Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych, podstawionych benzyloamin o ogólnym wzo¬ rze 1, w którym podstawnik X znajduje sie w pozycji 2 lub 4 i w pozycji 2 oznacza grupe o ogólnym wzorze 2, w którym R i Rx sa jednakowe lub rózne i oznaczaja atomy wodoru lub nizsze rodniki alkilowe, a X w pozycji 4 oznacza grupe o ogólnym wzorze 3, w którym R i Ri maja wyzej podane znaczenie.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku maja cenne wlasciwosci farmakologiczne, a mianowicie, w dawkach dziennych 1—100 mg na 1 kg masy ciala stosuje sie je do leczenia lub zapobiegania niemiarowosci serca.Sposobem wedlug wynalazku zwiazki o ogólnym wzorze 1, w którym X ma wyzej podane znaczenie, wytwarza sie ze zwiazków o ogólnym wzorze 4, w którym X ma wyzej podane znaczenie, a Y oznacza grupe o wzorze -CH2-CH2/ -CF=CF-, -CF2-C/0/-, -CH2-C/0/- lub -C CI2-C Cl2-, dzialajac na nie srodkami fluorujacymi, które powoduja przeksztalcenie ugrupowania Y o wyzej podanym znaczeniu w mostek czterofluoroetylenowy.W zaleznosci od rodzaju ugrupowania Y stosuje sie takie srodki fluorujace jak tlenek lub fluorek metalu w bezwo¬ dnym fluorowodorze, fluoroksytrójfluorometan w cieklym fluorowodorze w niskiej temperaturze i pod dziala¬ niem promieniowania nadfioletowego, albo czterofluorek siarki w bezwodnym, cieklym fluorowodorze.Jako tlenki metali korzystnie stosuje sie tlenek rteciowy, dwutlenek olowiu lub pieciotlenek antymonu, przy czym w obecnosci kwasu fluorowodorowego tlenki te przeksztalcaja sie w odpowiednie fluorki. Jezeli jako produkt wyjsciowy stosuje sie zwiazek o ogólnym wzorze 4, w którym X ma wyzej podane znaczenie, a Y oznacza grupe o wzorze -C Cl2- -C Cl2-, wówczas korzystnie jest fluorowac za pomoca fluorowodoru w obecnosci tlenku rteciowego. Reakcje prowadzi sie w temperaturze pokojowej, przepuszczajac przez mieszanine reakcyjna gazowy fluorowodór. Nastepnie mieszanine alkalizuje sie i produkt wyosobnia i oczyszcza znanymi sposobami.Jezeli w produkcie wyjsciowym o wzorze 4 Y oznacza grupe -CF=CF-, to reakcje prowadzi sie korzystnie stosujac ciekly kwas fluorowodorowy w obecnosci dwutlenku olowiu w temperaturze okolo 0°C.Produkty wyjsciowe o wzorze 4, w którym Y oznacza grupe -CH2 -CH2-, korzystnie fluoruje sie za pomoca fluoroksytrójfluorometanu CF3OF w temperaturze silnie obnizonej, na przyklad w kapieli z mieszaniny stalego dwutlenku wegla z acetonem.2 87 282 Produkty wyjsciowe o wzorze 4, w którym Y oznacza grupe o wzorze-CF2 -C (0)- lub-CH2 -C (0)- korzy¬ stnie fluorouje sie za pomoca czterofluorku siarki. Reakcje te prowadzi sie w temperaturze podwyzszonej pod zwiekszonym cisnieniem.Sposób wedlug wynalazku jest zilustrowany w nizej podanych przykladach, w których omówiono równiez wytwarzanie poszczególnych produktów wyjsciowych o wzorze 4.Przy k l ad I.A. Do zimnej zawiesiny 208 g (1,0 mol) pieciochlorku fosforu w 1500 ml heksanu dodaje sie stopniowo, energicznie mieszajac, 162 g (1,0 mol) 4-izopropyloacetofenonu. Po ustaniu wydzielania sie chlorowodoru, po¬ woli wprowadza sie mieszanine reakcyjna do 2 kg wody z lodem, stale mieszajac, nastepnie oddziela sie faze organiczna i plucze ja trzykrotnie woda, roztworem wodoroweglanu sodowego do zobojetnienia i ponownie woda. Po wysuszeniu roztworu heksanowego nad bezwodnym siarczanem magnezowym i odpedzeniu heksanu pod obnizonym cisnieniem, frakcjonuje sie produkt pod cisnieniem 1 mm Hg, otrzymujac czysty 1-chloro-1 -ku¬ myloetylen.B. Do trójszyjnej kolby wyposazonej w mieszadlo, wkraplacz i termometr wprowadza sie 90f3 g (0,5 mola) 1-chloro-1-p-kumyloetylenu, po czym dodaje sie 200 ml bezwodnego chlorku metylenu i umieszcza kolbe w ka¬ pieli oziebiajacej, przy czym mieszanine miesza sie do chwili, gdy temperatura jej spadnie do 0"C, a nastepnie dodaje sie kolejno 13,3 g (0,10 mola) bezwodnego chlorku glinowego i 2 g (0,015 mola) bromku lll-rzed. butylu.W ciagu 45—60 minut mieszajac, wkrapla sie pod powierzchnie mieszaniny roztwór 0,5 mola trójchlorku azotu wokolo 150 ml chlorku metylenu, po czym wlewa mieszanine do wody z lodem i alkalizuje wodorotlenkiem sodowym. Faze chlorku metylenu oddziela sie, a faze wodna ekstrahuje dwukrotnie 100 ml chlorku etylenu, po czym wstrzasa sie ekstrakt z 100 ml 2,5 n kwasu solnego. Z fazy rozpuszczalnikowej oddziela sie nieprzerea- gowany 1-eh loro-1-p-kumyloetylen metoda destylacji frakcjonowanej, natomiast faze wodna silnie alkalizuje sie i wyosabnia z niej amine metoda ekstrahowania i destylacji pod zmniejszonym cisnieniem. Czynnosci te powtarza sie do wytworzenia wystarczajacej ilosci p-/1-chlorowinylo/-a,a-dwumetylobenzyloaminy.C. Do roztworu 8 g (0,14 mola) wodorotlenku potasowego w 100 ml bezwodnego etanolu dodaje sie 19,6 g (0,1 mola) produktu otrzymanego w etapie B i roztwór ten utrzymuje w stanie wrzenia w ciagu 24 godzin.Nastepnie wlewa sie mieszanine do wody z lodem, ekstrahuje benzenem, a ekstrakt plucze 2,5 n kwasu solnego i woda oraz suszy nad siarczanem sodowym. Po destylacji pod obnizonym cisnieniem otrzymuje sie czysta 4-etynylo-a,a-dwumetylobenzyloamine.D. Wytwarza sie jako jodek dwuaminomiedziowy przez wprowadzenie amoniaku do odpowietrzonej zawie¬ siny 9,5 g (0,05 mola) jodku miedziowego w wodzie. Do kompleksu miedziowego dodaje sie, mieszajac, roztwór 8,0 g (0,05 mola) produktu z etapu C w 100 ml czterowodorofuranu, a po odsaczeniu zóltego osadu i wysuszeniu go w temperaturze 50°C w strumieniu azotu, otrzymuje sie sól miedziawa 4-etynylo-a.a-dwumetylobenzylo- aminy. • E. Do roztworu 8,2 g (0,04 mola) jodobenzenu w 100 ml bezwodnej pirydyny dodaje sie 8,9 g (0,04 mola) produktu otrzymanego w etapie D i utrzymuje mieszanine w stanie wrzenia w atmosferze azotu w ciagu 10 go¬ dzin, a nastepnie wlewa do 300/ ml wody. Pirydyne odpedza sie metoda destylacji kolumnowej, a pozostalosc ekstrahuje chloroformem, zawierajacym kwas octowy w ilosci wystarczajacej do zniszczenia niebieskiego komple¬ ksu miedziowo-aminowego. Po odbarwieniu weglem i przekrystalizowaniu z metanolu w obecnosci wodorotlenku sodowego w ilosci wystarczajacej do zapewnienia alkalicznosci, otrzymuje sie czysty 4-/a-aminoizopropylo/-to- lan.F. W 50 ml chloroformu rozpuszcza sie 7,06 g (0,03 mola) produktu otrzymanego w etapie E, po czym chlodzi sie roztwór do temperatury 0°C i wprowadza don nadmiar chlorowodoru. Po obnizeniu temperatury do —20°C wprowadza sie niewielki nadmiar suchego chloru, który nastepnie odpedza strumieniem azotu. Po usunie¬ ciu chloroformu pod obnizonym cisnieniem, przenosi sie otrzymany woskowaty chlorowodorek 12-fenylo-1,1,2,2- -czterochloroetylo/-a,a-dwumetylobenzyloaminy do polietylenowej kolby ze swiezym bezwodnym czterochloro- etylenem.G. Produkt otrzymany w etapie F poddaje sie reakcji z 7,5 g (nadmiar) tlenku rteciowego i mieszajac w temperaturze 15—20°C wprowadza w ciagu 16 godzin bezwodny fluorowodór. Nastepnie wlewa sie mieszanine do wody i alkalizuje wodorotlenkiem sodowym, a po odsaczeniu osadu, wysuszenia go, ekstrahowaniu benzenem i przekrystalizowaniu, otrzymuje sie czysta 4-/2'-fenylo-1',1',2',2'-czterofluoroetylo/-a,a-dwumetylobenzyloa- mine. Przyklad II.A. W 200 ml bezwodnego benzenu rozpuszcza sie 67,6 g (0,5 mola) a,a-dwumetylobenzyloaminy i ochla¬ dzajac roztwór wkrapla don 89,1 g (0,5 mola) bezwodnika trójfluorooctowego. Po ustaniu wydzielania sie ciepla, mieszanine miesza sie z lodem i po wyplukaniu fazy benzenowej roztworem wodoroweglanu sodowego i woda oraz wysuszeniu jej i odparowaniu, otrzymuje sie krystaliczna N-trójfluoroacetylo-a,a-dwumetylobenzyloamine.87 282 3 B. Do 340 g (5 moli) dymiacego kwasu azotowego dodaje sie stopniowo, energicznie mieszajac w tempera¬ turze —20°C, 92,4 g (0,4 mola) produktu otrzymanego w etapie A, po czym kontynuuje sie mieszanie w ciagu minut, wlewa mieszanine cio wody z lodem i lekko alkalizuje amoniakiem. Po przekrystalizowaniu z wodnego roztworu etanolu, otrzymuje sie krystaliczna 4-nitro-N-trójfluoroacetylo-a,a-dwumetylobenzyloamine.C. W 1 litrze 50% wodnego roztworu eteru dwumetylowego glikolu dwumetylenowego rozpuszcza sie 82,9 g (0,3 mola) produktu z etapu B, po.czym mieszajac, dodaje 800 g podsiarczynu sodowego. Kiedy miaszani- na stanie sie bezbarwna, ekstrahuje sie ja kilkakrotnie benzenem, a ekstrakt benzenowy plucze kolejno woda i okolo 200 ml 2,5 n kwasu solnego. Po wytraceniu produktu wodoroweglanem sodowym i przekrystalizowaniu go z etanolu, otrzymuje sie 