PL84509B1 - - Google Patents
Download PDFInfo
- Publication number
- PL84509B1 PL84509B1 PL16013673A PL16013673A PL84509B1 PL 84509 B1 PL84509 B1 PL 84509B1 PL 16013673 A PL16013673 A PL 16013673A PL 16013673 A PL16013673 A PL 16013673A PL 84509 B1 PL84509 B1 PL 84509B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- androstene
- dihydroxy
- carried out
- testosterone
- acetate
- Prior art date
Links
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testosterone Natural products O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 claims description 24
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims description 16
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 230000032050 esterification Effects 0.000 claims description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 15
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 claims description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 12
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 claims description 12
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 12
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 12
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 10
- 150000003515 testosterones Chemical class 0.000 claims description 10
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 7
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 6
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 claims description 6
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- -1 testosterone ester Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052500 inorganic mineral Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000011707 mineral Chemical class 0.000 claims description 3
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 claims 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 27
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 21
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 19
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 15
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 11
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 11
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 7
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 7
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 4
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 4
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LBERVHLCXUMDOT-MPZZESAYSA-N Testosterone decanoate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](OC(=O)CCCCCCCCC)[C@@]1(C)CC2 LBERVHLCXUMDOT-MPZZESAYSA-N 0.000 description 3
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- NXQOQNROJJFYCJ-FZFXZXLVSA-N androst-16-ene Chemical compound C1CCC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C=CC4)[C@@H]4[C@@H]3CCC21 NXQOQNROJJFYCJ-FZFXZXLVSA-N 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FGKJLKRYENPLQH-UHFFFAOYSA-N isocaproic acid Chemical compound CC(C)CCC(O)=O FGKJLKRYENPLQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- CASUWPDYGGAUQV-UHFFFAOYSA-M potassium;methanol;hydroxide Chemical compound [OH-].[K+].OC CASUWPDYGGAUQV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- GHPYJLCQYMAXGG-WCCKRBBISA-N (2R)-2-amino-3-(2-boronoethylsulfanyl)propanoic acid hydrochloride Chemical compound Cl.N[C@@H](CSCCB(O)O)C(O)=O GHPYJLCQYMAXGG-WCCKRBBISA-N 0.000 description 1
- KXUGUWTUFUWYRS-UHFFFAOYSA-N 1-methylimidazole-4-sulfonyl chloride Chemical compound CN1C=NC(S(Cl)(=O)=O)=C1 KXUGUWTUFUWYRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PGZVFRAEAAXREB-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OC(=O)C(C)(C)C PGZVFRAEAAXREB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGMOBVGABMBZSB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)C(Cl)=O DGMOBVGABMBZSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSHYNAUVTXYALE-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethylbutanoyl 3,3-dimethylbutanoate Chemical compound CC(C)(C)CC(=O)OC(=O)CC(C)(C)C LSHYNAUVTXYALE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005632 Capric acid (CAS 334-48-5) Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PPYHLSBUTAPNGT-BKWLFHPQSA-N Testosterone isocaproate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](OC(=O)CCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 PPYHLSBUTAPNGT-BKWLFHPQSA-N 0.000 description 1
- DUYMFDBWHDQCKG-NLPXPOPTSA-N [(8r,9s,10r,13r,14s)-10-methyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-13-yl]methanediol Chemical compound C1C[C@@H]2[C@](CCCC3)(C)C3=CC[C@H]2[C@@H]2CCC[C@]21C(O)O DUYMFDBWHDQCKG-NLPXPOPTSA-N 0.000 description 1
- PYHZLMFTKOTWGQ-WAUHAFJUSA-N [(8r,9s,10r,13s,14s,17s)-10,13-dimethyl-3-oxo-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl] 2-methylpropanoate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](OC(=O)C(C)C)[C@@]1(C)CC2 PYHZLMFTKOTWGQ-WAUHAFJUSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- SMZOGRDCAXLAAR-UHFFFAOYSA-N aluminium isopropoxide Chemical compound [Al+3].CC(C)[O-].CC(C)[O-].CC(C)[O-] SMZOGRDCAXLAAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001548 androgenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000001794 hormone therapy Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002386 leaching Methods 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001642 testosterone isocaproate Drugs 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012485 toluene extract Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Steroid Compounds (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób otrzymywania estrów testosteronu o ogólnym wzorze 4, gdzie n
oznacza ilosc atomów wegla od 2 do 10, a m oznacza ilosc atomów wodoru od 5 do 25, przy czym tworza one
lacznie lancuch prosty, rozgaleziony lub zawierajacy uklad cykliczny jak rodnik fenylowy.
