PL86946B1

PL86946B1 -

Info

Publication number: PL86946B1
Application number: PL16978274A
Authority: PL
Priority date: 1974-03-23
Filing date: 1974-03-23
Publication date: 1976-06-30

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania pochodnych kwasu 7-aminodezacetoksycefalosporano- wego o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza rodnik taki jaki wystepuje w naturalnych i pólsyntetycznych penicylinach i cefalosporynach, taki jak benzylowy, fenoksymetylowy, tiofeno-2-metylowy, 2-etoksynaftylowy, fenylowy, heksylowy, 2,5-dwumetoksyfenylowy, a-aminobenzylowy, a-amino-p-hydroksybenzylowy, a-amino- heksydienylornety Iowy, a-karboksybenzylowy i inne, na drodze przemian w zwiazki cefalosporynowe 1-tlenków penicylin, zwanych dalej sulfotlenkami, o wzorze ogólnym 2, w którym R ma znaczenie podane powyzej, przy czym jesli R oznacza rodnik, w którym wystepuje grupa aminowa, hydroksylowa, lub karboksylowa, grupy te sa podstawione odpowiednimi grupami ochronnymi.Zwiazki otrzymywane sposobem wedlug wynalazku moga miec zastosowanie jako srodki przeciwbakte- ryjne w leczeniu chorób ludzi i zwierzat wywolywanych przez bakterie Gram-dodatnie i Gram-ujemne. Moga one sluzyc równiez jako cenne pólprodukty do wytwarzania pólsyntetycznych cefalosporyn.W szeregu opisów patentowych i pismiennictwie naukowym znalezc mozna wiele prac dotyczacych chemi¬ cznej transformacji penicylin do cefalosporyn na drodze powiekszania piecioczlonowego pierscienia tiazolidyno- wego penicylin do szescioczlonowego pierscienia dwuhydrotiazynowego wystepujacego w cefalosporynach. We wszystkich jednak pracach podkreslana jest koniecznosc ochrony grupy karboksylowej w pozycji 3 czasteczki sulfotlenku penicyliny w celu zapobiegania dekarboksylacja która obniza w sposób zdecydowany wydajnosc procesu.Koniecznosc ochrony grupy karboksylowej komplikuje oczywiscie proces i w znacznym stopniu obniza wydajnosc koncowa, w wyniku wprowadzania dwóch dodatkowych operacji: estryfikacji sulfotlenków penicylin a nastepnie odszczepiania ochronnej grupy estrowej w otrzymywanych po transformacji cefalosporynach. Do¬ tychczas brak jest prostej a zarazem wydajnej metody przeksztalcania sulfotlenków penicylin w postaci wolnych kwasów w zwiazki cefalosporynowe. Bowiem glównym produktem transformacji wolnych kwasów, prowadzonej wedlug metod stosowanych dla estrów sulfotlenków penicylin, jest produkt zdekarboksylowany w pozycji 4, o wzorze 3, w którym R ma podane powyzej znaczenie.Przedmiotem wynalazku jest nowy, wydajny sposób transformacji penicylin do cefalosporyn, nie wymaga¬ jacy ochrony grupy karboksylowej. Stwierdzono bowiem, wbrew dotychczasowym doniesieniom (patrz np. Co¬ oper R.DkG., Hatfield L.D., Spry D.O., Accounts of Chemical Research, 6, 32, 1972), ze mozliwe jest przegrupo¬ wanie penicylin do cefalosporyn praktycznie bez dekarboksylacji lub rozpadu pierscienia /Maktamowego.2 86 946 W tym celu zastosowano nowy i niespodziewanie skuteczny sposób transformacji sulfotlenków kwasów 6-acyloamidopenicylanowych do kwasów 7-acyloamidodezacetoksycefalosporanowych, polegajacy na zastosowa¬ niu jako katalizatorów reakcji pewnych zwiazków organicznych, wykazujacych zdolnosc do oddysocjowywania protonu, ale nie zawierajacych w czasteczce typowej funkcji kwasowej takiej, jak karboksylowa, sulfonowa, fosfonowa