PL85373B1 - 3-Substituted-as-triazino(5,6-c) quinoline derivatives[US3873543A] - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych asym.triazyno [5,6-c] chino¬ liny podstawionych w pozycji 3, o ogólnym wzo¬ rze 1, w którym R oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla albo rodnik feny- lowy, ewentualnie podstawiony atomami chlorow¬ ca, grupami hydroksylowymi, nitrowymi, amino¬ wymi, alkoksylowymi o 1—3 atomach wegla lub rodnikiem aralkilowym o 1—4 atomach wegla w rodniku alkilowym, a Ri i R2 oznaczaja atomy wodoru lub razem oznaczaja dodatkowe wiazanie, jak równiez soli tych zwiazków. Zwiazki wytwa¬ rzane sposobem wedlug wynalazku maja zdolnosc , hamowania stanów zapalnych i zdolnosc zwalcza¬ nia mikroorganizmów.Zwiazki o ogólnym wzorze 1, w którym wszyst¬ kie symbole maja wyzej podane znaczenie, wedlug wynalazku wytwarza sie w ten sposób, ze 4-chlo- ro-3-nitrochinoline poddaje sie reakcji z hydrazy¬ dem kwasu karboksylowego o ogólnym wzorze 2, w którym R ma wyzej podane znaczenie, albo 4-hy- drazyno-3-nitrochinoline poddaje sie reakcji z halo¬ genkiem kwasowym o ogólnym wzorze 2a, w któ¬ rym R ma wyzej podane znaczenie, a X oznacza atom chlorowca, po czym otrzymana -4-acylohydra- zyno-3-nitrochinoline o ogólnym wzorze 3, w któ¬ rym R ma wyzej podane znaczenie, poddaje sie redukcji i w otrzymanej 4-acylohydrazyno-3-ami- nochinolinie o ogólnym wzorze 4, w którym R ma wyzej podane znaczenie, w kwasnym srodowisku zamyka piescien, otrzymujac 1,2-dwuwodoro- asym.triazyno [5,6-c]-chinoline, która wyosabnia sie w postaci soli lub utlenia na asym.triazyno [5,6-c]- chinoline podstawiona w pozycji 3 i ewentualnie przeprowadza ja w sól.Proces prowadzi sie korzystnie w ten sposób, ze równomolowe ilosci 4-chloro-3-nitroehinoliny i hy¬ drazydu kwasu karboksylowego poddaje sie reak¬ cji w srodowisku alkoholowym, otrzymujac chloT rowodorek 4-acylohydrazyno-3-nitrochinoliny, który latwo ulega hydrolizie. Mozna tez 4-chloro-3-nitro- chinoline poddawac reakcji z nadmiarem hydrazy¬ du kwasu karboksylowego, przy czym otrzymuje sie w postaci zasady zwiazek o ogólnym wzorze 3, w którym R ma wyzej podane znaczenie. Zwiazek ten w postaci zasady lub w postaci soli redukuje sie przez katalityczne uwodornianie w srodowisku rozpuszczalnika, przy czym otrzymuje sie z dobra wydajnoscia pochodna 3-aminochinoliny.Reakcje zamykania pierscienia w zwiazkach 3-aminowych prowadzi sie dzialajac kwasami, np. kwasem solnym, kwasem polifosforowym itp. Je¬ zeli reakcje ta prowadzi sie za pomoca kwasu sol¬ nego w etanolu, wówczas powstaje chlorowodorek 1,2-dwuwodoro-asym.triazyno [5,6-c] chinoliny pod¬ stawionej w pozycji 3, przy czym przewaznie po¬ wstaje on w postaci osadu. Chlorowodorek taki mozna .utleniac, korzystnie w srodowisku alkalicz¬ nym, w obecnosci jonów zelazicyjanku, przy czyim powstaje aromatyczny zwiazek pierscieniowy. 