PL84850B1 - - Google Patents
Download PDFInfo
- Publication number
- PL84850B1 PL84850B1 PL15816972A PL15816972A PL84850B1 PL 84850 B1 PL84850 B1 PL 84850B1 PL 15816972 A PL15816972 A PL 15816972A PL 15816972 A PL15816972 A PL 15816972A PL 84850 B1 PL84850 B1 PL 84850B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- polymyxin
- solution
- sodium
- antibiotic
- acid
- Prior art date
Links
- JORAUNFTUVJTNG-BSTBCYLQSA-N n-[(2s)-4-amino-1-[[(2s,3r)-1-[[(2s)-4-amino-1-oxo-1-[[(3s,6s,9s,12s,15r,18s,21s)-6,9,18-tris(2-aminoethyl)-3-[(1r)-1-hydroxyethyl]-12,15-bis(2-methylpropyl)-2,5,8,11,14,17,20-heptaoxo-1,4,7,10,13,16,19-heptazacyclotricos-21-yl]amino]butan-2-yl]amino]-3-h Polymers CC(C)CCCCC(=O)N[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)O)CN[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]1CCNC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCN)NC1=O.CCC(C)CCCCC(=O)N[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)O)CN[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]1CCNC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCN)NC1=O JORAUNFTUVJTNG-BSTBCYLQSA-N 0.000 claims description 45
- YKQOSKADJPQZHB-YNWHQGOSSA-N n-[(2s)-4-amino-1-[[(2s,3r)-1-[[(2s)-4-amino-1-oxo-1-[[(3s,6s,9s,12s,15r,18s,21s)-6,9,18-tris(2-aminoethyl)-3-[(1s)-1-hydroxyethyl]-12,15-bis(2-methylpropyl)-2,5,8,11,14,17,20-heptaoxo-1,4,7,10,13,16,19-heptazacyclotricos-21-yl]amino]butan-2-yl]amino]-3-h Polymers CCC(C)CCCC(=O)N[C@@H](CCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]1CCNC(=O)[C@H]([C@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCN)NC1=O YKQOSKADJPQZHB-YNWHQGOSSA-N 0.000 claims description 43
- 108010078777 Colistin Proteins 0.000 claims description 37
- XDJYMJULXQKGMM-UHFFFAOYSA-N polymyxin E1 Natural products CCC(C)CCCCC(=O)NC(CCN)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)NC(CCN)C(=O)NC1CCNC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C(CCN)NC(=O)C(CCN)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CCN)NC1=O XDJYMJULXQKGMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 37
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 36
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 26
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 18
- KKVTYAVXTDIPAP-UHFFFAOYSA-M sodium;methanesulfonate Chemical compound [Na+].CS([O-])(=O)=O KKVTYAVXTDIPAP-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 17
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 9
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N Sulphur dioxide Chemical compound O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 8
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 claims description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 7
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 claims description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 2
- WBZKQQHYRPRKNJ-UHFFFAOYSA-L disulfite Chemical compound [O-]S(=O)S([O-])(=O)=O WBZKQQHYRPRKNJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L sulfite Chemical compound [O-]S([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 9
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 108010040201 Polymyxins Proteins 0.000 description 5
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical compound OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- -1 aliphatic amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UOULCEYHQNCFFH-UHFFFAOYSA-M sodium;hydroxymethanesulfonate Chemical compound [Na+].OCS([O-])(=O)=O UOULCEYHQNCFFH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 239000012984 antibiotic solution Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229960003346 colistin Drugs 0.000 description 1