Estry testosteronu maja szerokie zastosowanie w terapii hormonalnej jako preparaty androgenne o przedlu¬
zonym dzialaniu na skutek utrudnionej hydrolizy w ustroju.
Dotychczas estry testosteronu otrzymywane byly glównie z testosteronu, przez estryfikacje wolnej grupy
hydroksylowej przy weglu Ci 7 przez dzialanie bezwodników lub chlorków odpowiednich kwasów organicznych.
Tym sposobem przez dzialanie chlorków kwasowych na testosteron rozpuszczony w pirydynie otrzymano
kilkadziesiat róznych estrów testosteronu (D. Gould i wspólpracownicy J. Am. Chem. Soc. 79, 4472 (1950).
Wedlug polskiego opisu patentowego 72 537 estryfikacje przeprowadzac mozna równiez bezwodnikami
kwasowymi „in situ", wytwarzanymi bezposrednio w mieszaninie acylujacej z odpowiedniego kwasu i benzeno-
sulfochlorku w obecnosci bezwodnych zasad heterocyklicznych na przyklad pirydyny. Otrzymywanie estrów
testosteronu poprzez estryfikacje testosteronu stwarza koniecznosc prowadzenia syntezy poprzez faze tego
alkoholu steroidowego, co przedluza przebieg procesu technologicznego i zmniejsza sumaryczna wydajnosc.
Stwierdzono, ze wymienione estry testosteronu mozna otrzymac z ominieciem fazy testosteronu przez
estryfikacje 3-octanu A^jS-dwuriydroksy-S-androstenu o wzorze 1 do dwuestru o wzorze 2, w którym grupa
hydroksylowa przy weglu Ci 7 jest zacytowana pozadana reszta kwasowa, identyczna z zalozona dla koncowego
estru testosteronu, selektywne zmydlenie grupy 30-acetoksy dwuestru o wzorze 2 do monoestru o wzorze 3,
utlenienia powstalej grupy hydroksylowej przy weglu C3 do grupy ketonowej, z równoczesnym przesunieciem
podwójnego wiazania z polozenia A5 do A4, w warunkach reakcji Oppenauera, przy czym wszystkie dwuestry
o wzorze 2 i monoestry o wzorze 3 opisane w przykladach sa nowe, nieopisane w literaturze chemicznej. Przebieg
powyzszych reakcji ilustruje schemat.
W sposobie wedlug wynalazku estryfikacje wolnej grupy hydroksylowej 3-octanu 3)3,17(3
androstenu przeprowadza sie przy pomocy chlorków lub bezwodników odpowiednich kwasów organicznych albo
nieopisana dotychczas na tym zwiazku metode bezposredniej estryfikacji kwasem organicznym w obecnosci2 84509
ary losuIfoch lorku na przyklad benzenosulfochlorku w bezwodnej zasadzie heterocyklicznej, mieszajacej sie
z woda na przyklad pirydynie. W tym ostatnim przypadku stosuje sie w zasadzie na 1 mol alkoholu steroidowego
2 mole kwasu oraz 1 mol arylosulfochlorku, ale dla przyspieszenia reakcji pozadane jest stosowanie nadmiarów
stechiometrycznych kwasu i arylosulfochlorku.
Bardzo istotne jest uzywanie niewielkiego nadmiaru kwasu organicznego w stosunku do powyzszej
proporcji arylosulfochlorku, gdyz w przeciwnym przypadku przewaznie pozostaje pewna ilosc nieprzereagowa-
nego arylosulfochlorku, który w warunkach reakcji tworzy, niepozadany 3-octan 17-benzenosulfonian
,17j3-dwuhydroksy-5-androstenu zanieczyszczajacy produkt. Równiez ogrzanie mieszaniny estryfikacyjnej do
temperatury 60—100°C przed wprowadzeniem alkoholu steroidowego wplywa korzystnie na ilosciowe przereago-
wanie sulfochlorku z kwasem organicznym i zapobiega tworzeniu sie zanieczyszczen.
