po¬ tasowego. Mieszanine utrzymywano w powyzszej temperaturze przez 3 godziny. Nastepnie odparo¬ wano czesciowo aceton i po oziebieniu do 5—10°C odsaczono produkt, przemyto go eterem naftowym i wysuszono. Otrzymano 1,15 g zwiazku wymie¬ nionego w tytule punktu a o nastepujacych wla¬ snosciach: k%ft£H 244 urn, E/*m 390,- [a]^ +55,6° (0,5%, 95% C2H5OH). b. 21-piwalan, 11 a-mesylan 6 a-fluoro-16 a-me¬ tylo-11 a, 17 a, 21-trójhydroksy-l,4-pregnadien-3,20_ -dionu otrzymano ze zwiazku otrzymanego w punk¬ cie a analogicznie jak opisano w przykladzie II b lub III b. Uzyskano 1,26 g produktu o wlasnosciach podanych w przykladzie VI b. c. 21-piwalan 6 a-fluoro-16 a-metylo-17 a, 21- -dwuhydroksy-l,4,9(ll)-pregnatrien-3,20-dionu. Roz¬ klad l,26xg 11 a-mesylowej pochodnej otrzymanej wyzej prowadzono analogicznie jak w przykladzie V b lub VI a i otrzymano 0,85 g produktu o wla¬ snosciach: temperatura topnienia 233—238°C, *maksH 238 urn, [a]* + 30,7 (1%, CHC13), Ej*. 359. d. 21-piwalan 6 a-fluoro-9 p, 11 P-epoksy-16 a- -metylo-17 a, 21-dwuhydroksy-l,4-pregnadien-3,20- -dionu otrzymano prowadzac reakcje hydobromo- wania i cyklizacji w warunkach podanych w przy¬ kladzie V c. Jako rozpuszczalnik organiczny sto¬ sowano dioksan lub aceton. Uzyskano 0,8 g suro¬ wego produktu, z którego po krystalizacji z chlo¬ roformu i etanolu otrzymano 0,65 g czystego pro¬ duktu o wlasnosciach podanych w przykladzie V c.Przyklad VIII. ^1-piwalan 6 a-fluoro-9 p, 11 P-epoksy-16 a-metylo-17 a, 21-dwuhydroksy-l,4- -pregnadien-3,20-dionu. a. 21-piwalan 6 a-fluoro-16 a-metylo-11, a, 17 a, 21-trójhydroksy-l,4-pregnadien-3,20-dionu. Z 2 g 6 a-fluoro-16 a-metylo-11 a, 17 a, 21-trójhydroksy-l,4- -pregnadien-3,20-dionu w analogicznych warun¬ kach jak podano w przykladzie VI a lub VII a otrzymano 2,4 g 21-monoestrowej pochodnej o wlasnosciach podanych w cytowanych przykla¬ dach.' b. 21-piwalan, 11 a-tosylan 6 a-fluoro-16 a-me- tylo-ll a, 17 a, 21-trójhydroksy-l,4-pregnadien-3,20- -dionu. Zwiazek ten mozna otrzymac od razu z 6 a-fluoro-16 a-metylo-11 a, 17 a, 21-trójhydroksy-l,4_ -pregnadien-3,20-dionu w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie IV a albo jak nastepuje: do roztworu 2,4 g zwiazku otrzymanego w punkcie a rozpuszczonego w 12 ml suchej pirydyny dodano 3.6 g chlorku p-toluenosulfonowego i utrzymywano mieszanine w temperaturze 0—5°C przez okres 48 gadzin. Nastepnie mieszanine wylano na lód zmie- 10 szany z 8 ml stezonego kwasu siarkowego, odsa¬ czono osad, przemyto woda, lugiem - sodowym, wo¬ da i metanolem. Otrzymano 3,1 g (98% wydaj¬ nosci teoretycznej) produktu wymienionego w ty- 5 tule o temperaturze topnienia 135(164—166°C, S2fiH 232 jun, E^m 386, [aft0 + 71,0 (1% CHCI3). c. 21-piwalan 6 a-fluoro-16 a-metylo-17 a, 21- -dwuhydroksy-l,4,9(ll)-pregnatrien-3,20-dionu. Re¬ akcje rozkladu 3,1 g wyzej otrzymanej pochodnej n tosylowej prowadzono analogicznie jak w przykla¬ dzie V b z tym, ze stosowano 90% kwas octowy.Otrzymano 1,9 g (84% wydajnosci teoretycznej) . zwiazku wymienionego w powyzszym tytule^o wla- ^ snosciach podanych w przykladzie V b*. 15 d. 2f-piwalari 6 a-fluoro-9 0, 11 fJ-epoksy-16 a- -metylo-17 a, 21-dwuhydroksy-l,4-pregnadien-3,20- -dionu uzyskano z 1,9 g A9a U-pochodnej otrzyma¬ nej w punkcie c prowadzac reakcje w warunkach podanych w przykladzie V c. Po krystalizacji uzy. 20 skano 1,58 g zwiazku wymienionego w tytule o wla¬ snosciach podanych w cytowanym przykladzie.Przyklad IX. 21-piwalan 6 a-fluoro-9 0, 11 P-epoksy-17 a, 21-dwuhydroksy-4-pregnen-3,20^dio- nu. Z 2 g 6 a-fluoro-11 a, 17 a, 21-trójhydroksy-4- 2i) -pregnen-3,20-dionu w wyniku reakcji prowadzo¬ nych w warunkach analogicznych do podanych w przykladach I—IV z tym, ze cyklizacje odpo¬ wiedniej 9 a, 11 p-bromohydryny prowadzono przy potencjale + 320 mV w czasie 45 minut, otrzyma- 30 no. 1,97 g surowego produktu, z którego po kry¬ stalizacji z chloroformu i metanolu yzyskano 1,58 g zwiazku wymienionego w tytule o temperaturze topnienia 229,5-231°C, x£S?H 238 l*m, E[^m 302. 35 PL PL