4-amino-N-trójfluoroacetylo-a,a-dwumetylobenzyloamine.D. W 100 ml stezonego kwasu solnego, 200 g lodu i 100 ml wody rozpuszcza sie 74,2 g (0,2 mola) produ¬ ktu otrzymanego w etapie C. Po spadku temperatury ponizej 5°C wkrapla sie, mieszajac, roztwór 14,5 g (nad¬ miar) azotynu sodowego. Dodawanie azotynu przerywa sie, gdy wystapi nadmiar kwasu azotawego, po czym likwiduje sie ten nadmiar kwasem amidosulfonowym. Nastepnie, nrreszajac, dodaje sie roztwór zawierajacy 23,3 g (lekki nadmiar) jodku potasowego i pozostawia mieszanine na noc w temperaturze pokojowej. Po rozmie¬ szaniu mieszaniny z 300 ml benzenu, wyosobnieniu fazy benzenowej oraz wyplukaniu jej woda, wysuszeniu, odbarwieniu weglem drzewnym i stezeniu, otrzymuje sie czysta krystaliczna 4-jodo-N-trójfluoroacetylo-a,a-dwu- metylobenzyloamine.E. W 200 ml etanolu rozpuszcza sie 35,7 g (0,1 mola) produktu otrzymanego w etapie D, po czym dodaje sie roztwór 20 g weglanu sodowego w 100 ml wody i mieszajac ogrzewa zawiesine na lazni parowe} do calkowi¬ tej rozpuszczalnosci w rozcienczonym kwasie solnym. Nastepnie doprowadza sie wartosc pH do okolo 14 i destyluje zawiesine z para wodna w strumieniu azotu. Po ekstrahowaniu oleistego destylatu benzenem i pono¬ wnym przedestylowaniu go pod obnizonym cisnieniem, otrzymuje sie czysta 4-jodo-a,a-dwumetylobenzylo- amine.F. 13,2 g (0,08 mola) fenyloacetylenku miedziowego, wytworzonego w sposób opisany w przykladzie I—D, poddaje sie reakcji z 20,9 g (0,08 mola) 4-jodo-a,a-dwumetylobenzyloaminy w pirydynie, jak w przykladzie I—E, otrzymujac 4-/a-aminoizopropylo/- G. W 50 ml chloroformu rozpuszcza sie 7,06 g (0,03 mola) produktu otrzymanego w etapie F, po czym chlodzi sie roztwór do temperatury 0°C i wprowadza don nadmiar bezwodnego chlorowodoru. Nastepnie obniza sie temperature do -20UC i wprowadza suchy chlor w niewielkim nadmiarze, który usuwa sie strumieniem azotu.Po usunieciu chloroformu pod obnizonym cisnieniem i przeniesieniu woskowatego produktu do kolby polietyle¬ nowej ze swiezym bezwodnym czterochloroetylenem, otrzymuje sie chlorowodorek /2-fenylo-1,1,2,2*cztero- chloroetylo/-a,a-dwumetylobenzyloaminy.H. Produkt z etapu G poddaje sie reakcji z 7,5 g (nadmiar) tlenku rteciowego i mieszajac w temperaturze —20°C wciagu 16 godzin wprowadza sie bezwodny fluorowodór. Nastepnie wlewa sie mieszanine do wody i alkalizuje ja wodorotlenkiem sodowym, a po odsaczeniu osadu, wysuszeniu go i ekstrahowaniu benzenem oraz przekrystalizowaniu, otrzymuje sie czysta 4-/2'-fenylo-1',1',2',2'-czterofluoroetyJo/-a,a-dwumety1obenzyloamf» ne. < Przyklad III.A. Do roztworu 231 g (1 mol) wytworzonej w przykladzie 11-A N-trójfluoroacety1o/-a,a-dwumetyloben* zyloaminy w 1 litrze kwasu trójfluorooctowego dodaje sie 15 g paraformaldehydu i w temperaturze 0°C przepu¬ szcza przez mieszanine gazowy chlorowodór. Kiedy formaldehyd zostanie wchloniety, na co wskazuje próbka z roztworem Fehlinga na plytce zelu krzemionkowego, dodaje sie druga porcje paraformaldehydu. Po zakoncze¬ niu reakcji odparowuje sie kwas trójfluorooctowy pod obnizonym cisnieniem, a osad hartuje sie w 1 litrze wody z lodem. Po odsaczeniu produktu oraz wysuszeniu go i przekrystalizowaniu z chlorku metylenu, otrzymuje sie staly chlorek 4-/a-trójfluoroacetamidoizopropylo/-benzylu. < B. W 1 litrze benzenu rozpuszcza sie 139,8 g (0,5 mola) produktu wytworzonego w etapie A i 132 g trój- fenylofosfiny i mieszajac ogrzewa sie roztwór na lazni parowej do lagodnego wrzenia. Krysztaly czwartorze¬ dowej soli fosfoniowej wydzielaja sie w ciagu 4-5 godzin. Po ustaniu krystalizacji, odsaczeniu produktu oraz wysuszeniu go i zwazeniu, otrzymuje sie trójfenylofosfonowy chlorek 4-/a-trójfluoroacetamidoizopropylo/-ben- zylu. « C W strumieniu suchego azotu wprowadza sie produkt wytworzony w etapie B do identycznej ilosci metylosulfinylometylku sodowego (reagent Coreya) w 500 ml bezwodnego dwumetylosulfotlenku (wytwo¬ rzonego w znany sposób z wodorku sodowego w dwumetylosulfotlenku). Po ustaniu wydzielania sie chlorku sodowego dodaje sie wyliczona ilosc czystego benzaldehydu i pozostawia mieszanine do odstania, az zniknie zabarwienie pomaranczowe. Nastepnie odsacza sie mieszanine reakcyjna z chlorku sodowego i steza w wyparce obrotowej. Po rozpuszczeniu otrzymanej stalej substancji w czterowodorofuranie i wywolaniu krystalizacji przez dodanie wody, otrzymuje sie 4-/a-trójfluoroacetamidoizopropylo/stylben.4 87 282 D. W 500 ml chlorku metylenu rozpuszcza sie 66,7 g (0,2 mola) produktu wytworzonego w etapie C, po czym chlodzi sie roztwór do temperatury —20° Ci chloruje do wystapienia niewielkiego stalego nadmiaru chloru, który nastepnie usuwa sie azotem. Po usunieciu rozpuszczalnika w wyparce obrotowej, otrzymuje sie woskowata mieszanine treo- i erytro-izomerów dwuchlorku 4-/a-trójfluoroacetamidoizopropyloAstylbenu.E. W 700 ml czystej bezwodnej chinoliny rozpuszcza sie 40,4 g (0,1 mola) produktu otrzymanego w etapie D i ogrzewa sie roztwór do temperatury 150°C w atmosferze azotu, az do uzyskania maksymalnej ilosci chlorku podczas próby miareczkowania w kwasie metanosulfonowym. Po ochlodzeniu wlewa sie mieszanine reakcyjna do 1 litra 6 n kwasu solnego. Wytworzona gumowata substancje chlodzi sie az do jej stwardnienia, a nastepnie odsacza i plucze woda. Po rozpuszczeniu tej substancji w heksanie i oczyszczeniu z barwnych domieszek droga chromatografii na zelu krzemionkowym, otrzymuje sie mieszanine a- i a'-chloro-4-/a"-trójfluoroacetamidoizo- propyloAstyfbenów.F. 22,1 g (0,06 mola) produktu otrzymanego w etapie E rozciera sie z 29 g suchego dwutlenku olowiu, po czym stopniowo dodaje sie mieszanine do 300 ml bezwodnego cieklego fluorowodoru, mieszajac go w tempe¬ raturze 0°C. Po ustaniu wydzielania sie ciepla odparowuje sie fluorowodór, a osad plucze woda i suszy oraz ekstrahuje benzenem. Po przeprowadzeniu chromatografii na zelu krzemionkowym w celu usuniecia domieszek, otrzymuje sie mieszanine a-chloró-a,a-dwufluoro-i a'-chloro-a/i'-dwufluoro-4-/trójfluoroacetamidoizopropyl- oAdwufenyloetanów.G. W rurce Cariusa miesza sie 8,12 g (0,02 mola) produktu otrzymanego w etapie F z 25 ml cieklej trój- metyloaminy i pozostawia te mieszanine na 4 dni w temperaturze pokojowej. Po otwarciu rurki odparowuje sie nadmiar trójmetyloaminy, a czwartorzedowy chlorek aminowy rozpuszcza w wodzie i traktuje w przycmionym swietle swiezo wytworzonym tlenkiem srebra do wystapienia jego niewielkiego nadmiaru. Po odsaczeniu nieroz¬ puszczalnych substancji redukuje sie pozostale rozpuszczalne srebro przez ogrzewanie z niewielka iloscia hydra¬ zyny. Nastepnie odparowuje sie roztwór i ogrzewa w temperaturze 100°C do usuniecia wszystkiej trójmetylo¬ aminy, po czym przeksztalca sie woskowata stala substancje w chlorowodorek, otrzmujac po elektroforety- cznym usunieciu domieszek a,a-dwufluoro-4-/aminoizopropylo/-stylben.H. Produkt otrzymany w etapie G fluoruje sie sposób analogiczny do opisanego w etapie F iwyosabnia wytworzony fluorowodorek 4-/2'-fenylo-1 \1',2',2'-czterofluoroetylo/-a,a-dwumetylobenzyloaminy. Przepuszcza¬ jac przez zywice jonitowa badz innym sposobem przeksztalca sie amine w farmakologicznie dopuszczalna sól.Przyklad IV.A. W ciagu 24 godzin utrzymuje sie w stanie wrzenia w atmosferze azotu 139,8 g (0,5 mola) otrzymanego w przykladzie lll-A chlorku 4-/a-trójfluoroacetamidoizopropylo/-benzylu z roztworem 170g (0,57 mola) sze- sciowodzianu azotanu miedziowego w 3 litrach wody, po czym odsacza sie surowy aldehyd i przekrystalizowuje w celu usuniecia ewentualnych domieszek, otrzymujac 47a-trójfluoroacetamidoizopropyloAbenzaldehyd.B. Postepujac w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie III, w etapach B i C, wytwarza sie benzy- lidenotrójfenylofosfine z 0,5 mola chlorku benzylu i 0,5 mola trójfenylofosfiny, po czym dodaje sie odpowiednia ilosc 4-/a-trójfluoroacetamidoizopropyloAbenzaldehydu, otrzymujac 4-/a-trójfluoroacetamidoizopropylo/-styl- ben.C. W 500 ml chlorku metylenu rozpuszcza sie 66,7 g (0,2 mola) produktu otrzymanego w etapie B, po czym chlodzi sie roztwór do temperatury -20°C i chloruje do wystapienia niewielkiego stalego nadmiaru chloru, który nastepnie usuwa sie azotem.. Rozpuszczalnik odparowuje sie w wyparce obrotowej, otrzymujac woskowata mieszanine treo- i erytro-izomerów dwuchlorku 4-/a-trójfluoroacetamidoizopropyloAstylbenu.D. W 700 ml czystej, bezwodnej chinoliny rozpuszcza sie 43,3 g (0,1 mola) produktu otrzymanego w etapie E i