PL84737B1 - - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych ryfamycyny SV o wlas¬ ciwosciach bakteriobójczych.Ryfamycyna SV o wzorze 1, w którym R i R' niezaleznie od siebie oznaczaja nizsze rodniki alki¬ lowe, nizsze rodniki alkenylcwe, rodniki cykloal- kilowe, rodniki arylowe, rodniki cykloalkilo-nizsze alkilowe, rodniki arylo-nizsze alkilowe, lub razem z atomem azotu tworza pierscien heterocykliczny z jednym lub wiecej heteroatomami, dowolnie podstawionymi przez nizsze rodniki alkilowe lub nizsze grupy karboalkoksylowe.Nizsze rodniki alkilowe posiadaja zwykle pro¬ sty lub rozgaleziony lancuch weglowy, który za¬ wiera 1—8 atomów wegla. Nizsze rodniki alkeny- lowe zawieraja 3—8 atomów wegla, a alifatyczna czesc rodnika arylo-nizszego alkilowego moze za¬ wierac jeden lub wiecej atomów wegla, przy czym najwieksza ich liczba wynosi piec. Grupy fenylo- we lub podstawione fenylowe sa najbardziej typo¬ wymi podstawnikami arylowymi, w których gru¬ py cykloalkilowe sa zwykle zlozone z 5—8 ele¬ mentów pierscienia. Czesci heterocykliczne sa to zwykle calkowicie uwodornione 5—8 czlonowe pierscienie.Sposobem wedlug wynalazku ryfamycyne SV o wzorze 1 wytwarza sie w reakcji ryfamycyny 0 o wzorze 2 z podstawiona amina o wzorze 3, w'któ¬ rym R i R' maja wyzej podane znaczenie.Reakcje prowadzi sie przez dzialanie 1 mola 29 2 ryfamycyny 0 na okolo 2 mole wybranej aminy w srodowisku rozpuszczalnika organicznego w temperaturze okolo 15—35°C. Po czasie wahajacym sie w granicach 12—120 godzin w zaleznosci od szybkosci reakcji, chromatografia cienkowarstwo¬ wa na zelu krzemionkowym przy uzyciu jako czynnika eluujacego mieszaniny CHd3 i MeOH w stosunku 9 :1 wykazuje zanikanie ryfamycyny 0 i powstawanie nowego produktu z Rf nizszym niz dla ryfamycyny 0 wraz z niewielka iloscia ryfamycyny B i sladami produktów ubocznych.Produkt koncowy odzyskuje sie przez odparo¬ wanie warstwy organicznej i krystalizacje suro¬ wego produktu z odpowiedniego rozpuszczalnika organicznego, takiego jak octan etylu lub krysta¬ lizacje produktu koncowego z octanu etylu przez dodanie jakiegokolwiek obojetnego rozpuszczalnika organicznego.Sposobem wedlug wynalazku mozna wytwarzac wiele pochodnych 4-amino-4-dezoksyryflamycyny.Niektóre z tych pochodnych 4-amino-4-dezoksy- ryf,amyeyny SV sa zestawione ponizej: 4-dwumetyloamino-4-dezoksyryfamycyna SV 4-/N-metylo-N-benzylo/amino-4^dezoksyryfamycyna SV 4-piperydyno-4-dezoksyryfamycyna SV 4-/4-metylopiperydyno/-4-dezoksyryfamycyna SV 4-dwualliloamino-4-dezoksyryfamycyna SV 4-heksametylonoimino-4-dezoksyryfamycyna SV 4-dwubutyloamino-4-deizoksyryfamycyna SV 84 7373 4-dwuheksyioamino-4-dezoksyryfamycyna SV 4- dwuoktyloainino-4-dezoksyryfamycyna SV 4-dwubenzyloamino-4-dezoksyryfamycyna SV 4-bis/fenyloetylo/amino-4-dezoksyryfamycyna SV 4-pirolidyno-4-dezoksyryfamycyna SV 4-dwucykloheksyloamino-4-dezoksyryfamycyna SV 4-/metylo-N-cykloheksanyl/amino-4-dezoksyryfamy- cyna SV 4-/4-fenyloetylo-l-piperiazynyl/-4-dezoksyiryfamycy- na