i podobne, a wiec zwiazki nie mieszczacych sie w klasycznej definicji kwasów, które mozna zaliczyc do grupy kwasów protonowych. Do tego rodzaju kwasów protonowych mozna zaliczyc szereg pochodnych nitrowych zwiazków organicznych, niektóre wielopodstawione fenole oraz niektóre podstawione lub niepodsta¬ wione naftole.Zwiazki stosowane w niniejszym sposobie powinny posiadac odpowiednia zdolnosc oddysocjowywania protonu a wiec odpowiednia wartosc pK. Stwierdzono eksperymentalnie, ze wartosc pK nie powinna w zasadzie byc wyzsza niz 6 oraz nizsza niz 2. Podczas stosowania zwiazków o pK wyzszym od 6 zachodzi wprawdzie powiekszanie pierscienia penicyliny, jednak proces w tym przypadku przebiega zbyt wolno. Dlugotrwale ogrze¬ wanie mieszaniny reakcyjnej moze prowadzic do rozkladu zarówno substratu jak i produktu. Natomiast stosowa¬ nie katalizatorów o pK nizszym niz 2 powoduje, iz obok pozadanej reakcji transformacji sulfotlenków wolnych kwasów penicylinowych do kwasów dezacetoksycefalosporanowych zachodzi takze uboczna reakcja dekarboksy- lacji oraz szybszy rozklad wiazania /Maktamowego. Z tych wzgledów korzystnie jest stosowac kwasy protonowe o wartosci pK w granicach od 3 do 5.Okazalo sie, ze prowadzenie procesu transformacji w obecnosci katalizatorów o pK 3 do 5 pozwala na uzyskiwanie wysokiego stopnia przemiany zwiazku o wzorze 2 w zwiazek o wzorze 1 przy równoczesnym wyda¬ tnym zmniejszeniu szybkosci powstawania produktów ubocznych.Jak juz wspomniano w sposobie wedlug wynalazku mozna stosowac jako katalizatory kilka grup zwiazków organicznych.Do pierwszej z nich naleza zwiazki o wzorach ogólnych 4 i 5, w których Rt i R2 moga byc takie same lub rózne i oznaczaja grupe o wzorze -OR3 lub OR4, w których R3 i R4 moga byc takie same lub rózne i oznaczaja kazdy typowy rodnik, chroniacy grupe karboksylowa, np. nizszy rodnik alkilowy o 1—5 atomach wegla, taki jak metylowy, etylowy, propylowy, izopropylowy i podobne, rodnik cykloalkilowy lub cykloalkiloalkilowy o 3—7 atomach wegla w pierscieniu, taki jak cyklopentylowy lub cykloheksylowy; podstawiony nizszy rodnik alkilowy, np. 2,2,2-trójchloroetylowy lub 2-jodoetylowy; rodnik aromatyczny podstawiony lub niepodstawiony, np. feny- lowy, p-nitrofenylowy, p-metoksyfenylowy i podobne; podstawiony lub niepodstawiony rodnik aryloalkilowy, np. benzylowy, p-nitrobenzylowy, p-metoksybenzylowy, benzhydrylowy, trójfenylometylowy i podobne; pod¬ stawiony lub niepodstawiony rodnik fenacylowy, np. p-bromofenacylowy; albo R! i R2 oznaczaja rodnik o wzo¬ rze 6, w którym R5 i R6 moga byc takie same lub rózne i oznaczaja atom wodoru, nizszy rodnik alkilowy o 1—5 atomach wegla, rodnik cykloalkilowy lub cykloalkiloalkilowy o 3—7 atomach wegla w pierscieniu; podstawiony lub niepodstawiony rodnik aromatyczny, np. fenylowy lub p-nitrofenylowy; podstawiony lub niepodstawiony rodnik aryloalkilowy, zas n oznacza liczbe calkowita o wartosci 1—5 lub jest równe zeru.Druga grupe zwiazków stosowanych w sposobie wedlug wynalazku sa asymetryczne dwunitroalkany o wzorze ogólnym 7, w którym R7 oznacza prosty lub rozgaleziony, podstawiony lub niepodstawiony rodnik alkilowy o 1—5 atomach wegla lub rodnik cykloalkilowy o 3—7 atomach wegla w pierscieniu.Trzecia grupe reprezentuja co najmniej dwupodstawione aromatyczne fenole, w