ogrzewa roztwór w atmosferze azotu do temperatury 150°C, az próba miareczkowania w kwasie metanosul¬ fonowym wykaze maksymalna ilosc chloru. Nastepnie chlodzi sie mieszanine reakcyjna i wlewa do 1 litra 6 n kwasu solnego, a wytracona gumowata substancje chlodzi sie az stwardnieje. Po odsaczeniu i wyplukaniu woda rozpuszcza sie produkt w heksanie i oczyszcza z barwnych domieszek droga chromatografii na zelu krzemion¬ kowym, otrzymujac mieszaniny a- i a-chloro-4-/a"-trójfluoroacetamidoizopropyloAstylbenów.E. 22,1 g (0,06 mola) produktu otrzymanego w etapie D rozciera sie z 29 g suchego dwutlenku olowiu, po czym stopniowo wlewa te mieszanine do 300 ml bezwodnego cieklego fluorowodoru, mieszajac w temperaturze 0°C. Po ustaniu wydzielania sie ciepla odparowuje sie fluorowodór, a pozostalosc plucze woda i suszy. Po przekrystalizowaniu produktu benzenem i usunieciu domieszek droga chromatografii na zelu krzemionkowym, otrzymuje sie mieszanine a-chloro-a,a'-dwufluoro- i a'-chloro-a,a'-dwufluoro-4-/trójfluoroacetamidoizopropy- foAdwufenyloetanów.F. W rurce Cariusa miesza sie 8,12 g (0,02 mola) produktu otrzymanego w etapie E z 25 ml cieklej trójme¬ tyloaminy, po czym pozostawia sie te mieszanine na 4 dni w temperaturze pokojowej. Po otwarciu rurki odpa¬ rowuje sie nadmiar trójmetyloaminy, czwartorzedowy chlorek amoniowy rozpuszcza w wodzie i traktuje87 282 5 w przycmionym swietle swiezo wytworzonym tlenkiem srebra w niewielkim nadmiarze. Nastepnie odsacza sie substancje nierozpuszczalne, a pozostale rozpuszczalne srebro redukuje przez ogrzewanie z niewielka iloscia hydrazyny, po czym odparowuje sie roztwór i ogrzewa w temperaturze 100°C, az do usuniecia calej trójmetylo- aminy. Po przeksztalceniu pozostalej woskowatej substancji w chlorowodorek i usunieciu domieszek metoda elektroforezy preparatywnej, otrzymuje sie a,a-dwufluoro-4-/aminoizopropylo/-stylben.G. Postepujac w sposób opisany w etapie E# fluoruje sie produkt wytworzony w etapie Ff otrzymujac fluorówodorek 472'-fenylo-1 ',1'f2',2'-czterofluoroetylo/-a,a-dwumetylobenzyloaminy. Przepuszczajac amine przez zywice jonitowa badz inna metoda przeksztalca sie ja w farmakologicznie dopuszczalne sole.PrzykladV.A. Do 7 g (1 gramoatom) drutu litowego w 300 ml czterowodorofuranu dodaje sie, mieszajac i chlodzac w atmosferze argonu, roztwór 123g (0,5 mola) 4-jodokumenu w 200 ml bezwodnego czterowodorofuranu, wol¬ nego od nadtlenku. Kiedy pozostanie zaledwie kilka czastek litu, powoli wprowadza sie roztwór pod cisnieniem argonu do mieszanej zawiesiny 95,2 g (0,5 mola) jodku miedziawego 1 1000 ml bezwodnego czterowodorofuranu i miesza mieszanine w ciagu 12 godzin, otrzymujac 4-kumylomiedz.B. Do zawartosci kolby z etapu A, stosujac skraplacz z stalym dwutlenkiem wegla i metanolem, dodaje sie 104 g (0,5 mola) jodku trójfluorowinylu, po czym mieszajac ogrzewa sie mieszanine stopniowo do temperatury 55°C i pozostawia w tej temperaturze na okres 5 godzin, w ciagu których wyosabnia sie jodek miedziawy. Kiedy próba Gilmana na zwiazki metaloorganiczne da wynik ujemny, wówczas dodaje sie 50 ml wody, po czym odsacza mieszanine i destyluje przez kolumne. Po usunieciu calej ilosci czterowodorofuranu, pozostala w kolbie substa¬ ncje frakcjonuje sie przy 40 mm, otrzymujac czysty a,j3,/3-trójfluoro-4-izopropylostyren.C. W 500 ml bezwodnego heksanu i 40 ml eteru etylowego rozpuszcza sie 40,2 g (0,2 mola) produktu wytworzonego w etapie B, po czym mieszajac roztwór w atmosferze argonu w temperaturze —10°C dodaje sie 200 ml handlowego heksanu zawierajacego 1 mol fenylku litu. Kiedy próba Gilmana da wynik ujemny, odsacza sie produkt z wytraconego fluorku litowego, a po odparowaniu rozpuszczalników i przekrystalizowaniu produktu z mieszaniny alkoholu izopropylowego z woda, otrzymuje sie czysty afa'-dwufluoro-4-izopropylostylben.D. Postepujac w sposób opisany w przykladzie l-B lecz stosujac jako zwiazek wyjsciowy 129,2 g (0,5 mola) a,a'-dwufloro-4-izopropylostyIbenu, otrzymuje sie a,a'-dwufluoro-4-aminoizopropylo/-stylben, który oczyszcza sie jak w przykladzie II l-G.E. Postepujac w sposób opisany w przykladzie lll-F, lecz stosujac jako zwiazek wyjsciowy 13,7 g (0,05 mola) a)a'-dwufluoro-4-/aminoizopropylo/-stylbenu, otrzymuje sie fluorówodorek 4-/2'-fenylo-1',1',2',2-czteroflu -oroetyloAa,a-dwumetylobenzyloaminy.Przyklad VI.A. Do 300 ml czterowodorofuranu z 7 g (1 gramoatom) drutu litowego dodaje sie, mieszajac i ochladzajac w atmosferze argonu, 102 g (0,5 mola) jodobenzenu w czterowodorofuranie. Kiedy pozostanie tylko kilka cza¬ stek litu wówczas powoli wprowadza sie roztwór pod cisnieniem argonu do mieszanej zawiesiny 95,2 g (0,5 mola) jodku miedziawego w 1000 ml bezwodnego czterowodorofuranu i miesza mieszanine w ciagu 12 godzin, otrzy¬ mujac roztwór fenylku miedziowego o zabarwieniu czerwonym.B. Do zawartosci kolby z etapu A, stosujac skraplacz z stalym dwutlenkiem wegla i metanolem, dodaje sie 104 g (0,5 mola) jodku trójfluorowinylu i mieszajac, stopniowo ogrzewa mieszanine do temperatury 55°C, po czym pozostawia sie ja w tej temperaturze na 5 godzin, w ciagu których wyosabnia sie jodek miedziawy. Kiedy próba Gilmana na obecnosc zwiazków metaloorganicznych da wynik ujemny, dodaje sie 50 ml wody, a nastepnie odsacza mieszanine i destyluje przez kolumne. Po usunieciu czterowodorofuranu i frakcjonowaniu pozostalosc w kolbie przy 40 mm, otrzymuje sie czysty a,/3,/3-trójfluorostyren.C. W 500 ml bezwodnego heksanu i 40 ml eteru etylowego rozpuszcza sie 31,6 g (0,2 mola) a,j3,/3-trójfluo- rostyrenu, po czym mieszajac roztwór w temperaturze —10°C w atmosferze argonu, dodaje sie don 200 ml handlowej mieszaniny heksanu z eterem, zawierajacej 4-kumylolit. Kiedy próba Gilmana da wynik ujemny, odsacza sie produkt z wytraconego fluorku litowego, a po odparowaniu rozpuszczalników i przekrystalizowaniu produktu z mieszaniny alkoholu izopropylowego z woda, otrzymuje sie czysty a,a-dwufluoro-4-izopropylosty- Iben.D. W 500 ml chlorku metylenu rozpuszcza sie 57,7 g (0,2 mola) produktu wytworzonego w etapie C, po czym chlodzi sie roztwór do temperatury —20°C i chloruje, az do wystapienia niewielkiego stalego nadmiaru chloru, który nastepnie usuwa sie azotem. Po odparowaniu rozpuszczalnika w wyparce obrotowej, otrzymuje sie woskowata mieszanine treo- i erytro-izomerów dwuchlorku 4-/a-trójfluoroacetamidoizopropylo/-stylbenu.E. W 700 ml czystej bezwodnej chinoliny rozpuszcza sie 36,8 g (0,1 mola) produktu wytworzonego w eta¬ pie D, po czym ogrzewa sie roztwór w atmosferze azotu do temperatury 150°C, az próba miareczkowania w kwasie metanosulfonowym wykaze maksymalna ilosc chlorku. Nastepnie chlodzi sie mieszanine reakcyjna6 87 282 i wlewa do 1 litra 6 n kwasu solnego, a wytracona gumowata substancje chlodzi sie az stwardnieje i po odsacze niu plucze woda. Po rozpuszczeniu produktu w heksanie i oczyszczeniu go z barwnych domieszek droga chroma¬ tografii na zelu krzemionkowym, otrzymuje sie mieszaniny ar i a'-chloro-47a"-trójfluoroacetamidoizopro- pyloAstylbenów.F. 22,1 g (0,06 mola) produktu otrzymanego w etapie E rozciera sie z 29 g suchego dwutlenku olowiu, po czym dodaje stopniowo te.mieszanine do 300 ml bezwodnego cieklego fluorowodoru, mieszajac w temperaturze 0°C. Po ustaniu wydzielania sie ciepla odparowuje sie fluorowodór, a pozostalosc plucze woda i suszy. Po ekstrahowaniu produktu benzenem i oczyszczeniu go z domieszek metoda chromatografii na zelu krzemio¬ nkowym, otrzymuje sie mieszanine a-chloro-a,a'-dwufluoro- ia'-chloro-a/r'-dwufluoro-47trójfluoroacetamkJo- izopropyloAdwufenyloetanów.G. W rurce Cariusa miesza sie 8,12 g (0,02 mola) produktu otrzymanego w etapie F z 25 ml cieklej trójmetyloaminy, po czym pozostawia mieszanine na 4 dni w temperaturze pokojowej. Po otwarciu rurki odpa¬ rowuje sie nadmiar trójmetyloaminy, a czwartorzedowy chlorek amoniowy rozpuszcza sie w wodzie i traktuje w przycmionym swietle swiezo wytworzonym tlenkiem srebra, az do wystepienia niewielkiego nadmiaru tego tlenku. Nastepnie odsacza sie substancje nierozpuszczalne, a pozostale rozpuszczalne srebro redukuje przez ogrzewanie z niewielka iloscia hydrazyny, po czym odparowuje sie roztwór i ogrzewa w temperaturze 100 ° C, az do calkowitego usuniecia trójmetyloaminy i przeksztalca stala woskowata pozostalosc w chlorowodorek, z którego po usunieciu domieszek metoda elektroforezy preparatywnej, otrzymuje sie a,a'-dwufluoro-47a"-ami- noizopropyloAstylben.H. Produkt