SV 4-/2, 6-dwumetylo-4-benzylo-l-piperazynyl/-4-dezo- ksyryfamycyna SV 4-heptometylonoimino-4-dezoksyryfamycyna SV 4^[|N-ety(lo-N-/3^fenylopro(pylo/}amiino-4-d€zoksyry- tfamycyma iSV 4-bis/2-pentenylo/arnino-4-dezoksyryfamycyna SV 4-/N^ropylo-iN-cyMoipentylo/aminoJ4-dezoksyry!fa- mycyna SV 4-bis/2, 4, 4-trójmetylo-2-pentenylo/amino-4-dezo- ksyryfamycyna SV 4-[N-metylo-N-/2, 4-dwumetoksyfenyloetylo/]amino- -4-dezoksyryfamycyna SV ' 4-[N-butylo-N-cyklooktylo]axnino-4-dezoksyryfamy- cyna SV 4-[N-etylo-N-fenylo]amino-4-dezoksyryfamycyna SV 4-[N-butylo-N-/p-chlorofenylo/]amino-4-dezoksyry- famycyna SV 4-[N-/3-cyklohek§ylopropylo/-N-etylo]amino-4-dezo- ksyrylfamycyina SV 4-morfolino-4-desoksyryfamycyna SV 4-/l-piperazynylo/-4-dezoksyryfamycyna SV 4-/4-karboetoksy-l-piperazynylo/-4-dezoksyryfamy- cyna SV 4-/4-metylo-l-piperazynylo/-4-dezoksyryfamycyna SV 4-/N-heksylo-N-fenetylo/amino-4-dezoksyryfamycy- rra SV 4-/3-propylomorfolino/-4-dezoksyryfamycyna SV Ryfamycyny sa to zólte substancje, slabo roz¬ puszczalne w srodowisku kwasnym, takim jak 0,ln HC1 oraz w srodowisku alkalicznym, takim jak nasycony roztwór NaHCC3. Sa dobrze rozpuszczal¬ ne w wielu rozpuszczalnikach organicznych, jak aceton, octan etylu, metanol, benzen i chlorowane weglowodory. Struktura tych zwiazków moze byc okrslona danymi fizycznymi takimi jak magne- ty< zny rezonans jadrDwy, masa, podczerwien, ultra¬ fiolet i widmo widzialne. Widmo tych zwiazków wykazuje zanikanie sygnalów grup. —OH2— piers¬ cienia spirodaKtonowego iryfamycyny i0 iprzy 4,78 lacznie z pojawieniem sie nowych sladów na przy¬ klad charakterystycznych dla obecnosci grup dwu- alkiloaminowych.Widmo masowe NN-dwumetylo pochodnych wy¬ kazuje m/e przy 724, zgodne z obliczanym cieza¬ rem czasteczkowym. Widmo podczerwieni wyka¬ zuje zanikanie prazka absorpcji przy 1822^ cm—1, 1737 4 który jest charakterystyczny dla pierscienia spi- rolaktonowego ryfamycyny 0.Analiza polarograficzna nie wykazuje fali re- . dukcyjnej (E1/2=+0,'03 V) w ukladzie l,4=chinon^ ^hydrochinon charakterystycznej dla ,ryfamycyny typu SV.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wyna¬ lazku wykazuja w wysokim stopniu aktywnosc bakteriobójcza, zwlaszcza w zwalczaniu Styphy- lococcus aureus, Streptococcus hemolyticus, Diplo- coccus pneumoniae i Mycobacterium tuberculosis.Na przyklad stwierdzono, ze hamuja one in vitro wzrost mikroorganizmów w stejzeniach 0,005— —0,2 y/ml.Przyklad I. Wytwarzanie 4-dwumetyloamino^ -4-dezpksyiryfamycyny SV.Do roztworu 3 g ryfamycyny 0 w 100 ml cztero- wodorofuranu dodaje sie w temperaturze pokójo- wej 3,5 ml etanolowego roztworu dwumetyloami- ny. iRoztwór pozostawia sie przez no;c w tej samej temperaturze, a nastepnie metoda chromatografii cienkowarstwowej sprawdza sie, czy reakcja prze¬ biegla calkowicie. Po zatezeniu roztworu do sucha pozostalosc rozpuszczona w 100 ml octanu etylu przemywa sie 20 , ml buforu fosforanowego o pH 7.38. Warstwe organiczna suszy sie i zateza pod