których zarówno charakter podstawników jak równiez ich polozenie wplywaja na obnizenie gestosci elektronowej na atomie wegla podsta¬ wionego grupa hydroksylowa. Do takich podstawników w odpowiednich pozycjach naleza np. atom chlorowca, takiego jak chlor, brom lub fluor, grupa nitrowa, grupa o wzorze -CX3, w którym X oznacza atom chlorowca i podobne. Przedstawicielami tej grupy zwiazków jest np. 2,4- lub 2,6-dwunitrofenol, odpowiednie trójchloro- fenole i podobne.Reakcja przemiany penicylin w cefalosporyny moze byc takze katalizowana przez inne poza nitrowymi zwiazki organiczne, wykazujace zdolnosc oddysocjowywania protonu. Naleza do nich miedzy innymi np. podsta¬ wione lub niepodstawione 1- lub 2-naftole, im id kwasu ftalowego lub imid kwasu bursztynowego.Ilosc stosowanego katalizatora w stosunku do ilosci wyjsciowego sulfotlenku penicyliny moze zmieniac sie w dosyc szerokich granicach, np. od 0,1 do 1,5 mola katalizatora na 1 mol sulfotlenku. Dla uzyskania najwyzszej wydajnosci korzystnie jest jednak stosowac od 0,2 do 1,0 mola katalizatora na 1 mol sulfotlenku. Ilosc ta zalezy oczywiscie od rodzaju katalizatora, rodzaju uzytego sulfotlenku penicyliny oraz od warunków w jakich prowadzi sie proces.W wiekszosci przypadków nowe katalizatory reakcji sa zwiazkami znanymi. Opisane sa równiez sposoby ich otrzymywania, np. S.R. Sandler i W. Karo, Organie Functional Group Preparations, Academic Press, New York and London, 1968, str. 411-452.Proces transformacji prowadzi sie w srodowisku bezwodnych, obojetnych rozpuszczalników organicznych.Do korzystnych rozpuszczalników naleza estry kwasów alifatycznych, np. octan n-butylu, octan izobutylu, octan ll-rz.-butylu i podobne; ketony, np. metylowoizobutylowy, mety lowo-n-propyIowy, ety Iowo-n-butylowy i podo-86946 3 / bne; etery alifatyczne, np. dioksan, eter dwu-n-butylowy, 1,2-dwumetoksyetan, anizol i podobne; weglowodory aromatyczne, np. toluen lub ksyleny oraz trzeciorzedowe amidy kwasowe, np. dwumetyloformamid, dwumetylo- acetamid, N-alkilopirolidon, N-alkilopiperydon, ewentualnie mieszaniny tych rozpuszczalników.Czas niezbedny do uzyskania optymalnej wydajnosci procesu zalezy od rodzaju katalizatora, rodzaju zasto¬ sowanego sulfotlenku penicyliny oraz w duzym stopniu od wybranego rozpuszczalnika. Korzystnie jest prowa¬ dzic przemiane w temperaturze wrzenia uzytego rozpuszczalnika. W przypadku stosowania rozpuszczalników o wyzszej temperaturze wrzenia, to znaczy wrzacych w granicach 110-130°C czas niezbedny dla calkowitego zakonczenia przemiany wynosi okolo 45-60 minut, natomiast dla rozpuszczalników o nizszej temperaturze wrzenia, np. 90—110°c, czas ten moze sie przedluzyc do okolo 1,5—2 godzin.Proces transformacji mozna prowadzic takze w obecnosci zasad organicznych, korzystnie slabszych zasad, takich jak pirydyna, chinolina i podobne, w ilosci okolo równomolarnej w stosunku do ilosci uzytego katalizato¬ ra. Moze to miec miedzy innymi pewne znaczenie w przypadku stosowania sulfotlenków penicylin niezbyt dobrze rozpuszczalnych w wybranym rozpuszczalniku. Zasady organiczne ulatwiaja bowiem rozpuszczanie sulfo¬ tlenków. Na ogól jednak wystarcza dodatek trzeciorzedowego amidu kwasowego, o którym byla mowa uprze¬ dnio.Optymalny czas trwania reakcji transformacji mozna w kazdym poszczególnym przypadku