otrzymany w etapie G fluoruje sie w sposób opisany w etapie F, otrzymujac fluorowodorek 4*/2#-fenylo-r,1',2',2'/-czterofluoroetylo/-a,a-dwumetylobenzyloarniny. Przepuszczajac amine przez zywice joni¬ towa badz inna metoda, przeksztalca sie te amine w farmakologicznie dopuszczalne sole.Przyklad VII.A. W 500 ml bezwodnego dwusiarczku wegla rozpuszcza sie 92 g (0,5 mola) wytworzonej w sposób opi¬ sany w przykladzie ll-A N-trójfluoroac3tylo-a,a-dwumetylobenzyloaminy i 70 g (0,5 mola) chlorku benzoilu, po czym mieszajac i ochladzajac roztwór, codaje sie 70 g bezwodnego chlorku glinowego. Mieszanie w temperaturze pokojowej kontynuuje sie do momentu ustania wydzielania sie chlorowodoru, czyli w ciagu 24 godzin, po czym mieszajac wlewa sie mieszanine do 1 litra wody z lodem. Nastepnie faze dwusiarczkowa wyosabnia sie, plucze woda i suszy, a dwusiarczek wegla odparowuje sie. Po rozpuszczeniu pozostalosci w etanolu, odbarwieniu we¬ glem drzewnym i odparowaniu, otrzymuje sie krystaliczny 47a-trójfluoroacetamidoizopropylo/-benzofenon.B. Do 1 litra bezwodnego dwumetylowego eteru glikolu dwuetylenowego dodaje sie 55,4 g (0,2 mola) trójfluorooctanu trójmetylocynowego, 30 g bezwodnego jodku i 100 g trójfenylofosfiny, po czym wypiera sie powietrze azotem i mieszajac podnosi sie stopniowo temperature do 150°C. Nastepuje wydzielanie sie dwu¬ tlenku wegla i wytracanie fluorku sodowego, a roztwór przybiera barwe czerwona. Po ustaniu wydzielania sie gazu, chlodzi sie mieszanine i dodaje 67,1 g (0,02 mola) 47a-trójfluoroacetamidoizopropylo/-benzofenonu. Po zniknieciu czerwonego zabarwienia odsacza sie mieszanine z substancji nierozpuszczalnych, a wieksza czesc rozpuszczalnika odparowuje w wyparce obrotowej pod cisnieniem nizszym od atmosferycznego. Pozostalosc rozpuszcza sie w eterze, a po usunieciu wytraconego tlenku trójfenylofosfiny pozostaly produkt poddaje sie chromatografii na zelu krzemionkowym, otrzymuje czysty 1,1 -dwufluoro-2-fenylo-27a-trójfluoroacetamido- kumyle/-etylen.C. 36,9 g (0,1 mola) produktu otrzymanego w etapie B hydrolizuje sie z roztworem weglanu sodowego w sposób opisany w przykladzie ll-E , po czym zakwasza sie mieszanine do wartosci pH 1 przez dodanie kwasu solnego, etanol usuwa sie pod obnizonym cisnieniem i wyosabnia wolna amine przez powolne dodawanie wodo¬ rotlenku sodowego az do zmetnienia. Po zainicjowaniu krystalizacji, otrzymuje sie 1,1-dwufluoro-2-fenylo-27cT -aminokumylo/-etylen.D. 27,5 g (0,1 mola) produktu otrzymanego w etapie C rozciera sie z 50 g suchego dwutlenku olowiu, po czym mieszajac dodaje sie te mieszanine do 500 ml bezwodnego cieklego fluorowodoru w temperaturze 0°C.Procesem fluorowania i przegrupowania towarzyszy wydzielanie sie ciepla. Po odparowaniu fluorowodoru i ek¬ strahowaniu produktu z fluorku olowiu goraca woda, otrzymuje sie fluorowodorek 472'-fenylo-1',1',2',2'-cztero* fluoroetylo/-a,a-dwumetylobenzyloaminy.Przyklad VIII.A. Do 1 litra 50% etanolu dodaje sie 127,6 g (0,5 mola) 47a-trójfluoroacetamidoizopropylo/-benzaldehydu z przykladu IV-A i 92,7 g (0,75 mola) swiezo wytworzonego tlenku srebra, po czym miesza sie mieszanine w temperaturze wrzenia w przycmionym swietle, az próba z roztworem Fehlinga da wynik ujemny. Nastepnie zakwasza sie mieszanine stezonym kwasem solnym i odsacza, a placek filtracyjny plucze dwiema porcjami 200 ml goracego etanolu. Po stezeniu polaczonego przesaczu i ochlodzeniu go, otrzymuje sie krystaliczny kwas 47a-trójfluoroacetamidoizopropylo/-benzoesowy.87 282 7 B. W 500 ml bezwodnego chlorku metylenu rozpuszcza sie produkt otrzymany w etapie A, po czyni dodaje sie 80 g (nadmiar) chlorku tionylu i ogrzewa mieszanine w temperaturze wrzenia, az ustanie wydzielanie sie chlorowodoru. Po usunieciu substancji lotnych przez ogrzewanie, otrzymuje sie surowy chlorek 4-/a-acetamido- izopropyloAbenzoilu.C. W 500 ml bezwodnego benzenu rozpuszcza sie produkt otrzymany w etapie B, po czym dodaje sie 70 g bezwodnego chlorku glinowego i postepujac w sposób opisany w przykladzie Vll-A, wytwarza sie 4-/a-trójflu- oroacetamidoizopropyloAbenzofenon.D. Do 1 litra bezwodnego dwumetylowego eteru glikolu dwuetylenowego dodaje sie 55,4 g (0,2 mola) trójfiuorooctanu trójmetyIocynowego, 30 g bezwodnego jodku sodowego i 100 g trójfenylofosfiny. Nastepnie wypiera sie powietrze azotem i mieszajac podnosi stopniowo temperature do 150°C, przy czym zachodzi wydzie¬ lanie sie dwutlenku wegla i wytracanie fluorku sodowego, a roztwór przybiera zabarwienie czerwonawe. Po za¬ konczeniu wydzielania sie gazu chlodzi sie mieszanine i dodaje 67,0 g (0,2 mola) 4-/a-trójfluoroacetamidoizo- propyloAbenzofenonu. Kiedy zniknie czerwone zabarwienie mieszaniny, odsacza sie ja z substancji nierozpusz¬ czalnych, a wieksza czesc rozpuszczalnika odparowuje sie pod cisnieniem nizszym od atmosferycznego w wy¬ parce obrotowej. Pozostalosc rozpuszcza sie w eterze, a wytracony tlenek trójfenylofosfiny usuwa. Poddajac pozostalosc chromatografii na zelu krzemionkowym, otrzymuje sie czysty 1,1-dwufluoro-2-fenylo-2-/a-trój- fluoroacetamidokumyloAetylen.E. W sposób opisany w przykladzie ll-E hydrolizuje sie 36,9 g (0,1 mola) produktu otrzymanego w etapie D, z roztworem weglanu sodowego, po czym zakwasza sie mieszanine kwasem solnym do wartosci pH 1, a etanol usuwa pod obnizonym cisnieniem. Przez powolne dodawanie wodorotlenku sodowego az do zmetnienia wyoso¬ bnia sie wolna amine, a po zainicjowaniu krystalizacji, otrzymuje sie 1,1-dwufluoro-2-fenylo-2-/a-aminokumy- loAetylen.F. 27,3 g (0,1 mola) produktu otrzymanego w etapie E, rozciera sie z 50 g suchego dwutlenku olowiu i dodaje te mieszanine do 500 ml bezwodnego cieklego fluorowodoru, mieszajac w temperaturze 0°C, przy czym zachodzi fluorowanie i przegrupowanie, którym towarzyszy wydzielanie sie ciepla. Po odparowaniu fluorowo¬ doru i ekstrahowaniu produktu z fluorku olowiu goraca woda, otrzymuje sie fluorowodorek 4-/2'-feny10-1,1,2,2- -czterofluoroetylo/-a,a-dwumetylobenzyloaminy.Przyklad IX.A. W 200 ml etanolu rozpuszcza sie 33,3 g (0,1 mola) wytworzonej w przykladzie I I-C lub l\AB 4-/a-trój- fluoroacetylo/-4-/2'-fenyloetylo/-a,a-(Jwumetylobenzyloaminy, po czym uwodornia sie roztwór nad katalizato¬ rem platynowym pod cisnieniem atmosferycznym, w temperaturze pokojowej, az 0,1 mola wodoru zostanie absorbowane. Po odsaczeniu katalizatora, otrzymuje sie N-trójfluoroacetylo-4-/ 2'-fenyloetyloAa,a-dwumetyloben- zyloamine.B. Produkt otrzymany w etapie A miesza sie na lazni parowej z roztworem 20 g weglanu sodowego w 100 ml wody, az próbka stanie sie calkowicie rozpuszczalna w rozcienczonym kwasie solnym, po czym odpa¬ rowuje sie mieszanine do sucha w wyparce-obrotowej, a pozostalosc ekstrahuje benzenem. Po stezeniu ekstraktu otrzymuje sie krystaliczna czysta 4-/2-fenyloetylo/-a,a-dwumetylobenzyloamine.C. 2 zywicy Kel-F wykonano aparat reakcyjny o pojemnosci okolo 140 ml do reakcji prowadzonych pod cisnieniem atmosferycznym. Górne okienko aparatu sluzace do przepuszczania promieni z rteciowo-ksenonowej lampy lukowej Hanovia o mocy 1000 W wykonano z blony zywicy Kel-F o grubosci 0,25 mm. Aparat wyposa¬ zono w mieszadlo magnetyczne i zanurzono w kapieli z suchego lodu z acetonem. Do aparatu tego wprowadza sie 4,79 g (0,02 mola) produktu otrzymanego w etapie B, po czym dodaje don 50 ml skroplonego fluorowodoru. « Nastepnie, mieszajac zawartosc reaktora w promieniach nadfioletowych, co 30 minut wprowadza sie okolo 1 g fluoroksytrójfluorometanu, az chromatografia cienkowarstwowa próbki wykaze maksymalna ilosc zadanego pro¬ duktu (4—5 porcji). Po usunieciu kapieli oziebiajacej wypiera sie fluorowodór strumieniem azotu, po czym oczyszcza produkt przez absorbowanie go na zywicy Dowex 50-X-8 (cykl wodorowy) i eluowanie 4 n kwasem solnym, otrzymujac 4-/2/-fenylo-1',1',2',2'-czterofluoroetyloAa,a-dwumetylobenzyloamine, oddzielona od izo¬ merów pozycyjnych. Czynnosci powyzsze powtarza sie az do zebrania wystarczajacej ilosci produktu.Przyklad X.A. Postepujac w sposób opisany w przykladzie ll-A, 94,13 g (0,40 mola) 4-a-aminoizopropylotolanu prze¬ ksztalca sie w N-trójfluoroacetylo-4-a-aminoizopropylotolan.B. 63,1 g (0,2 mola) produktu otrzymanego w etapie A w 32 litrach octanu etylu miesza sie w ciagu 24 godzin w temperaturze 20°C z 636 g octanu rteciowego, po czym odsacza mieszanine, a pozostalosc plucze octanem etylu. Do przesaczu dodaje sie siarkowodór az do ustania wytracania sie siarczku