85 3733 85 373 4 Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku mozna stosowac do wytwarzania srodków leczni¬ czych hamujacych stany zapalne lub zwalczajacych mikroorganizmy. Srodki te wytwarza sie znanymi sposobami, przy uzyciu zwyklych nosników lub rozpuszczalników, przy czym srodki te obok zwiaz¬ ku wytwarzanego sposobem wedlug wynalazku mo¬ ga zawierac jako substancje czynna równiez znane substancje biologicznie czynne i/lub substancje zwiekszajace skutecznosc srodika.Zdolnosc hamowania stanów zapalnych przez zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku badano metoda Wintera [J. Pharmacal. Exp. Ther. 141, 369 (1963)] na samcach szczura. U zwierzat wywolywano obrzek tylnej lapy przez wstrzyki¬ wanie ,i5Hs$:&:ne^P,i ml zawiesiny mchu islandz¬ kiego,5 'pb czyni mierzono obrzek za pomoca ple- t&rzmometru i nastepnie podawano doustnie szczu- i^óm.^Jjadjajtte ^^róazki w dawkach wymienionych w ^onizsael-tsfblicy! I ny z nitrobenzenu topnieje w temperaturze 202—203°C.Przyklad II. 30,0 g (0,2 mola) hydrazydu kwasu fenylooctowego rozpuszcza sie w dziesiecio¬ krotnej ilosci alkoholu etylowego i mieszajac do¬ daje do roztworu 20,8 g (0,1 mola) 4-chloro-3-nitro- chinoliny. Nastepnie miesza sie w ciagu 2 godzin w temperaturze pokojowej, po czym odsacza otrzy¬ mana 4-j3-fenacetylohydrazyno- 3 -nitrochinoline.Otrzymuje sie 30,6 g (96% wydajnosci teoretycznej) produktu topniejacego w temperaturze 199—200°C.W sposób analogiczny do opisanego w przykla¬ dach I i II wytwarza sie nastepujace zwiazki: 4-(3-fornylohydrazyno-3-nitrochinoline o temperatu¬ rze topnienia 190—191°C, 4-p-acetylohydrazyno-3-nitrochinoline o temperatu¬ rze topnienia 194—195°C, 4-|3-nikotynohydrazyno-3-nitrochinoline o tempera¬ turze topnienia 243°C, Tablica Badany zwiazek 3-fenylo-l,2-dwuwodoroasym.triazyno [5,6-c] chinolina 3-fenylo-asym.triazyno [5,6-c]chinolina 3-(3',4',5,-trójmetoksyfenylo)-asym.triazyno [5,6-c]chinolina 3-(3',4/,-dwumetoksyfenylo)-asym.triazyno [5,6-c]chinolina benzylo-asym.triazyno [5,6-c]chinolina 3-(4,-pirydylo)-asym.triazyno [5,6-c]chinolina asym.triazyno [5,6-c]chinolina aspiryna fenylobutazon indometacyna Dawka mg/kg 200,00 400,00 200,00 400,00 200,00 200,00 200,00 ,00 40,00 80,00 0,87 1,75 3,5 180,0 ,0 90,0 3,0 9,0 Procent zahamowania 23,3 31 «8 ,7 ,3 33,8 38,6 32,6 12,9 24,1 56,2 24,3 32,8 43,5 39,0 33,0 45,0 ,4 ,44 LD50 3000 3000 3000 3000 3000 1000 90 1500 1000 24,3 W tablicy tej podano wyniki prób jaki procent zahamowania obrzeku ustalony w stosunku do pró¬ by porównawczej.Przyklad I. 13,6 g (0,1 mola hydrazydu kwa¬ su benzoesowego rozpuszcza sie w 200 ml alkoholu etylowego i do roztworu dodaje mieszajac 20,8 g (0,1 mola) 4-chloro-3-nitrochinoliny, utrzymujac mieszanine w temperaturze 30—40°C. Otrzymana zawiesina o barwie ciemnoczerwonej nabiera stop¬ niowo barwy zóltej. Miesza sie w ciagu 3 godzin, po czym odsacza krystaliczny produkt o barwie bladozóltej. Otrzymuje sie 31,6 g (92°/o wydajnosci