- GHHVCJKIKXZLCO-UHFFFAOYSA-L disodium;methane;sulfite Chemical compound C.[Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GHHVCJKIKXZLCO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- KNIWPHSUTGNZST-UHFFFAOYSA-N polymyxin E2 Natural products CC(C)CCCCC(=O)NC(CCN)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)NC(CCN)C(=O)NC1CCNC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C(CCN)NC(=O)C(CCN)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CCN)NC1=O KNIWPHSUTGNZST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
Landscapes
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób otrzymywa¬ nia metanosulfonianu sodowego polimiksyny E do uzytku farmaceutycznego. Metanosulfonian sodowy polimiksyny E jest nietoksyczna pochodna polimi¬ ksyny E, stosowana do zwalczania infekcji wywo¬ lywanych przez bakterie Gram-ujemne w postaci niebolesnych iniekcji domiesniowych. Znana me¬ toda otrzymywania metanosulfonowych pochodnych polimiksyn polega na reakcji siarczanu lub chlo¬ rowodorku polimiksyny z aldehydem mrówkowym z wytworzeniem trudno rozpuszczalnego polaczenia N-hydroksymetylowego, które nastepnie sulfonuje sie przy uzyciu nadmiaru takiego srodka sulfonu¬ jacego jak kwasny siarczyn sodowy (pirosiarczyn sodowy). Modyfikacja tej metody jest reakcja za¬ sady polimiksyny z hydroksymetanosulfonianem sodowym (patent japonski, nr ewidencyjny Showa 32 (1957) — 4898).W wyniku opisanych reakcji uzyskuje sie sole metanosulfonowe" polimiksyn o malym stopniu czystosci ze wzgledu na koniecznosc uzywania nad¬ miaru czynnika sulfonujacego (siarczyn sodowy, hydroksymetanosulfonian sodowy) dla uzyskania calkowicie zsulfonowanego produktu. Zastosowanie w charakterze srodka sulfonujacego gazowego dwutlenku siarki daje w efekcie kwas metanosul- fonowy polimiksyny. Wskutek wytworzenia kwa¬ snego srodowiska reakcji otrzymuje sie mieszanine produktów o róznym stopniu zsulfonowania oraz wolna polimiksyne. 2 Przedmiotem naszego wynalazku jest wydajna metoda otrzymywania metanosulfonianu sodowego polimiksyny E do celów farmaceutycznych. Spo¬ sobem wedlug wynalazku otrzymuje sie metano- sulfonian sodowy polimiksyny E z oczyszczonych roztworów soli polimiksyny E uzyskanych w pro¬ cesie izolacji siarczanu polimiksyny E (eluat lub roztwór soli polimiksyny E otrzymany przez roz¬ puszczenie zasady polimiksyny E w kwasie) oraz z czystych soli polimiksyny E, uzyskanych do¬ wolnym sposobem.Sposób wedlug wynalazku polega na wytraceniu z roztworu soli polimiksyny E polaczenia N-hy¬ droksymetylowego przy uzyciu aldehydu mrówko- wego w srodowisku slabo kwasnym lub lekko al¬ kalicznym i poddaniu wyodrebnionego osadu w zawiesinie wodnej dzialaniu roztworu kwasu siar¬ kawego lub dwutlenku siarki w obecnosci kwa¬ snego weglanu sodowego.JO Proces prowadzi sie w normalnej lub podwyz¬ szonej temperaturze. Sposób postepowania wg wy¬ nalazku jest nastepujacy. Do roztworu soli poli¬ miksyny E o aktywnosci 1,5 • 105 j/ml — 1,5 * 106 j/ml, korzsytnie 5,0 .105 j/ml — 1,0 • 10e j/ml, do- daje sie aldehyd mrówkowy w postaci 37°/o-go roztworu (formalina) w ilosci 5—25 moli na 1 ml antybiotyku oraz kwasny weglan sodowy w roz¬ tworze w ilosci 5—15 moli na 1 mol antybiotyku.Reakcje przeprowadza sie w temperaturze 15— —40°C, korzystnie w temperaturze 25—35°C, i przy 848503 84850 4 pH = 6,5—7,5 korzystnie 6,8—7,2. Zamiast kwasne¬ go weglanu sodowego moga byc uzywane obojetne i kwasne weglany innych metali alkalicznych, wodorotlenek amonowy, aminy alifatyczne. Wytra¬ cony osad polaczenia N-hydroksymetylowego poli- miksyny E wyodrebnia sie z lugów pokrystalicz- nych i umieszcza sie w roztworze kwasnego we¬ glanu sodowego w wodzie destylowanej. Mozna równiez umiescic polaczenie N-hydroksymetylowe polimiksyny E w wodzie destylowanej, a nastep¬ nie dodac kwasny weglan sodowy w postaci sta- . lej lub w roztworze. Na 1 mol polaczenia N-hy¬ droksymetylowego polimiksyny E uzywa sie 5,0— —5,1 moli kwasnego weglanu sodowego. Zawiesine , polaczenia N-hydroksymetylowego polimiksyny E w roztworze kwasnego weglanu sodowego ogrze¬ wa sie do temperatury 20—80°C, korzystnie do temperatury 45—70°C, i przy mieszaniu wprowa¬ dza sie do niej oziebiony roztwór kwasu siarka¬ wego, z taka szybkoscia, aby pH roztworu waha¬ lo sie w granicach 6,2—8,0, korzystnie w grani¬ cach 6,5—7,4.Bezbarwny i calkowicie klarowny roztwór me- tanosulfonianu sodowego polimiksyny E o pH = = 6,5—7,4 zageszcza sie w prózni w temperaturze —60°C, korzystnie w temperaturze 30—50°C do uzyskania stezenia substancji antybiotycznej w roztworze w granicach 15—45% wagowych, ko¬ rzystnie w granicach 20—35% wagowych, i wytra¬ ca sie czysty antybiotyk przez wkraplanie za¬ geszczonego roztworu do rozpuszczalnika organicz¬ nego mieszajacego sie z woda. Do wytracania me- tanosulfonianu sodowego polimiksyny E uzywac mozna alkohole i ketony alifatyczne, np. etanol, propanol, aceton. Metanosulfonian sodowy polimi¬ ksyny E wyodrebnic mozna z niezageszczonego lub zageszczonego roztworu równiez innymi znanymi sposobami np. przez liofilizacje. Sposobem wedlug wynalazku metanosulfonian sodowy polimiksyny E otrzymuje sie z polaczenia N-hydroksymetylowe¬ go polimiksyny E bez jego wyodrebniania oraz bez dodatku kwasnego weglanu sodowego jesli uzytym roztworem soli polimiksyny E jest roz¬ twór siarczynu lub pirosiarczynu polimiksyny E.Preparaty metanosulfonianu sodowego polimi¬ ksyny E, otrzymane sposobem wedlug wynalazku, sa nietoksyczne, nie zawieraja wolnej kolistyny i sa pelnowartosciowymi preparatami do uzytku w lecznictwie. Nizej przytoczone przyklady ilustru¬ ja sposób wedlug wynalazku.Przyklad I. Do 2800 ml odbarwionego eluatu polimiksyny E o aktywnosci 277.300 j/ml dodaje sie przy mieszaniu 25%-owa wode amoniakalna do osiagniecia pH roztworu 10,45. Wytracony bia¬ ly osad zasady polimiksyny E odsacza sie, prze¬ mywa woda destylowana, a nastepnie rozpuszcza sie w 1,0 N N2SO4. Uzyskany roztwór siarczanu polimiksyny E rozciencza sie woda destylowana do objetosci 500 ml, dodaje sie do niego 45 ml 37%-go wodnego roztworu aldehydu mrówkowego oraz wsypuje sie porcjami 19 g kwasnego wegla¬ nu sodowego. Temperature mieszaniny reakcyjnej utrzymuje sie w granicach 25—30°C. Po zakoncze¬ niu reakcji pH roztworu wynosi 6,95. Bezpostacio¬ wy osad polaczenia N-hydroksymetylowego poli¬ miksyny E odsacza sie i przemywa 250 ml wody destylowanej. Wilgotne polaczenie N-hydroksyme¬ tylowe umieszcza sie w 400 ml 3,32°/o-go roztworu kwasnego weglanu sodowego, dokladnie rozbija sie mieszadlem grudki osadu i ogrzewa zawiesine do temperatury 40°C, a nastepnie wkrapla sie do niej roztwór kwasu siarkawego, oziebiony do tem¬ peratury 8°C. Tempo wkraplania kwasu siarka¬ wego reguluje sie tak, aby pH mieszaniny reak¬ cyjnej nie spadlo ponizej wartosci 7,0 do momen¬ tu rozpuszczenia sie osadu. Nastepnie utrzymuje pH roztworu w granicach 6,5—7,2. Po 6 godzinach bezbarwny i przezroczysty roztwór metanosulfo¬ nianu sodowego polimiksyny E zageszcza sie w prózni w temperaturze 40°C do objetosci 125 ml.Zageszczony roztwór antybiotyku wkrapla sie do objetosci n-propanolu, wytracony osad