wyznaczyc, poddajac mieszanine reakcyjna chromatografii cienkowarstwowej. Mozna w tym celu Stosowac chromatografie na zelu krzemionkowym G, stosujac do rozwijania mieszanine n-butanolu, etanolu, acetonu i wody (4:1:4:1) i wywolujac metoda jodoskrobiowa (Wasiliewa B., Cieslak J., Antibiotiki, 10, 877, 1965). Jesli substancja wyjs¬ ciowa jest sulfotlenek kwasu 6-fenoksyacetamidopenicylanowego wartosc jego Rp wynosi okolo 0,5 zas Rf produktu reakcji okolo 0,75. W celu przyblizonej, ale stosunkowo dokladnej, oceny ilosciowej przebiegu trans¬ formacji mozna stosowac cienkowarstwowa chromatografie pasmowa na zelu krzemionkowym (MikolajczykJ., Kazimierczak J., Cieslak J., Chem. Analit, 16. 877, 1971).Otrzymany w procesie przegrupowania kwas 7-acyloamidodezacetoksycefalosporanowy izoluje sie z mie¬ szaniny reakcyjnej stosujac ogólnie znane sposoby. Jesli celem procesu jest otrzymanie kwasu 7-aminodezaceto- ksycefalosporanowego, mozna bezposrednio w mieszaninie reakcyjnej po transformacji odszczepiac grupe acylo- wa w pozycji 7 bez koniecznosci izolowania pochodnej 7-acyloamidowej.Jesli procesowi transformacji poddaje sie sulfotlenek penicyliny zawierajacej w lancuchu bocznym reakty¬ wny podstawnik, taki np. jak grupa aminowa 'ub karboksylowa, to znaczy gdy R we wzorach 1 i 2 oznacza np. rodnik a-aminobenzylowy lub a-karboksybenzylowy, podstawnik taki ochrania sie stosujac znane w chemii organicznej sposoby.Zawartosc kwasu 7-acyloamidodezacetoksycefalosporanowego w produktach transformacji oznaczano po¬ slugujac sie adaptowana do tego celu metoda jodometrycznego oznaczania penicylin i cefalosporyn, opisana przez J.F.Alicino, Anal. Chem., 33, 648 (1961).Wynalazek ilustrowany jest podanymi ponizej przykladami, które sluza jedynie lepszemu zrozumieniu istoty sposobu nie ograniczajac jednak zakresu jego stosowania.Przyklad I. 7,5 g (20 milimoli) sulfotlenku penicyliny V, 1,0 g (5 milimoli) nitromalonianu dwuetylu, 150 ml bezwodnego octanu izobutylu oraz 15 ml dwumetyloacetamidu ogrzewano w lazni olejowej o temperatu¬ rze 140°C, w ciagu 1 godziny w kolbie trójszyjnej zaopatrzonej w termometr, chlodnice zwrotna i nasadke do azeotropowego usuwania wody. Mieszanine reakcyjna ochladzano do temperatury pokojowej, przemywano 3-krotnie 75 ml wody a nastepnie ekstrahowano 3-krotnie 50 ml 1 n roztworu kwasnego weglanu sodowego.Polaczone ekstrakty weglanowe przemywano 5-krotnie 50 ml octanu etylu oraz 50 ml eteru etylowego. Resztki rozpuszczalników usuwano na drodze odparowania pod zmniejszonym cisnieniem lub przepuszczania strumienia powietrza albo azotu.Ekstrakt weglanowy zakwaszano po ochlodzeniu do temperatury okolo 5°C, do pH 2,5—3,0 za pomoca 2 n kwasu siarkowego, podczas silnego mieszania. Zawiesine wytraconego osadu mieszano w ciagu 15 minut, saczono i przemywano woda na saczku, az do uzyskania odczynu obojetnego. Po wysuszeniu nad pieciotlenkiem fosforu pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymano 4,8 g jasnokremowego osadu zawierajacego 81,9% kwasu 7-fe- noksyacetamidodezacetoksycefalosporanowego. Wydajnosc procesu wynosi 56,1%.Widma w podczerwieni i magnetycznego rezonansu jadrowego odpowiadaja pozadanej strukturze.Dla celów analitycznych próbke 1,7 g otrzymanego produktu przeprowadzono w sól dwubenzyloamonio- wa. W tym celu próbke rozpuszczono w 5 ml