obnizonym cisnieniem do niewielkiej objetosci.Produkt wykrysitalizowuje po; ochlodzeniu, zbiera sie go, przemywa octanem etylu i suszy. Otrzymu¬ je sie 600 mig 4-dwumetyloamino-4-dezoksyryfa- mycyny SV o temperaturze topnienia 167—178°C.Dane spektrofotometryezne oznaczone w buforze ' fosforanowym o pH 7,38 X max (mu) 302, £3=18.800; l max (mu) 418, e=22.000.Przyklad II. Wytwarzanie 4-/N-metylo-N- -"benzylo/amino-4^dezolksyTyfamycyny SV.Do roztworu 4 g ryfamycyny 0 w 150 ml czte- rowodorofuranu dodaje sie w temperaturze poko¬ jowej 1,250 g N-imetylóberizyloaminy. Po 40 go¬ dzinach reakcja jest skonczona i roztwór odparo¬ wuje sie do sucha. Pozostalosc rozpuszcza sie w ml chloroformu i nanosi sie na kolumne zawie- rajaca 200 g zelu krzemionkowego przemytego chlo¬ roformem, a nastepnie eluuje sie mieszanina Chlo¬ roformu z metanolem. Pierwsza porcje eluatu od¬ rzuca sie, a nastepnie zbiera sie, odparowuje do sucha, rozpuszcza w 20 ml octanu etylu i nalewa sie 50 wstrzasajac do naczynia zawierajacego 150 ml hek¬ sanu. Wytracony osad zbiera sie i suszy; otrzymuje sie 1 g zwiazku o temperaturze topnienia 130—155°C (z rozkladem). Dane spekitrofotometryczne oznaczone w buforze fosforanowym o pH 7,38 l max (mu) 55 305 8= 16.600; X max (mu) 420 £=18.400.Przyklady III — XV. Inne pochodne otrzy¬ mane sposobem jak w przykladzie II, zestawiono w tablicy I.*4T3V Tablica I Przyklad Nr III IV V VI VII VIII IX x XT XII XIII XIV 1 XV Podstawnik wzór 4 wzór 5 wzór 6 wzór 7 wzór 8 wzór 9 wzór 10 wzór 11 wzór 12 wzór 13v wzór 14 wzór 15 wzór 16 Wydaj¬ nosc •/• 13,5 8,4 Ib 13,5 13,5 13,5 13,5 Temperatura topnienia °C 176—78 150(b) 133—36 145_50 155—80(b) 165—75 173_80 178—200(b) 165—74 170—76 185—90 162—64 167—71 Dane spektrofotometryczne (d) \msix/m\i/ 305 303 302 . 303 300 302 303 304 302 303 303 303 302 8 Xmax/mji/ 14840 424 16800 420 17100 420 16800 418 17700 416 18600 415 18300 420 23600 424 20200 416 17200 420 17000 416 17500 420 17800 420 £ 10050 10800 10800 20000 10800 20500 19400 19500 19700 19400 15400 18600 19000 | (b) z rozkladem (d) oznaczenie w buforze fosforanowym o pH=7,38 PL

Claims (1)

1. Zastrzelenie patentowe Sposób wytwarzania nowych pochodnych ryfa- mycyny SV o wzorze 1, w którym R i R' nieza¬ leznie od siebie oznaczaja nizszy rodnik. alkilowy, nizsizy rodnik alkenylowy, rodnik cykloalkilowy, rodnik arylowy, rodnik arylo-nizszy alkilowy, rod¬ nik cykloalkilo-nizszy alkilowy lub razem z ato¬ mem azotu tworza pierscien heterocykliczny z jed¬ nym lub wiecej heteroatomami, dowolnie podsta¬ wiony przez nizsze rodniki alkilowe lub nizsze grupy karboalkoksylowe, znamienny tym, ze na ryfarnycyne 0 o wzorze 2 dziala sie amina o wzo¬ rze 3, w którym R i R' maja wyzej podane zna¬ czenie, w srodowisku rozpuszczalnika organiczne¬ go w temperaturze okolo 15—35°C w ciagu 12—120 godzin.84 737 Me Me MeCOO MeCOO Me. MeO 0 CH^CO Wzor 2 H-N \ R' Wzor 3 ,/ C,H 2"5 \ ( Wzor 4 C2H5 CSH7 I \h7 Wzór 5 Bltk 1582/76 r. 110 egz. A4 Cena 10 zl PL