W tak przygotowanej mieszaninie estryfikacyjnej tworzy sie „in situ" bezwodnik uzytego kwasu
organicznego, który bierze udzial w estryfikacji wprowadzanego nastepnie 3-octanu 3-j3,170-dwuhydroksy-5-an-
drostenu. Sama-estryfikacje przeprowadza sie w temperaturze pokojowej lub podwyzszonej, a w niektórych
przypadkach nawet we wrzeniu w zaleznosci od aktywnosci bezwodnika kwasowego, przez kilka lub kilkanascie
godzin, az do zaniku wyjsciowego alkoholu steroidowego, sprawdzanego chromatograficznie. Po zakonczeniu
reakcji mieszanine wlewa sie do zimnej wody, lub rozcienczonego kwasu mineralnego, przy czym wytraca sie
dwuester, przewaznie w postaci krystalicznego osadu, który odsacza sie, przemywa woda i suszy. Niekiedy
konieczna jest ekstrakcja powstalego estru przy pomocy rozpuszczalników organicznych i zageszczenie ekstraktu
przez destylacje.
W wiekszosci przypadków surowe estry bez oczyszczania mozna stosowac do nastepnej fazy syntezy,
mozna je jednak krystalizowac z rozpuszczalników organicznych na przyklad alkoholi. Selektywne zmydlenie
dwuestrów o wzorze 2 do 17-monoestrów o wzorze 3 przeprowadza sie rozcienczonym alkoholowym roztworem
wodorotlenku alkalicznego, najlepiej wodorotlenkiem potasu lub rozcienczonymi kwasami mineralnymi w roz¬
puszczalnikach organicznych na przyklad acetonie. Hydroliza alkaliczna daje lepsze rezultaty, gdyz grupa
-acetoksy juz w niskiej temperaturze, nawet ponizej 0°C, ulega zmydleniu pod wplywem metanolowego
wodorotlenku potasu, stosowanego w stezeniu ponizej 1%.
W zaleznosci od trwalosci wiazania estru utworzonego z grupy hydroksylowej przy weglu Ci 7 nalezy
dobrac stezenie wodorotlenku alkalicznego, temperature i czas reakcji, aby uzyskac ilosciowe zmydlenie grupy
-acetoksy, ale bez naruszenia wiazania estrowego przy weglu Ct 7. Przebieg reakcji kontroluje sie przy pomocy
chromatografii cienkowarstwowej, nanoszac na plytki pokryte silikazelem produkt reakcji i wzorce wyjsciowego
dwuestru, pozadanego 17-monoestru oraz 3ft17|3-dwuhydroksy-5-androstenu, który nie powinien tworzyc sie
w czasie zmydlania. Ze wzgledu na mala rozpuszczalnosc dwuestrów w alkoholach ulatwieniem prowadzenia
procesu jest stosowanie dodatków rozpuszczalników, mieszajacych sie z alkoholami, w których dwuestry
rozpuszczaja sie bardzo dobrze na przyklad chlorowcoalkanów jak chlorek metylenu lub dwuchloroetan
wzglednie weglowodorów aromatycznych jak benzen lub toluen.
Mozliwe jest równiez prowadzenie zmydlania dwuestrów bezposrednio w ekstraktach w powyzszych
rozpuszczalnikach organicznych uzyskanych po lugowaniu produktów estryfikacji 3-octanu 3/^170-dwuhydroksy-
-5-androstenu, bez ich wyodrebniania w postaci krystalicznej.
Wyodrebnianie produktów reakcji zmydlania przeprowadza sie poprzez neutralizacje roztworu poreakcyj¬
nego na przyklad przy pomocy kwasu octowego i oddestylowanie rozpuszczalników na przyklad z para wodna.
Po odpedzeniu rozpuszczalników pozostaje faza wodna z osadem 17-monoestru, który odsacza sie, przemywa
woda i suszy. W wiekszosci przypadków surowe estry mozna uzywac do nastepnej fazy bez dalszego oczyszcza¬
nia. W wypadkach koniecznosci mozna je oczyszczac przez krystalizacje z rozpuszczalników organicznych na
.przyklad alkoholi.
Jesli do hydrolizy stosuje sie dodatek weglowodorów aromatycznych dla zwiekszenia rozpuszczalnosci
sterydu to mozliwy jest równiez inny sposób przeróbki, polegajacy na odmyciu alkoholu i nadmiaru wodorotlen¬
ku potasu przy pomocy wody i przeniesieniu ekstraktu benzenowego lub toluenowego 17-monoestru bezposred:
nio do nastepnej fazy, w której stosuje sie roztwory w weglowodorach aromatycznych.