rteciowego, po czym filtruje mieszanine przez ziemie okrzemkowa, przesacz steza do sucha, a pozostalosc hydrolizuje w ciagu 4 go¬ dzin w temperaturze wrzenia w 1 litrze 3 n kwasu solnego. Nastepnie alkalizuje sie mieszanine w temperaturze8 87 282 C 40% roztworem wodorotlenku sodowego i filtruje, a pozostala mieszanine plucze i suszy. Po przekrysta- lizowaniu surowego produktu z mieszaniny metanolu z n-heksanem, otrzymuje sie czysta 4-fenyloacetylo-a,a- -dwumetylobenzyloamine.C. Do 12,67 g (0,05 mola) produktu otrzymanego w etapie B w 200 ml eteru wprowadza sie w tempera¬ turze 10—15°C 15,37 g (0,15 mola) fluorku nadchlorylu, po czym w temperaturze 0°C alkalizuje sie mieszanine metanolanem sodowym w metanolu (1 n), rozciencza woda i ekstrahuje eterem. Po wysuszeniu ekstraktu ete¬ rowego nad siarczanem magnezowym i stezeniu go do sucha oraz przekrystalizowaniu pozostalej substancji z mieszaniny octanu etylu z n-heksanem, otrzymuje sie 4-/a,a-dwufluoro-a'-fenyloacetylo/-a,a-dwumetyloben- zyloamine.D. Do 50 ml bezwodnego cieklego fluorowodoru dodaje sie 5,79 g (0,02 mola) produktu otrzymanego w etapie C, a nastepnie 4,32 g (0,04 mola) czterofluorku siarki, po czym ogrzewa sie mieszanine w ciagu 3 godzin w temperaturze 90°C, a po ochlodzeniu do temperatury pokojowej odpowietrza sie ja i zlewa do zlewki poliety¬ lenowej. Nastepnie, mieszajac, wlewa sie mieszanine do zawiesiny 150 g weglanu sodowego w 1 litrze wody, po czym ekstrahuje sie mieszanine 3 porcjami po 400 ml octanu etylu, ekstrakt organiczny fi itruje sie przez ziemie okrzemkowa, a filtrat suszy nad siarczanem magnezowym. pozostalej substancji z mieszaniny etanolu z eterem etylowym, otrzymuje sie czysta 4-/2'-fenylo-1',1',2',2'-cztero fluoroetylo/-a,a-dwumetylobenzyloamine. Odpowiedni chlorowodorek wytwarza sie przez potraktowanie roztwo ru etanolowego nadmiarem etanolowego roztworu chlorowodoru, a nastepnie stezenie produktu i przekrysta- lizowanie go z alkoholu izopropylowego.Przyklad XI.A. Mieszanine 25,33 g (0,1 mola) 4-fenyloacetylo-a,a-dwumetylobenzyloaminy z przykladu X-B, 12,9 (P,11 mola) kwasu selenawego, 75 ml p-dioksanu i 18 ml wody miesza sie wciagu 18 godzin w temperaturze wrzenia. Dwufazowy sklarowany roztwór zlewa sie, a osad plucze benzenem, po czym polaczony z popluczy¬ nami roztwór steza sie pod obnizonym cisnieniem do niewielkiej objetosci i rozdziela pomiedzy benzen i wode.Po wyplukaniu ekstraktu benzenowego, wysuszeniu go nad siarczanem magnezowym i stezeniu pod obnizonym cisnieniem oraz przekrystalizowaniu z r-heksanem w temperaturze od —10 do 0°C, otrzymuje sie 4-/a-aminoizo- propylo/dwubenzoil.B. Postepujac w sposób opisany w przykladzie X-D, 5,35 g (0,02 mola) 4-/a-aminoizopropylo/-dwubenzo- ilu przeksztalca sie w 4-/2'-fenylo-1',1',2',2'-czterofluoroetylo/-a,a-dwumetylobenzyloamine.Przyklad XII.A. Postepujac w sposób opisany w przykladzie X-D, 25,33 g (0,1 mola) 4-/fenyloacetylo/-a,a-dwumetylo- benzyloamine.B. Postepujac w sposób opisany w przykladzie IX-C, 5,51 g (0,02 mola) 4—/a',a'-dwufluorofenylo-a,a- -dwumetylobenzyloaminy przeksztalca sie w 4-/2'-fenylo-1',1',2',2'-czterofluoroetylo/-a,a-dwumetylobenzy- loamine.Przyklad XIII.A. Do 139,85 g (0,5 mola) N-trójfluoroacetylo-4-chlorometylo-a,a-dwumetylobenzyloaminy w 1,5 litrze eteru dodaje sie 12,16 g (0,5 mola) tasmy magnezowej i miesza w temperaturze wrzenia az magnez rozpusci sie.Nastepnie zastepuje sie eter czterowodorofuranem i w temperaturze 25°C wkrapla 51,56 g (0,05 mola) benzoni- trylu, po czym mieszajac utrzymuje sie mieszanine wstanie wrzenia wciagu 4 godzin. Po ochlodzeniu do temperatury 20°C dodaje sie 100 ml nasyconego roztworu siarczanu amonowego, filtruje mieszanine, rozdziela fazy, a faze wodna plucze eterem. Nastepnie steza sie faze eterowa do sucha, a pozostalosc ogrzewa w ciagu 2 godzin w temperaturze wrzenia z 1 litrem 2,5 n rozcienczonego kwasu solnego. Po ochlodzeniu mieszaniny do temperatury 20°C, alkalizowaniu jej 40% wodorotlenkiem sodowym, a nastepnie przefiltrowaniu pozostalej substancji, wyplukaniu jej woda, wysuszeniu powietrza w temperaturze 25°C i przekrystalizowaniu z mieszaniny metanolu z n-heksanem, otrzymuje sie 4-fenacylo-a,a-dwumetylobenzyloamine.B. Postepujac w sposób opisany w przykladzie X-C, 4-fenacylo-a,a-dwumetylobenzyloamine przeksztalca sie w 4-/a',a'-dwufluorofenacylo/-a,a-dwumetylobenzyloamine. x C. Postepujac w sposób opisany w przykladzie X-D, 4-/a',a'-dwufluorofenacylo/-a,a-dwumetylobenzyA loamine przeksztalca sie w 4-/2'-fenylo-1',1',2',2'-czterofluoroetylo/-a'-a'-dwumetylobenzyloamine. ' Przyklad XIV. Postepujac w sposób opisany w przykladzie XII, w etapach A i B 25^33 g (0,1 mola) 4-fenacylo-a,a-dwumetylobenzyloamine przeksztalca sie w 4-/2'-fenylo-1',1',2',2'-czterofluoroetylo/-a,a-dwu- metylobenzyloamine.P r z y k l a d XV.A. Do zimnej, energicznie mieszanej, zawiesiny 1,0 mola pieciochlorku fosforu w 1500 ml heksanu dodaje sie stopniowo 1,0 mol 2-metyloacetofenonu. Po ustaniu wydzielania sie chlorowodoru, powoli wprowadza sie87 282 9 mieszanine reakcyjna, mieszajac, do mieszaniny 2 kg lodu z woda. Nastepnie wyosabnia sie faze organiczna, plucze ja trzykrotnie woda/zobojetnia roztworem wodoroweglanu sodowego i ponownie plucze woda. Roztwór heksanowy suszy sie nad bezwodnym siarczanem magnezowym, heksan odpedza pod obnizonym cisnieniem i frakcjonuje produkt pod cisnieniem 1 mm, otrzymujac czysty 1-chloro-1-c-toliloetylen.B. Do trójszyjnej kolby o pojemnosci 1 litra, wyposazonej w mieszadlo, wkraplacz i termometr, wprowadza sie 0,5 mola 1-chloro-1-c-toliloetylenu, po czym dodaje sie 200 ml bezwodnego chlorku metylenu, umieszcza kolbe w kapieli chlodzacej i miesza zawartosc kolby, az temperatura spadnie do 0°C. Nastepnie dodaje sie kolejno 0,05 mola bezwodnego chlorku glinowego i 0,05 mola bromku lll-rzed. butylu, po czym w ciagu 45—60 minut pod powierzchnia mieszanej zawartosci kolby wkrapla sie roztwór 0,05 mola trójchlorku azotu w okolo 150 ml chlorku metylenu. Po zakonczeniu wkraplania wlewa sie mieszanine do wody z lodem i silnie alkalizuje wodorotlenkiem sodowym. Faze chlorku etylenu wyosabnia sie, a faze wodna ekstrahuje dwukrotnie 100 ml chlorku etylenu, po czym wstrzasa sie ekstrakt z 100 ml 2,5 n kwasu solnego. Nastepnie metoda destylacji frakcyjnej usuwa sie z rozpuszczalnika nieprzereagowany 1-chloro-1-c-toliloetylen, a po silnym zalkalizowaniu fazy wodnej, przez ekstrahowanie i destylacje pod zmniejszonym cisnieniem otrzymuje sie o-/1-chlorowiny- lo/benzyloamine. Wyzej opisane czynnosci powtarza sie az do uzyskania wystarczajacej ilosci produktu.C. Do roztworu 0,14 mola wodorotlenku potasowego w 100 ml bezwodnego etanolu dodaje sie 0,1 mola produktu otrzymanego w etapie B i mieszanine utrzymuje sie wstanie wrzenia wciagu 24 godzin. Nastepnie wlewa sie mieszanine do wody z lodem i ekstrahuje substancje organiczna benzenem, a ekstrakt plucze kolejno 2,5 n kwasem solnym i woda oraz suszy nad siarczanem sodowym. Po oddestylowaniu pod obnizonym cisnie¬ niem, otrzymuje sie czysta 2-etynylobenzyloamine.D. Wprowadzajac amoniak do odpowietrzonej zawiesiny 0,05 mola jodku miedziawego w wodzie wytwarza sie roztwór jodku dwuaminomiedziawego, po czym mieszajac dodaje sie roztwór 0,05 mola produktu otrzymanego w etapie C w 100 ml czterowodorofuranu, a po odsaczeniu osadu o barwie zóltej i wysuszeniu go w strumieniu azotu w temperaturze 50°C, otrzymuje s;e sól miedziawa 2-etynylobenzyloaminy.E. Do roztworu 0,04 mola jodobenzenu w 100 ml bezwodnej pirydyny dodaje sie 0,04 mola produktu otrzymanego w etapie D, po czym wciagu 10godzin utrzymuje sie mieszanine wstanie wrzenia w atmosferze azotu, a nastepnie wlewa do 300 ml wody. Droga destylacji kolumnowej odpedza sie pirydyne jako azeotrop wodny, a pozostalosc ekstrahuje chloroformem, zawierajacym kwas octowy w ilosci wystarczajacej do spowo¬ dowania rozkladu niebieskiego kompleksu miedziowo-aminowego. Po odbarwieniu produktu weglem i przekry- stalizowaniu z metanolu w obecnosci wodorotlenku sodowego w ilosci wystarczajacej do utrzymania stanu alka* licznego, otrzymuje sie czysty 2-/a-aminometylo/-tolan.F. W 50 ml chloroformu rozpuszcza sie 0,03 mola produktu otrzymanego w etapie E, po czym chlodzi sie roztwór do temperatury 0°C i przepuszcza przezen nadmiar suchego chlorowodoru. Nastepnie obniza sie tempe¬ rature do temperatury -20°C i przepuszcza przez roztwór suchy chlor, az do wystapienia niewielkiego