metanolu, dodano 0,9 ml dwubenzyloaminy i pozostawiono na okres kilku godzin w temperaturze okolo —10°C. Otrzymano 1,2 g soli dwubenzyloamoniowej kwasu 7-fenoksy- acetamidodezacetoksycefalosporanowego o temperaturze topnienia 143—145°C i widmie w podczerwieni odpo¬ wiadajacym strukturze wzorcowej próbki soli.Przyklad II. Powtórzono postepowanie z przykladu I stosujac do reakcji 4,5 g (12 milimoli) sulfo¬ tlenku penicyliny V, 0,3 g (1,5 milimola) nitromaloniapu dwuetylowego, 90 ml octanu izobutylu oraz 9 ml dwu¬ metyloacetamidu. Otrzymano 2,6 g produktu zawierajacego 83,5% kwasu 7-fenoksyacetamidodezacetoksycefalo- sporanowego. Wydajnosc procesu wynosi 61,1%.4 86 946 Przyklad III. Postepujac w sposób opisany w przykladzie I ale stosujac do reakcji 1,5 g (4 milimole) sulfotlenku penicyliny V, 0,8 g (4 milimole) nitromalonianu dwuetylowego, 30 ml octanu izobutylu oraz 3 ml dwumetyloacetamidu, otrzymano 1,0 g produktu zawierajacego 86,7% kwasu 7-fenoksyacetamidodezacetoksyce- falosporanowego. Wydajnosc transformacji wynosi 72,2%.Przyklad IV. Powtórzono postepowanie opisane w przykladzie II ale stosujac 0,6 g (3 milimole) nitro¬ malonianu dwuetylowego oraz 9 ml dwumetyloformamidu zamiast dwumetyloacetamidu. Otrzymano 1,9 g suro¬ wego produktu zawierajacego 76,1% kwasu 7-fenoksyacetamidodezacetoksycefalosporanowego. Wydajnosc pro¬ cesu transformacji wynosi 40,3%.Przyklad V. Powtórzono postepowanie z przykladu I, stosujac zamiast octanu izobutylu 150 mi ani- zolu i prowadzac proces w temperaturze 160°C. Otrzymano 4,7 g produktu zawierajacego 84,6% kwasu 7-feno- ksyacetarnidodezacetoksycefalosporanowego. Wydajnosc procesu wynosi 56,9%.Przyklad VI. Postepujac w sposób opisany w przykladzie I stosowano w miejsce octanu izobutylu 150 ml toluenu i prowadzono proces w temperaturze okolo 125°C. Otrzymano 4,9 g produktu zawierajacego 83,3% kwasu 7-fenoksyacetam idodezacetoksycefalosporanowego. Wydajnosc procesu wynosi 56,0%.Przyklad VII. Transformacje prowadzono w sposób opisany w przykladzie I ale stosowano 1,5 g (4 milimole) sulfotlenku penicyliny V, 0,45 g (1 milimol) 2-naftolu, 30 ml octanu izobutylu oraz 3 ml dwumety¬ loacetamidu. Otrzymano 0,65 g produktu zawierajacego 85,7% kwasu 7-fenoksyacetamidodezacetoksycefalospor- anowego. Wydajnosc procesu wynosi15,6%. . - Przyklad VIII. Powtórzono postepowanie z przykladu VII stosujac 0,9 g (2 milimole) 2-naftolu.Otrzymano 0,6 g produktu zawierajacego 87% kwasu 7-fenoksyacetamidodezacetoksycefalosporanowego. Wydaj¬ nosc procesu wynosi 14,5%.P r z y k l a d IX. 4,5 g (12 milimoli) sulfotlenku penicyliny V oraz 1,1 g (6 milimoli) 2,4-dwunitrofenolu w 90 ml octanu izobutylu i 9 ml dwumetyloacetamidu ogrzewano wciagu 1 godziny w temperaturze 140°C, prowadzac proces w sposób opisany wprz/kladzie I. Otrzymano 1,2 g produktu zawierajacego 80,3% kwasu 7-fenoksyacetamidodezacetoksycefalosporanowego. Wydajnosc procesu wynosi 26,8%.Przyklad X. Powtórzono postepowanie z przykladu IX stosujac zamiast octanu izobutylu 90 ml ani- zolu i prowadzac proces w temperaturze 160CC. Otrzymano 1,3 g produktu zawierajacego 78,7% kwasu 7-feno- ksyacetamidodezacetoksycefalosporanowego. Wydajnosc procesu wynosi 28,4%.Przyklad XI. Powtórzono postepowanie z przykladu IX i stosowano zamiast 2,4-dwunitrofenolu, 0,55 g (3 milimole) 