teoretycznej) chlorowodorku 4-|3-benzhydrazyno-3- -nitrochinoliny o temperaturze topnienia 244— 246°C.Otrzymana sól miesza sie z dziesieciokrotna ilos¬ cia wody i do zawiesiny dodaje równowazna ilosc weglanu sodowego, uwadniajac 4-(3-benzhydrazyno- -3-nitrochinoline w postaci krysztalków o ciemnej barwie bordoczerwonej. Produkt przekrystalizowa- 50 69 65 4-|3-salicylohydrazyno-3-nitrochinoline o temperatu¬ rze topnienia 206—208° C, 4-p-/p-nitrobenzohydrazyno/-3-nitrochinoline o tem¬ peraturze topnienia 230—231°C, 4-[3-/3', 4', 5'-trójmetoksybenzohydrazyno/-3-.nitro- chinolihe o temperaturze topnienia 213—215° C, 4-|3-/3', 4'- chinoline o temperaturze topnienia 168—170°C, 4-(3 - /p-bromobenzohydrazyno/- 3 -nitrochinoline o temperaturze topnienia 219—221°C.Przyklad III. 2,04 g (0,01 mola) 4-hydrazy- no-3-nitrochinolitny rozpuszcza sie w 20 ml piry¬ dyny i do roztworu wkrapla mieszajac 1,4 g (0,01 mola) chlorku benzoilu. Mieszanine utrzymuje sie w stanie wrzenia w ciagu i godziny, po czym chlo¬ dzi i wlewa do wody. Otrzymuje sie 4-(3-benzhy- drazyno-3-nitrochinoline o wlasciwosciach identycz¬ nych z wlasciwosciami produktu otrzymanego w sposób podany w przykladzie I.Przyklad IV. 6,2 g( 0,02 mola) 4-|3-benzhy-5 drazyno-3-nitrochinoliny w etanolu uwodornia sie w obecnosci katalizatora palladowego. Po ustaniu pochlaniania wodoru roztwór odparowuje sie, otrzy¬ mujac 4,6 g (83% wydajnosci teoretycznej) 3-ami- no-4-|3-benzh'ydrazynochinoliny o temperaturze top¬ nienia 192—193°C.Przyklad V. 5,6 g (0,02 mola) 3-amino-4-|3- -benzhydrazynochinoliny miesza sie z 50 ml 20% roztworu kwasu solnego w etanolu i utrzymuje sie w stanie wrzenia w ciagu 1 godziny. Otrzymuje sie 5,9 g (98% wydajnosci teoretycznej) chlorowo¬ dorku 3-fenylo-l, 2-dwuwodoro-asym. triazyno [5,6-e] chinoliny w postaci krysztalów o barwie ciemnoliliowej. Produkt topnieje w temperaturze 297—298°C.W analogiczny sposób otrzymuje sie nastepujace zwiazki: chlorowodorek 1,2-dwuwodoro-asym.triazyno [,5,6-c] chinoliny o temperaturze topnienia 285—287°C, chlorowodorek 3-metylo-l,2-dwuwodoro-asym.tria- zyno [5,6-c] chinoliny w temperaturze topnienia 301—303°C, chlorowodorek 3-/p-hydroksyfenylo-l,2-dwuwodoro- -asym.triazyno {5,6-c] chinoliny o temperaturze topnienia 312—313°C, chlorowodorek 3-/p-aminofenylo/-l,2-dwuwodoro- -asym.triazyno [5,6-c] chinoliny o temperaturze top¬ nienia 308—310°C, chlorowodorek 3-benzylo-l,2-dwuwodoro-asym.tria- zyno [5,6-c]chinoliny o temperaturze topnienia 296^- 298°C, chlorowodorek 3-/4'-pirydylo/-l,2-dwuwodoro-asym. triazyno [5,6-c] chinoliny o temperaturze topnienia 308—310°C, bromowodorek 3-enylo-l,2-dwuwodoro-asym.tria- zyno [5,6-c] chinoliny o temperaturze topnienia 309—311°C.Przyklad VI. 6,0 g( 0,02 mola) chlorowodorku 3-fenylo-1,2-dwuwodoro-asym.triazyno [5,6-c] chino¬ liny dodaje sie w temperaturze 0°C do roztworu 13,2 g' (0,04 mola) zelazicyjanku potasowego w 100 ml wody, który