nadmiaru, który usuwa sie strumieniem azotu. Po usunieciu chloroformu pod obnizonym cisnieniem otrzymuje sie wosko¬ waty chlorowodorek o-/2-fenylo-1,1,2,2-czterochloroetylo/-benzyloaminy, który umieszcza siew kolbie poliety¬ lenowej zawierajacej swiezy bezwodny czterochloroety len.G. Produkt otrzymany w etapie F traktuje sie 7,5 g (nadmiar) tlenku rteciowego i utrzymujac tempe¬ rature 15—20°C miesza sie mieszanine i wprowadza do niej w ciagu 16 godzin bezwodny fluorowodór.Nastepnie wlewa sie mieszanine do wody i alkalizuje wodorotlenkiem sodowym, a osad odfiltrowuje sie, suszy i ekstrahuje benzenem. Po przekrystalizowaniu produktu, otrzymuje sie czysta 2-/2'-fenylo-1',1',2',2'-czte- rofluoroetyloAbenzyloamine. .Przyklad XVI.A. Poddajac reakcji 13,2 g (0,08 mola) fenyloacetylenku miedziowego, wytworzonego w sposób analogi¬ czny do opisanego w przykladzie I-D, z 0,08 mola 3-jodobenzyloaminy w pirydynie, w sposób analogiczny jak w przykladzie l-E, otrzymuje sie 2-/a-aminometylo/ -tolan.B. W 50 ml chloroformu rozpuszcza sie 0,03 mola produktu otrzymanego w etapie A, po czym chlodzi sie roztwór do temperatury 0°C i wprowadza don nadmiar suchego chlorowodoru. Nastepnie obniza sie temperature do —20°C i wprowadza suchy chlor, az do wystapienia niewielkiego nadmiaru, który usuwa sie strumieniem azotu. Po usunieciu chloroformu pod obnizonym cisnieniem, otrzymuje sie woskowaty chlorowodorek o-/2-feny- lo-1,1,2,2-czterochloroetyloAbenzyloaminy, który umieszcza sie w kolbie polietylenowej ze swiezym bezwo¬ dnym czterochloroetylenem.C. Produkt otrzymany w etapie B traktuje sie 7,5 g tlenku miedziowego i utrzymujac temperature —20°C miesza sie mieszanine i wprowadza do niej w ciagu 16 godzin bezwodny fluorowodór. Nastepnie wlewa sie mieszaninedo wody i alkalizuje wodorotlenkiem sodowym, a osad odfiltrowuje sie, suszy i ekstrahuje benze¬ nem. Po przekrystalizowaniu produktu otrzymuje sie czysta 2-/2'-fenylo-1',1',2'#2'-czterofluoroetylo/-benzylo- amine.10 87 282 Przyklad XVII.A. W 400 ml benzenu rozpuszcza sie 1 mol 2-chiorometylobenzyloaminy, po czym chlodzac roztwór do temperatury okolo 50°C wkrapla sie don bezwodnik trójfluorooctowy. Po ustaniu wydzielania sie ciepla, ogrze¬ wa sie mieszanine do temperatury 90°Cf a nastepnie chlodzi i miesza z lodem. Po wyplukaniu fazy benzenowej roztworem weglanu sodowego, woda i nasyconym roztworem chlorku sodowego, a nastepnie wysuszeniu pro¬ duktu nad siarczanem magnezowym i stezeniu go, otrzymuje sie krystaliczny chlorek 2-/a-trójfluoroacetamido- metyloAbenzylu.B. W 1 litrze benzenu rozpuszcza sie 0,5 mola produktu otrzymanego w etapie A i 132 g trófenylofosfiny, po czym mieszajac ogrzewa sie roztwór w temperaturze lagodnego wrzenia na lazni parowej. Krysztaly czwarto¬ rzedowej soli fosfoniowej wyosabniaja sie wciagu 4—5 godzin, po uplywie których filtruje sie produkt, suszy i wazy, otrzymujac chlorek 2-/a-trójfluoroacetamidometylo/-benzylotrójfenylofosfoniowy.C. Produkt otrzymany w etapie B dodaje sie w atmosferze azotu do dokladnie równowaznej ilosci metylo- sulfinylometylku sodowego (reagent Coreya) w 500 ml bezwodnego dwumety I osulfotlen ku (wytworzonego zna¬ nym sposobem z wodorku sodowego w dwumetylosulfotlenku). Po ustaniu wydzielania sie chlorku sodowego dodaje sie wyliczona ilosc czystego benzaldehydu i pozostawia mieszanine, az do znikniecia zabarwienia poma¬ ranczowego. Nastepnie odsacza sie mieszanine z chlorku sodowego i steza w wyparce obrotowej, po czym roz¬ puszcza sie otrzymana stala substancje w czterowodorofuranie i dodaje wody inicjujac krystalizacje i otrzymujac 2-/a-trójfluoroacetamidometylo/stylben.D. W 500 ml chlorku metylenu rozpuszcza sie 66,7 g (0,2 mola) produktu otrzymanego w etapie C, po czym chlodzi sie roztwór do temperatury —20°C i chloruje, az do wystapienia niewielkiego stalego nadmiaru chloru, który nastepnie usuwa sie azotem, a rozpuszczalnik odparowuje sie w wyparce obrotowej, otrzymujac woskowata mieszanine treo- i erytro-izomerów dwuchlorku 2-/a-trójfluoroacetamidometylo/-stylbenu.E. W 700 ml czystej bezwodnej chinoliny rozpuszcza sie 0,1 mola produktu otrzymanego w etapie D, po czym ogrzewa sie roztwór w atmosferze azotu do temperatury 150°C, az próba miareczkowania w kwasie meta- nosulfonowym wykaze maksymalna ilosc chlorku. Nastepnie mieszanine chlodzi sie i wlewa do 1 litra 6 n kwasu solnego, a gumowata substancje chlodzi do stwardnienia, filtruje i plucze woda. Po rozpuszczeniu suchego pro¬ duktu w heksanie i oczyszczeniu go z barwnych domieszek metoda chromatografii na zelu krzemionkowym, otrzymuje sie mieszanine a- i a'-chloro-2-/a-trójfluoroacetamidometylo/-stylbenów.F. 0,06 mola produktu otrzymanego w etapie E rozciera sie z29g suchego dwutlenku olowiu, po czym stopniowo dodaje sie te mieszanine do 300 ml bezwodnego cieklego fluorowodoru, mieszajac ciecz w temperatu¬ rze 0°C. Po ustaniu wydzielania sie ciepla odparowuje sie fluorowodór, a pozostalosc plucze woda i suszy. Po ekstrahowaniu produktu benzenem i oczyszczeniu go z domieszek metoda chromatografii na zelu krzemion¬ kowym, otrzymuje sie mieszanine a-chloro-a,a-dwufluoro- i a'-chloro-a,a'-dwufluoro-2-/trójfluoroacetami- dometyloAdwufenyloetanów.G. W rurce Cariusa miesza sie 0,02 mola produktu otrzymanego w etapie F z 25 ml cieklej trójmetylo- aminy, po czym pozostawia mieszanine na 4 dni w temperaturze pokojowej. Po otwarciu rurki odparowuje sie nadmiar trójmetyloamiiny, a czwartorzedowy chlorek amoniowy rozpuszcza w wodzie i traktuje w przycmionym swietle swiezo wytworzonym tlenkiem srebra, az do wystapienia niewielkiego nadmiaru tego tlenku. Nastepnie odsacza sie substancje nierozpuszczalne, a pozostale rozpuszczalne srebro redukuje przez ogrzewanie niewielka iloscia hydrolizy, po czym odparowuje sie roztwór do konsystencji syropu i ogrzewa w temperaturze 100°C, az do usuniecia calej trójmetyloaminy. Po przeksztalceniu woskowatego stalego produktu w chlorowodorek i oczy¬ szczeniu go z domieszek metoda elektroforezy preparatywnej, otrzymuje sie a,a'-dwufluoro-2/a"-aminomety- lo/-stylben.H. Fluorujac produkt otrzymany w etapie G w sposób analogiczny do opisanego w etapie F, otrzymuje sie fluorowodorek 2-/2'-fenylo-1',1',2',2'-czterofluoroetylo/-benzyloaminy. Przepuszczajac amine przez zywice jo¬ nitowa badz inna metoda przeksztalca sie te amine w farmakologicznie dopuszczalne sole.Przyklad XVIII.A. 0,5 mola chlorku 2-/a-trójfluoroacetamidometylo/-benzylu z roztworem 0,57 mola szesciowodzia- nu azotanu miedziowego w 3 litrach wody utrzymuje sie w stanie wrzenia w atmosferze azotu w ciagu 24 godzin.Po odsaczeniu surowego produktu przekrystalizowuje sie go w celu oczyszczenia z domieszek, otrzymujac 2-/a-trójfluoroacetamidometylo/-benzaldehyd.B. Postepujac w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie III, etapy B i C, wytwarza sie trójfenylo- fosfine benzylidenu z 0,5 mola chlorku benzylu i 0,5 mola trójfenylofosfiny. Po dodaniu odpowiedniej ilosci 2-/a- -trójfluoroacetamidometylo/-benzaldehydu, otrzymuje sie 2-/a-trójfluoroacetamidometylo-/-stylben.C. W 500 ml chlorku metylenu rozpuszcza sie 0,2 mola produktu otrzymanego w etapie B, po czym chlodzi sie roztwór do temperatury —20°C i chloruje az do wystapienia stalego niewielkiego nadmiaru chloru,87 282 11 który nastepnie usuwa sie azotem. Po odparowaniu rozpuszczalnika w wyparce obrotowej, otrzymuje sie wosko-* wata mieszanine treo- i erytro-izomerów dwuchlorku 2-/a-trójfluoroacetamidometylo/-stylben.D. W 700 ml czystej bezwodnej chinoliny rozpuszcza sie 0,1 mola produktu otrzymanego w etapie C, po czym ogrzewa sie roztwór w atmosferze azotu do temperatury 150°C, az próba miareczkowania w kwasie meta- nosulfonowym wykaze maksymalna ilosc chlorku. Nastepnie chlodzi sie mieszanie reakcyjna i wlewa do 1 litra 6 n kwasu solnego, po czym chlodzi sie gumowaty produkt do stwardnienia, odsacza go i plucze woda. Po rozpuszczeniu produktu w heksanie i oczyszczeniu z domieszek droga chromatografii na zelu krzemionkowym, otrzymuje sie mieszanine a- i a'-chloro-2-/a"-trójfluoroacetamidoetylo/-stylbenów.E. 0,06 produktu otrzymanego w etapie D rozciera sie z 29 g suchego dwutlenku olowiu, po czym miesza¬ jac dodaje stopniowo te mieszanine do 300 ml bezwodnego cieklego fluorowodoru, w temperaturze 0°C. Po ustaniu wydzielania sie ciepla odparowuje sie fluorowodór, a pozostalosc plucze woda i suszy. Po ekstraho¬ waniu produktu benzenem i oczyszczeniu go z domieszek metoda