odsacza sie, przemywa n-propanolem, nastepnie acetonem i suszy w suszarni prózniowej w temperaturze nie przekraczajacej 45°C. Otrzymuje sie 44,8 g metanosulfonianu sodowego polimiksyny E. Prepa¬ rat jest nietoksyczny, nie zawiera wolnej polimi¬ ksyny E i ma aktywnosc biologiczna 14502 j/mg.Przyklad II. 6 g siarczanu polimiksyny E o aktywnosci 22980 j/mg rozpuszcza sie w 150 ml wody demineralizowanej i w temperaturze 32°C dodaje sie do tego roztworu 8 ml formaliny, a na¬ stepnie wkrapla sie powoli przy mieszaniu 40 ml %-go wodnego roztworu NaHC03. Wytracony osad polaczenia N-hydroksymetylowego polimiksy¬ ny E odsacza sie, przemywa woda destylowana, a nastepnie wilgotny osad umieszcza sie w 95 ml wody destylowanej, zawierajacej 2,31 g kwasnego weglanu sodowego. Do otrzymanej zawiesiny po¬ laczenia N-hydroksymetylowego polimiksyny E ogrzanej do tempratury 55°C wprowadza sie dwu¬ tlenek siarki belkotka przez 4 godziny w takim tempie, aby pH mieszaniny reakcyjnej nie obni¬ zylo sie ponizej wartosci 6,75. Po zakonczeniu re¬ akcji bezbarwny i przezroczysty roztwór metano¬ sulfonianu sodowego polimiksyny E chlodzi sie do temperatury 10°C, filtruje przez membrane celu¬ lozowa o gestosci 0,2 \x i liofilizuje. Otrzymuje sie 7,2 g preparatu o aktywnosci 16,525 j/mg, skre- calnosci a°5% —47° i wilgotnosci 0,5% w/w.Przyklad III. Do 10 1 eluatu polimiksyny E o aktywnosci 342500 j/ml dodaje sie 25%-owa wo¬ de amoniakalna w temperaturze 15°C. Osad zasa¬ dy polimiksyny E saczy sie, przemywa woda de¬ stylowana, a nastepnie rozpuszcza sie w roztworze kwasu siarkawego w temperaturze 10°C do uzy¬ skania 2,5 1 roztworu siarczynu polimiksyny E o pH =¦= 6,95." Do roztworu tego dodaje sie 61,8 ml formaliny i po ogrzaniu do temperatury 33°C wkrapla sie 59 g kwasnego weglanu sodowego roz¬ puszczonego w 800 ml wody destylowanej. Miesza¬ nine reakcyjna miesza sie jeszcze 30 minut, a na¬ stepnie podnosi sie temperature tej mieszaniny do 55°C i wkrapla sie powoli roztwór kwasu siarka¬ wego do uzyskania calkowicie klarownego roztwo¬ ru. Bezbarwny i klarowny roztwór metanosulfo¬ nianu sodowego polimiksyny E zageszcza sie pie¬ ciokrotnie i wytraca sie antybiotyk przez wkra¬ planie zageszczonego roztworu do 18 objetosci n- 40 45 50 55 605 84850 6 -propanolu. Po wysuszeniu otrzymuje sie 182,5 g preparatu metanosulfonianu sodowego polimiksy- ny E o aktywnosci 15121 j/mg. Zawartosc siarczy¬ nów metoda jodometryczna wynosi 6,5 ml 0,1 N jodu na 100 mg preparatu rozpuszczonego w 50 ml wody (oznaczenie wedlug „British Pharmaco- poeia", 1968 r., strona 244). PL
Claims (3)
- Zastrzezenia patentowe 1. Sposób otrzymywania metanosulfonianu sodo¬ wego polimiksyny E, znamienny tym, ze do roz¬ tworu soli polimiksyny E o aktywnosci 1,5 • 105 j/ml — 1,5 • 106 j/ml, korzystnie o aktywnosci 5,0 • 105 j/ml — 1,0 • 106 j/ml, dodaje sie aldehyd mrówkowy w ilosci 5—25 moli na 1 mol antybio¬ tyku oraz kwasny weglan sodowy w ilosci 5—15 moli na 1 ml antybiotyku w temperaturze 25— —35°C, prowadzi sie reakcje przy pH = 6,5—7,5, korzystnie przy pH = 6,8—7,2, uzyskane polaczenie N-hydroksymetylowe polimiksyny E poddaje sie reakcji z kwasem siarkawym lub dwutlenkiem siarki w obecnosci 5,0—5,1 moli kwasnego wegla¬ nu sodowego na 1 mol antybiotyku lub bez dodat¬ ku kwasnego weglanu sodowego w temperaturze 30—80°C, korzystnie w temperaturze 45—70°C a nastepnie zageszcza sie roztwór otrzymanego metanosulfonianu sodowego polimiksyny E i wy¬ traca sie nadmiarem rozpuszczalnika organicznego mieszajacego sie z woda lub wyodrebnia sie me- tanosulfonian sodowy polimiksyny E z roztworu znanym sposobem.