uprzednio zalkalizowano stezonym wodorotlenkiem amonu do wartosci pH 9. Miesza¬ nine miesza s!ie w ciagu 3 godzin w temperaturze 0°C, po czym odsacza osad, otrzymujac 5,0 g (97% wydajnosci teoretycznej) 3-fenylo-asym.triazyno [5,6-c] chinoliny. Produkt przekrystalizowany z eta¬ nolu z chloroformem topnieje w temperaturze 203— 204°C.W analogiczny sposób otrzymuje sie nastepujace zwiazki: asym.triazyno [5,6-c] chinoline o temperaturze top¬ nienia 162—164°C, S373 6 3-metylo-asym.triazyno [5,6-c] chinoline o tempera¬ turze topnienia 137—138°C, 3-etylo-asym.triazyno (5,6-c] chinoline o tempera¬ turze topnienia 106—108°C, 3-etylo-asym.triazyno" [5,6-c] chinoline o tempera¬ turze topnienia 106—108°C, S-^-pirydyloZ-asym.triazyno [5,6-c] chinoline o tem¬ peraturze topnienia 213—214°C. 3-benzylo-asym.triaizyno [5,6-c] chinoline o tempe- raturze topnienia 150—152°C. 3-/3', 4'-dwumetoksybenzylo/-asym.triazyno [5,6-c] chinoline o temperaturze topnienia 150—151°C, 3-/3', 4', 5'-trójmetoksyfenylo/-asym.triazyno [5,6-c] chinoline o temperaturze topnienia 182 —183° C, 3-/2'-hydroksyfenylo/-asym.triazyno [5,6-c] chinoline o temperaturze topnienia 246°C, 3-/4'-aminofenylo/-asym.triazyno [5,6-c] chinoline o temperaturze topnienia 268—270°C, i 3-/4'-bromofenylo/-asym.triazyno [5,6-c] chinoline o temperaturze topnienia 245—247°C. PL PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe 25 Sposób wytwarzania nowych pochodnych asym. triazyno [5;6-c] chinoliny podstawionych w pozy¬ cji 3, o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy o 1—4 atomach weg¬ la albo rodnik fenylowy, ewentualnie podstawiony 80 atomami chlorowca, grupami hydroksylowymi, ni¬ trowymi, aminowymi, alkoksylowymi o 1—3 ato¬ mach wegla lub aralkilowym. o 1—4 atomach we¬ gla w rodniku alkilowym, a Ri i R2 oznaczaja ato¬ my wodoru lub razem oznaczaja dodatkowe wia- 3B zanie, jak równiez soli tych zwiazków, przy uzyciu jako produktów wyjsciowych chloronitrochinoliny lub hydryzynoohinoliny, znamienny tym, ze 4-chlo- ro-3-nitrochinoline poddaje sie reakcji z hydrazy¬ dem kwasu karboksylowego o ogólnym wzorze 2, 41) w którym R ma wyzej podane znaczenie, albo 4- -hydrazyno-3-nitrochinoline poddaje sie reakcji z halogenkiem kwasowym, w którym R ma wyzej podane znaczenie, a X oznacza atom chlorowca, po czym otrzymana 4-acylohydrazyno-3-nitrochinoline 45 o ogólnym wzorze 3, w którym R ma wyzej poda¬ ne znaczenie, poddaje sie redukcji i w otrzyma¬ nej 4-acylohydrazyno-3-aminochinolinie o ogólnym wzorze 4, w którym R ma wyzej podane znaczenie, w kwasnym srodowisku zamyka pierscien, otrzy- ro mujac 1,2-dwuwodoro-asym.triazyno [5,6-c] chino¬ line, która wyosabnia sie w postaci soli lub utlenia na asym.triazyno [5,6-c] chinoline podstawiona w pozycji 3 i ewentualnie przeprowadza ja w sól.85 373 R-CO-NH -NH. i Wzór 2 R-C0-X Wzór 2a N^CO-R Wzór 3 NH^CO-R W.Z.Graf. Z-d Nr 1, zam. 979/76, A4, 110 + 15 Cena 10 zl PL PL