chromatografii na zelu krzemionkowym, otrzy¬ muje sie mieszanine a-chloro-a,a'_dwufluoro- i a'-chloro-a,a'-dwufluoro-2-/a"-trófluoroacetamidoetylo/-dwu- ^enyloetanów.F. W rurce Cariusa miesza sie 0,2 mola produktu otrzymanego w etapie E z 25 ml cieklej trójmetyloaminy i pozostawia te mieszanine w temperaturze pokojowej na 4 dni. Po otwarciu rurki odparowuje sie nadmiar trójmetyloaminy, a czwartorzedowy chlorek amoniowy rozpuszcza sie w wodzie i traktujje swiezo wytworzonym tlenkiem srebra w przycmionym swietle, az do wystapienia niewielkiego nadmiaru tego tlenku. Nastepnie odfil- trowuje sie substancje nierozpuszczalne, a pozostale rozpuszczalne srebro redukuje przez ogrzewanie z niewielka iloscia hydrazyny. Po odparowaniu roztworu, ogrzewaniu syropu w temperaturze 100°C do momentu usuniecia calej ilosci trójmetyloaminy, przeksztalceniu woskowatej stalej substancji w chlorowodorek i ogrzewaniu pro¬ duktu z domieszek metoda elektroforezy preparatywnej, otrzymuje sie a,a'-dwufluoro-4-/a"-aminometylo- Astylben.G. Fluorujac produkt otrzymany w etapie F i postepujac w sposósób analogiczny do opisanego w etapie E, otrzymuje sie fluorowodorek 2-/2'-fenylo-1/,1',2',2'-czterofluoroetylo/-benzyloaminy. Przepuszczajac amine przez zywice jonitowa lub w inny sposób, przeksztalca sie ja w farmakologicznie dopuszczalne sole.Przyklad XIX.A. Do 300 ml czterowodorofuranu zl gramoatomem drutu litowego dodaje sie w atmosferze argonu, mieszajac i chlodzac, roztwór 0,5 mola 2-jodotoluenu w 200 ml bezwodnego czterowodorofuranu, wolnego od nadtlenku. Kiedy pozostanie zaledwie kilka czastek litu, powoli wprowadza sie roztwór pod cisnieniem argonu do mieszanej zawiesiny 0,5 mola jodku miedziawego w 1000 ml bezwodnego czterowodorofuranu i mieszanie kon¬ tynuuje sie w ciagu 12 godzin, otrzymujac roztwór o-toiilku miedzi o zabarwieniu czerwonym. 6. Do kolby stosowanej w etapie A, polaczonej z chlodnica ze stalym dwutlenkiem wegla i metanolem, wprowadza sie 104 g (0,5 mola) jodku trójfluorowinylu, po czym mieszajac ogrzewa sie mieszanine stopniowo do temperatury 55°C i pozostawia w tej temperaturze w ciagu 5 godzin, podczas których wyosabnia sie jodek miedziawy. Kiedy próba Gilmana na substancje metaloorganiczne da wynik ujemny, wówczas dodaje sie 50 ml wody, po czym odfiltrowuje substancje stale i destyluje mieszanine przez kolumne. Po usunieciu calej ilosci czterowodorofuranu, pozostalosc frakcjonuje sie pod cisnieniem 40 mm, otrzymujac czysty a,j3,j3-trójfluoro-2- metylostyren.C. W mieszaninie 500 ml bezwodnego heksanu i 40 ml eteru etylowego rozpuszcza sie 0,2 mola produktu otrzymanego w etapie 6, po czym mieszajac roztwór w atmosferze argonu dodaje sie don 200 ml heksanu zawierajacego 1 mol fenylku litu. Kiedy próba Gilmana da wynik ujemny, wówczas odsacza sie produkt z wytraconego fluorku litu, odparowuje rozpuszczalniki i przekrystalizowuje produkt z mieszaniny alkoholu izo¬ propylowego z woda, otrzymujac czysty a,a-dwufluoro-2-metylostylben.D. Postepujac w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie IB, lecz stosujac 0,5 mola a,a'-dwufluoro- -2-metylostylbenu, otrzymuje sie a,a'-dwufluoro-2-/aminometylo/-stylben, który oczyszcza sie w sposób opisany w przykladzie MIG.E. Postepujac w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie lll-F i stosujac 0,05 mola a.a'-dwufluoro -2-/aminometylo/-stylbenu, otrzymuje sie fluorowodorek 2-/2'-fenylo-r,r,2',2'-czterofluoroetylo/-benzylo- aminy.Przy klad XX.A. Do 300 ml czterowodorofuranu zawierajacego 1 gramoatom drutu litowego dodaje sie w atmosferze argonu, mieszajac i chlodzac, 102g (0,5 mola) jodobenzenu. Kiedy pozostanie zaledwie kilka czastek litu, wówczas powoli wprowadza sie roztwór pod cisnieniem argonu do mieszanej zawiesiny 0,5 mola jodku miedzia¬ wego w 1000 ml bezwodnego czterowodorofuranu i kontynuuje sie mieszanie wciagu 12 godzin, otrzymujac roztwór fenylku miedzi o zabarwieniu czerwonawym.12 87 282 B. Do kolby stosowanej w etapie A, polaczonej z chlodnica ze stalym dwutlenkiem wegla i metanolem, dodaje sie 104 g jodku trójfluorowinylu, po czym stopniowo ogrzewa sie mieszanine do temperatury 55°C i pozostawia ja .w tej temperaturze wciagu 5 godzin, podczas których wyosabnia sie jodek miedziawy. Kiedy próba Gilmana na substancje metaloorganiczne da wynik ujemny, wówczas dodaje sie 50 ml wody, odsacza substancje stale i destyluje mieszanine przez kolumne. Po usunieciu calej ilosci czterowodorofuranu i przefra- kcjonowaniu zawartosci kolby pod cisnieniem 40 mm otrzymuje sie czysty aJJJJ-trójfluorostyren.C. W mieszaninie 500 ml bezwodnego heksanu i 40 ml eteru etylowego rozpuszcza sie 31,6 g (0,2 mola) a,/?,/3-trójfluorostyrenu, po czym mieszajac roztwór dodaje sie don w temperaturze —10°C i w atmosferze argonu 200 ml handlowej mieszaniny heksanu z eterem, zawierajacej 2-tolilek litu. Kiedy próba Gilmana da wynik ujemny, wówczas odsacza sie produkt z wytraconego fluorku litu i odparowuje rozpuszczalniki, a po przekrysta- lizowaniu produktu z mieszaniny alkoholu izopropylowego z woda, otrzymuje sie mieszanine treo- i erytro-a,a'- -dwufluorometylostylbenów.D. Postepujac w sposób analogiczny do opisanego w przykladach l-B i 11-A, 0,2 mola produktu otrzyma¬ nego w etapie C przeksztalca sie w mieszanine treo- i erytroizomerów dwufluorków 2-/a-trójfluoroacetamido- metylo/-styfbenu.E. 0,1 mola produktu otrzymanego w etapie D rozciera sie z 48,3 g suchego dwutlenku olowiu, po czym stopniowo dodaje te mieszanine do 500 ml bezwodnego cieklego fluorowodoru, mieszajac w temperaturze 0°C.Po ustaniu wydzielania sie ciepla odparowuje sie fluorowodór, a pozostalosc plucze woda i suszy. Nastepnie ekstrahuje sie mieszanine benzen i filtruje, a ekstrakt benzenowy poddaje chromatografii na zelu krzemion¬ kowym, otrzymujac N-trójfluoroacetylo-2-/2'-fenylo-1 ',1',2',2'-czterofluoroetyloAbenzyloamine.F. 0,02 mola produktu otrzymanego w etapie E miesza sie z roztworem 20 g weglanu sodowego w 100 ml wody, po czym ogrzewa sie roztwór na lazni parowej, az próbka stanie sie calkowicie rozpuszczalna w rozcien¬ czonym kwasie solnym. Nastepnie odparowuje sie mieszanine do sucha w wyparce obrotowej, a pozostalosc ekstrahuje benzenem. Po stezeniu eksraktu i przekrystalizowaniu go z mieszaniny etanolu z eterem etylowym, otrzymuje sie 2-/2'-fenylo-1',1',2',2'-czterofluoroetylo/-benzyloamine.Przyklad XXI.A. Postepujac w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie Vll-B, 1,0 mol o-metylobenzofenonu przeksztalca sie w a-o-tolilo-j3,/3-dwufluorostyren.B. Postepujac w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie l-B, 0,5 mola produktu otrzymanego w etapie A przeksztalca sie w o,a-/0,0-dwufluorostyrylo/-benzyloamine.C. 0,1 mola produktu otrzymanego w etapie C rozciera sie z50g suchego dwutlenku olowiu/poczym dodaje sie te mieszanine do 500 ml bezwodnego cieklego fluorowodoru, rnieszajac w temperaturze 0°C. Wydzie¬ laniu sie ciepla towarzysza procesy fluorowania i przegrupowania. Po odparowaniu fluorowodoru i ekstraho¬ waniu produktu z fluorku olowiu goraca woda, otrzymuje sie fluorowodorek 2-/2'-fenylo-1',1',2',2'-czterofluoro- etyloAbenzyloaminy.Przyklad XXH.A. Do 1 litra 50% etanolu dodaje sie 0,5 moja otrzymanego w przykladzie XVIII A 2-/a-trójfluoroaceta- midometyloAbenzaldehydu i 0,75 mola swiezo wytworzonego tlenku srebra, po czym mieszajac ogrzewa sie mieszanine w temperaturze wrzenia w przycmionym swietle, az próbka nie wykaze zadnej reakcji z roztworem Fehlinga. Nastepnie zakwasza sie mieszanine stezonym kwasem solnym i odfiltrowuje, a placek filtracyjny plu¬ cze dwiema 200 ml porcjami goracego etanolu. Po stezeniu i ochlodzeniu filtratów, otrzymuje sie krystaliczny kwas2i-/a-trójfluoroacetamidometylo/-benzoe$owy.B. W 500 ml bezwodnego chlorku metylenu rozpuszcza sie produkt otrzymany w etapie A, po czym dodaje 80 g (nadmiar) chlorku tionylu i utrzymuje mieszanine w stanie wrzenia az do ustania wydzielania sie chlorowo¬ doru. Po usunieciu substancji lotnych otrzymuje sie surowy chlorek 2-/a-acetamidometylo/-benzoilu.C. W 500 ml bezwodnego benzenu rozpuszcza sie produkt otrzymany w etapie B, po czym dodaje 70 g bezwodnego chlorku glinowego i postepujac w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie VI l-A, otrzymuje sie 2-/a-trójfluoroacetamidometylo/-benzofenon.D. Do 1 litra bezwodnego dwumetylowego eteru glikolu dwuetylenowego dodaje sie 55,4 g (0,2 mola) trójfluorooctanu trójmetylocynowego, 