2,6-dwunitrofenolu. Otrzymano 1,1 g produktu zawierajacego 79,1% kwasu 7-fenoksyaceta- mkJodezacetoksycefalosporanowego. Wydajnosc procesu wynosi 24,1%.Przyklad XII. Transformacje prowadzono w sposób opisany w poprzednich przykladach, stosujac 4,5 g (12 milimoli) sulfotlenku penicyliny V, 0,55 g (3 milimole) 2,6-dwunitrofenolu, 90 ml toluenu oraz 9 ml dwumetyloacetamidu. Otrzymano 1,4 g produktu zawierajacego 76,8% kwasu 7-fenoksyaminoacetamidodezace- toksycefalosporanowego. Wydajnosc procesu wynosi 29,9%.Przyklad XIII. Powtórzono postepowanie z przykladu I stosujac do reakcji 4,5 g (12 milimoli) sulfo¬ tlenku' penicyliny V, 0,45 g (3 milimole) imidu kwasu ftalowego, 90 ml octanu izobutylu oraz 9 ml dwumetylo¬ acetamidu. Otrzymano 2,0 g produktu zawierajacego 74,2% kwasu 7-fenoksyacetamidodezacetoksycefalospora- nowego. Wydajnosc procesu wynosi 41,2%.Przyklad XIV. Powtarzajac postepowanie z przykladu I lecz stosujac do reakcji 1,5 g (4 milimole) sulfotlenku penicyliny V, 0,1 g (1 milimol) imidu kwasu bursztynowego, 30 ml octanu izobutylu oraz 3 ml dwumetyloacetamidu, otrzymano 0,6 g produktu zawierajacego 74,9% kwasu 7-fenoksyacetamidodezacetoksyce- falosporanowego. Wydajnosc procesu transformacji wynosi 37,4%.Przyklad XV. Izolacja kwasu 7-fenoksyacetamidodezacetoksycefalosporanowego w postaci soli wa¬ pniowej. 5g surowego produktu transformacji zawierajacego 84,2% (4,2 g) kwasu 7-fenoksyacetamidodezacetoksy- cefalosporanowego zawieszono w 40 ml wody i dodano podczas mieszania i chlodzenia 1n roztwór wodorotlenku sodowego, az do uzyskania klarownego roztworu. Nastepnie dodano 10 ml izopropanolu iwkroplono podczas mieszania roztwór 2,0 g mrówczanu wapnia w 40 ml wody. Po wkropleniu kontynuowano mieszanie w ciagu minut, saczono wytracony osad i przemywano go kolejno woda, izopropanolem i eterem. Otrzymano po wysuszeniu 3,7 g soli wapniowej w postaci jasnokremowego osadu.Widmo w podczerwieni odpowiada strukturze tytulowego zwiazku. PL

Claims

Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania pochodnych kwasu 7-aminodezacetoksycefalosporanowego o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza rodnik wystepujacy w naturalnych i pólsyntetycznyeh penicylinach i cefalosporynach, taki jak benzylowy, fenoksymetylowy, tiofeno-2-metylowy, 2-etoksynaftylowy, fenylowy, heksylowy, 2,5-dwumeto-86946 5 ksyfenylowy, a-aminobenzylowy, a-amino-p-hydroksybenzylowy, a-aminoheksad jenylornetyIowy, a-karboksy- benzylowy i inne, znamienny tym, ze 1-tlenek kwasu 6-acyloamidopenicylanowego o wzorze ogólnym 2, w którym R ma podane wyzej znaczenie, przy czym jesli R oznacza rodnik, w którym wystepuje grupa aminowa, hydroksylowa lub karboksylowa, grupy te sa podstawione grupami ochronnymi, ogrzewa sie w obojetnym roz¬ puszczalniku organicznym w obecnosci katalizatorów, którymi sa zwiazki organiczne wykazujace zdolnosc od- dysocjowywania protonu a nie zawierajace w czasteczce typowej funkcji kwasowej, takie jak pochodne nitrowe kwasu malonowego, nitroalkany, podstawiony lub niepodstawiony 1- lub 2-naftol, imid kwasu o-ftalowego lub bursztynowego, aromatyczne fenole podstawione w pierscieniu atomami chlorowca, grupa nitrowa, lub grupa o wzorze ogólnym -CX3, w którym X oznacza atom chlorowca, po czym otrzymany zwiazek o wzorze ogólnym 1 wyodrebnia sie z mieszaniny reakcyjnej.