- 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako roztwór soli polimiksyny E stosuje sie roz¬ twór siarczynu lub pirosiarczynu polimiksyny E.
- 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze do wytracania metanosulfonianu sodowego poli¬ miksyny E z roztworu stosuje sie n-propanol. 10 PL
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL15816972A PL84850B1 (pl) | 1972-10-09 | 1972-10-09 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL15816972A PL84850B1 (pl) | 1972-10-09 | 1972-10-09 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL84850B1 true PL84850B1 (pl) | 1976-04-30 |
Family
ID=19960196
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL15816972A PL84850B1 (pl) | 1972-10-09 | 1972-10-09 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL84850B1 (pl) |
-
1972
- 1972-10-09 PL PL15816972A patent/PL84850B1/pl unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2066324C1 (ru) | Кристаллический дигидрат азитромицина и способ его получения | |
| NO147575B (no) | Lysledende element for anvendelse ved optisk overfoering | |
| PL84850B1 (pl) | ||
| US3518243A (en) | Sulfonated derivatives of a glycopeptide extracted from animal organs,useful as drugs and a process for the preparation thereof | |
| Jaffé | Hurain, a new plant protease from Hura crepitans | |
| US4847282A (en) | Mucolytic acetylcysteine salts | |
| US2875125A (en) | Sulfamoylanilinoalkanesulfonic acid compounds | |
| KR920007236B1 (ko) | 이미노옥타딘 3-알킬벤젠 설포네이트의 제조방법 | |
| US3872075A (en) | Salts of amino-acids with polysulfuric esters of natural gly-copeptides and process for preparing same | |
| Goddard et al. | The action of iodoethyl alcohol on thiol compounds and on proteins | |
| US3268508A (en) | Process for the preparation of kanamycin-nu, nu'-dimethanesulfonic acid | |
| GB692478A (en) | A process for the treatment of keratinous materials and production of articles from the treated materials | |
| US2287071A (en) | Organic amine derivatives and method of obtaining same | |
| US2338106A (en) | Process for the production of new efficacious p-amino-benzene-sulphamide derivativessuitable for injection purposes | |
| IL31169A (en) | Penicilloic acid derivatives and process for the manufacture thereof | |
| US3925352A (en) | L-aspartate of cyclic erythromycin a carbonate and process of preparing the same | |
| UTSUMI et al. | Formation and identification OF thiaminic acids BY oxidation OF thiol-type thiamines | |
| US2134015A (en) | Thiazole compounds | |
| HU182010B (en) | Novel 2,2-dimethyl-1,2-dihydro-quinoline derivatives having anti-oxidant activity | |
| US3027363A (en) | Selective sulfation of amino alcohols and products thereof | |
| US2592860A (en) | Process for preparing sulfathiazole | |
| US2162014A (en) | Antiseptic and process of making it | |
| KR940011152B1 (ko) | 고순도의 2,2'-디히드록시-4,4'-디메톡시-5,5'-디술포벤조페논염의 제조방법 | |
| SU1366513A1 (ru) | Способ получени моносульфокислот ароматических аминов или их солей | |
| RU2124524C1 (ru) | Способ получения глутамата хитозония (варианты) |