30 g bezwodnego jodku sodowego i 100 g trójfenylofosfiny. Nastepnie wypiera sie powietrze azotem i mieszajac podnosi stopniowo temperature do 150°C. Wystepuje wydzielanie sie . dwutlenku wegla i wytracanie fluorku sodowego, a roztVór przybiera barwe czerwonawa. Po ustaniu wydzielania sie gazu, chlodzi sie mieszanine i dodaje 0,2 mola 2/a-trcjfluoroacetarnidometyloAbenzofenonu. Po zniknieciu barwy czerwonawej odfiltrowuje sie substancje nierozpuszczalne, a wieksza czesc rozpuszczalnika odparowuje pod cisnieniem nizszym od atmosferycznego w wyparce obrotowej. Po rozpuszczeniu pozostalosci w eterze, usunieciu wytraconego tlenku trójfenylofosfity i poddaniu produktu chromatografii na zelu krzemionkowym, ot¬ rzymuje sie czysty 1,1-dwufluoro-2-fenylo-2-/a-trójfluoroacetamidotolilo/-etylen.87 282 13 E. Postepujac w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie ll-E, hydrolizuje sie 0,1 mola produktu otrzymanego w etapie D z roztworem weglanu sodowego, po czym zakwasza mieszanine kwasem solnym do wartosci pH 1 i usuwa etanol .pod obnizonym cisnieniem. Dodajac powoli wodorotlenek sodowy az do zmetnie¬ nia produktu i inicjujac krystalizacje, otrzymuje sie 1,1-dwufluoro-2-fenylo-2-/a-aminotolilo/-stylen.F. 0,1 mola produktu otrzymanego w etapie E rozciera sie z 50 g suchego dwutlenku olowiu, po czym mieszajac w temperaturze 0°C dodaje sie mieszanine do 500 ml bezwodnego cieklego fluorowodoru, przy czym zachodza procesy fluorowania i przegrupowania, którym towarzyszy wydzielania sie ciepla. Po odparowaniu fluorowodoru i ekstrahowaniu produktu z fluorku olowiu goraca woda, otrzymuje sie fluorowodorek 2-/2'-fenylo- 1',1',2',2'-czterofluoroetylo/-benzyloaminy.Przyklad XXIII.A. W 200 ml etanolu rozpuszcza, sie 0,1 mola otrzymanego w przykladzie XVIIl-B 2-/a-trójfluoroacetami- dometyloAstylben, po czym uwodornia sie roztwór nad platyna jako katalizatorem pod cisnieniem atmosfery¬ cznym i w temperaturze pokojowej, az zostanie absorbowane 0,1 mola wodoru. Po odfiltrowaniu katalizatora otrzymuje sie N-trójfluoroacetylo-2-/2'-fenyloetylo/-benzyloamine.B. Produkt otrzymany w etapie A miesza sie z roztworem 20 g weglanu sodowego w 100 ml, wody, ogrze¬ wajac mieszanine az próbka stanie sie calkowicie rozpuszczalna w rozcienczonym kwasie solnym. Nastepnie odparowuje sie mieszanine do sucha w wyparce obrotowej, a pozostalosc ekstrahuje benzenem. Po stezeniu ekstraktu otrzmuje sie czysta krystaliczna 2-/2-fenyloetylo/-benzyloamine.C. Do aparatu opisanego w przykladzie IX-C wprowadza sie 0,02 mola produktu otrzymanego w etapie B, a nastepnie 50 ml skroplonego bezwodnego fluorowodoru. Mieszajac mieszanine w promieniach nadfioletowych wprowadza sie w odstepach 30-minutowych po okolo 1 g fluoroksytrójfluorometanu, az chromatografia cienko¬ warstwowa próbki wykaze maksymalna ilosc produktu (4—5 porcji fluoroksytrójfluorometanu). Po usunieciu kapieli chlodzacej wypiera sie fluorowodór strumieniem azotu, a nastepnie oczyszcza produkt z izomerów po¬ zycyjnych przez absorbowanie go na zywicy Dowex-X-8 (cykl wodorowy) i eluowanie 4 n kwasem solnym, otrzymujac 2-/2'-fenylo-1\1\2\2'-czterofluorometylo/benzyloamine. Czynnosci powyzsze powtarza sie az do wytworzenia wystarczajacej ilosci produktu.Przyklad XXIV.A. Postepujac w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie 11 I-D, 1 mol otrzymanego w przykladzie XVII l-B 2-/a-trójfluoroacetamidometylo/-stylben przeksztalca sie w a, j3-dwuchloro-2-N-trójfluoroacetamido/-a/ j3-dwufenyloetan.B. Postepujac z 0,7 mola produktu otrzymanego w etapie A w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie XV11 I-D, otrzymuje sie surowy 2-/N-trójfluoroacetamidometylo/-tolan, który plucze sie i suszy. Po przekrystalizowaniu z mieszaniny metanolu z n-heksanem, otrzymuje sie czysty 2-N-trójfluoroacetamidome- tylo/-tolan.C. Do 200 ml eteru zawierajacego 0,05 mola produktu otrzymanego w etapie B wprowadza sie w temperaturze 10—15°C 15,37 g (0,15 mola) fluorku nadchlorylu, po czym alkalizuje sie mieszanine w temperaturze 0°C metanolem sodowym w 1 n metanolu, rozciencza woda i ekstrahuje eterem. Nastepnie suszy sie ekstrakt nad siarczanem magnezowym i steza do sucha, a po przekrystalizowaniu produktu z mieszaniny octanu etylowego z n-hcks-:nem, otrzymuje sie 2-/a',a'-dwufluoro-a-fenyloacetylo/-benzyloamine.D. Do 50 ml bezwodnego cieklego fluorowodoru dodaje sie 0,02 mola produktu otrzymanego w etapie C, a nastepnie 0,04 mola czterofluorku siarki. Mieszanine te ogrzewa sie w kolbie w temperaturze 90°C w ciagu 3 godzin, po czym chlodzi sie ja do temperatury pokojowej, odpowietrza i zlewa do zlewki polietylenowej.Nastepnie wlewa sie mieszanine, mieszajac, do 1 litra wody z 150 g weglanu sodowego i ekstrahuje calosc trzema porcjami po 400 ml octanu etylu, a ekstrakt organiczny filtruje przez ziemie okrzemkowa i suszy filtrat nad siarczanem magnezowym. Po stezeniu flitratu do sucha i przekrystalizowaniu produktu z mieszaniny etanolu z eterem etylowym, otrzymuje sie czysta 2-/2'-fenylo-V,1',2',2'-czterofluoroetylo/-benzyloamine.Chlorowodorek wytwarza sie przez potraktowanie roztworu etanolowego nadmiarem etanolowego roztworu chlorowodoru, a nastepnie stezenie i przekrystalizowanie produktu z alkoholu izopropylowego.Przyklad XXV.A. 0,1 mola otrzymanej w przykladzie XXIV-C 2-fenacetylobenzyloaminy, 0,11 mola kwasu selenawego, 75 ml rdioksanu i 18 ml wody miesza sie w ciagu 18 godzin w temperaturze wrzenia, po czym dekantuje sie roztwór, a pozostalosc plucze benzenem. Nastepnie pod obnizonym cisnieniem steza sie roztwór polaczony z popluczynami do niewielkiej objetosci i rozdziela produkt pomiedzy benzen i wode. Po wyplukaniu ekstraktu benzenowego, wysuszeniu go nad siarczanem magnezowym i stezeniu pod obnizonym cisnieniem, a nastepnie przekrystalizowaniu produktu z n-heksanu w temperaturze od —10—0°C, otrzymuje sie 2-/a-aminometylo/-dwubenzoil.14 87 282 B. Postepujac w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie X-D, 5,35 g (0,02 mola) 2-/a'-aminome- tyloAdwubenzoilu przeksztalca sie w 2-/2'-fenylo-1 ',1 ',2',2'-czterofluoroetylo/-benzyloamine.Przyklad XXVI.A. Postepujac w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie X-D, 0,1 mola 2-/fenacetylo/-benzyloami- ny przeksztalca sie w 2-/a,a'-dwufJuorofenyloetyloAbenzyloamine.B. Postepujac w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie IX-C, 0,02 mola 2-/a',a'-dwufluorofenylo- -etyloAbenzyloaminy przeksztalca sie w 2-/2'-fenylo-r,1',2',2'-czterofluoroetylo/-benzyloamine.Przyklad XXVII.A. Do 1,5 litra eteru zawierajacego 0,5 mola N-trójfluoroacetylo-2-chlorometylobenzyloaminy dodaje sie 0,5 mola tasmy magnezowej i miesza mieszanine w temperaturze wrzenia az magnez rozpusci sie. Nastepnie zastepuje sie eter czterowodorofuranu i wkrapla w temperaturze 25°C 0,05 mola benzonitrylu, po czym miesza sie mieszanine w temperaturze wrzenia w ciagu 4 godzin. Po ochlodzeniu do temperatury 20 ° C dodaje sie 100 ml nasyconego siarczanu amonowego, a po odfiltrowaniu mieszaniny rozdziela sie fazy i faze wodna plucze eterem. Faze eterowa steza sie do sucha i ogrzewa w temperaturze wrzenia w ciagu 2 godzin z 1 litrem 2,5 n rozcienczonego kwasu solnego, po czym chlodzi sie mieszanine do temperatury 20°C i alkalizuje 40% wodoro¬ tlenkiem sodowym. Po odfiltrowaniu, wyplukaniu produktu woda, wysuszeniu powietrzem w temperaturze °C i przekrystalizowaniu z mieszaniny metanolu z n-heksanem, otrzymuje sie 2-fenacylobenzyloamine.B. Postepujac w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie X-C, 2-fenacylobenzyloamine przeksztal¬ ca sie w 2-/a',a'-dwufluorofenacylo/-benzyloamine.C. Postepujac w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie X-D, 2-/a',a'-dwufluorofenacylo/benzylo- amine przeksztalca sie w 2-/2'-fenylo-1',1',2',2'-czterofluoroetylo/-benzyloamine.Przyklad XXVIII.A. Postepujac w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie Xlll-A, z 0,5 mola otrzymanego w przykladzie XVII-A chlorku 2-/a-trójtluoroacetamidometylo/-benzylu, otrzymuje sie 2-fenacylo-N-a-trójflu- oroacetylobenzyloamine.B. Postepujac w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie ll-E, 0,3 mola produktu otrzymanego w etapie A przeksztalca sie w 2-fenacylobenzyloamine.C i D. Postepujac w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie XII, w etapach A i B, 0,1 mola 2-fena- cylobenzyloaminy przeksztalca sie w 2-/2,-fenylor,1',2',2'-czterofluoroetylo/-benzyloamine. PL