2. Sposób wedlug zastrz. 1; znamienny tym, ze jako pochodne nitrowe kwasu malonowego wyka¬ zujace zdolnosc do oddysocjowywania protonu stosuje sie zwiazki o wzorach ogólnych 4 i 5, w których R] i R2 moga byc takie same lub rózne i oznaczaja grupe o wzorze ogólnym -OR3 lub grupe o wzorze ogólnym -OR4, w którym R3 i R4 moga byc takie same lub rózne i oznaczaja dowolna grupe stosowana do ochrony grupy karboksylowej, jak nizszy rodnik alk Nowy o 1—5 atomach wegla, zwlaszcza metylowy, etylowy, propylowy, rodnik cykloalkilowy lub cykloalkiloalkilowy o 3—7 atomach wegla w pierscieniu, podstawiony nizszy rodnik alkilowy, taki jak 2,2,2-trójchloroetylowy lub 2-jodoetylowy, rodnik aromatyczny podstawiony lub niepodsta¬ wiony, taki jak fenylowy, p-nitrofenylowy, lub p-metoksyfenylowy, podstawiony lub niepodstawiony rodnik aryloalkilowy, taki jak benzylowy, p-nitrobenzylowy lub p-metoksybenzylowy, podstawiony lub niepodstawiony rodnik fenacylowy, taki jak p-bromofenacylowy, lub Rj i R2 oznaczaja rodnik o wzorze ogólnym 6, w którym R5 i R6 moga byc takie same lub rózne i oznaczaja atom wodoru, nizszy rodnik alkilowy o 1—5 atomach wegla, rodnik cykloalkilowy lub cykloalkiloalkilowy o 3—7 atomach wegla w pierscieniu, podstawiony lub niepodsta¬ wiony rodnik aromatyczny, taki jak fenylowy lub p-nitrofenylowy, podstawiony lub niepodstawiony rodnik aryloalkilowy, taki jak benzylowy lub p-ntrobenzylowy, przy czym n we wzorze ogólnym 5 oznacza liczbe calkowita o wartosci 1—5 lub jest równe zeru,
3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako nitroalkany wykazujace zdolnosc do oddyso¬ cjowywania protonu stosuje sie asymetryczne dwunitroalkany o wzorze ogólnym 7, w którym R7 oznacza atom wodoru, prosty lub rozgaleziony, podstawiony lub niepodstawiony rodnik alkilowy o 1—5 atomach wegla lub rodnik cykloalkilowy o 3—7 atomach wegla.
4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze zwiazki organiczne wykazujace zdolnosc oddyso¬ cjowywania protonu stosuje sie w ilosci 0,1 do 1,5 mola, korzystnie 0,2 do 1,0 mola na 1 mol 1-tlenku kwasu 6-acyloamidopenicylanowego o wzorze ogólnym 2.
5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako obojetne rozpuszczalniki organiczne stosuje sie estry kwasów alifatycznych, takie jak octan n-propylu, octan n-butylu lub octan izobutylu, ketony, takie jak keton metylowoizobutylowy, metylowo-n-propylowy lub etylowo-n-butylowy, etery, takie jak dioksan, eter dwu-n-butylowy, 1,2-dwumetoksyetan lub anizol, weglowodory aromatyczne, takie jak toluen lub ksyleny, trze¬ ciorzedowe amidy kwasowe, takie jak dwumetyloformamid, dwumetyloacetamid, N-alkilopiperydon lub N-alkilo- pirolidón, albo mieszaniny wymienionych wyzej rozpuszczalników.
6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze proces prowadzi sie w temperaturze 80—170 C, korzystnie w temperaturze wrzenia mieszaniny reakcyjnej.86 946 R-CO-NH-CH }- :h r CH I N H2 V C-CH, COOH Wzór 1 0 l R-CÓ-NH-CH- h ^Np.cHa 'H ^ch3 -CH-COOH Wzór 2 R-CO-NH-CH cfH CH2 Wzór 3 fOR, CH-NO2 C0R2 Wzór 4 CORf N02 CH-(CH2)n-CH COR2 N02 Wzór 5 Wzór 6 N02 / B7-CH N02 Wzór 7 Prac. Poligraf. UP PRL naklad 120+ 13 Cena 45 zl PL