Ostatnia faze utleniania grupy hydroksylowej przy weglu Ca do ketonowej z równoczesnym przesunieciem
podwójnego wiazania z polozenia As do A4, przeprowadza sie w sposób ogólnie znany w warunkach reakcji
Oppenauera przez ogrzewanie bezwodnych roztworów benzenowych lub toluenowych 17-monoestrów o wzo¬
rze 3 z ketonami na przyklad cyktoheksanonem w obecnosci alkoholanów glinu. Mozliwe jest równiez w tym
stadium syntezy stosowanie roztworów benzenowych lub toluenowych uzyskanych po selektywnym zmydlaniu
dwuestrów o wzorze 2, bez wyodrebniania 17-monoestrów w postaci krystalicznej.
Dalsza przeróbka i wyodrebnianie produktów koncowych to znaczy estrów testosteronu odbywa sie84509 3
w sposób ogólnie znany przez zakwaszenie roztworu poreakcyjnego, oddestylowanie rozpuszczalników z para
wodna i odsaczenie surowego produktu. Otrzymane estry testosteronu poddaje sie oczyszczeniu w znany sposób
przez krystalizacje z rozpuszczalników organicznych, na przyklad alkoholi lub estrów.
Estry testosteronu otrzymane sposobem wedlug wynalazku mozna równiez przeprowadzic w znany sposób
w wolny testosteron przez hydrolize alkaliczna w roztworach alkoholowych, prowadzona w podwyzszonej
temperaturze na przyklad przez ogrzewanie do wrzenia metanolowego roztworu wodorotlenku potasu. W ten
sposób mozna otrzymac testosteron nowym schematem poprzez nieopisane dotychczas estry mieszane
,17j3-dwuhydroksy-5-androstenu.
Sposób wedlug wynalazku cechuja: krótka 3 etapowa synteza prostota wykonania poszczególnych operacji,
wysokie wydajnosci fazowe i ogólna wydajnosc calej syntezy, oraz mozliwosc prowadzenia poszczególnych faz
bez wyodrebniania pólproduktów. Sposób otrzymywania estrów testosteronu wedlug wynalazku wyjasniaja
bardziej szczególowo nizej podane przyklady.
Przyklad I. 3-octan 17-izomaslan 3/J,17/J-dwuhydroksy-5-androstenu.
33,2 g (0,1 mola) 3-octanu 30,17/3-dwuhydroksy-5-androstenu rozpuszcza sie w 100 ml bezwodnej pirydy¬
ny i wciagu 15 minut wkrapla w temperaturze pokojowej 21,3 g (0,2 mola) chlorku kwasu izomaslowego. Po
kilku godzinach mieszania caly alkohol steroidowy ulega estryfikacji i mieszanine wlewa sie do wody z lodem,
odsacza krystaliczny produkt i przemywa woda.
Otrzymuje sie 38,2 g bialego krystalicznego proszku o temperaturze topnienia 133—136°C, który po
krystalizacji z metanolu posiada temperature topnienia 136—137,5°C[a]2p = -67,5° (CHCI3 c - 1).
Przyklad II. 3-octan 17-izomaslan 30,17j3-dwuhydroksy-5-androstenu.
W 60 ml pirydyny rozpuszcza sie w 13,5 ml kwasu izomaslowego i dodaje 8,0 ml benzenosulfochlorku.
Mieszanine ogrzewa sie w 70° C przez 30 minut, oziebia do 30°C i dodaje 10,0 g 3-octanu 30,170-dwuhydroksy-
-androstenu i pozostawia w temperaturze 25-30°C przez kilkanascie godzin, az caly alkohol steroidowy ulegnie
estryfikacji. Po przeróbce jak w przykladzie I otrzymuje sie 12,0 g bialego krystalicznego proszku o temperatu¬
rze topnienia 133-134,5°C, który po krystalizacji posiada identyczne stale fizyczne jak podano w przykladzie I.
Przyklad III. 3-octan 17-trójmetylooctan 3j3,17/?-dwuhydroksy-5-androstenu.
6,65 g (0,02 mola) 3-octanu 30,17j3-dwuhydroksy-5-androstenu rozpuszcza sie w 20 ml pirydyny i dodaje
11,2 g (0,06 mola)bezwodnika trójmetylooctowego. Roztwór ogrzewa sie do wrzenia przez kilka godzin, az caly
alkohol steroidowy ulegnie estryfikacji. Po przeróbce jak w przykladzie I otrzymuje sie 8,0 g bialego krystali¬
cznego proszku o temperaturze topnienia 161—163,5°C który po krystalizacji z metanolu posiada temperature
topnienia 162-163,5°C, [a]™ = -60° (CHCI3 c = 1).
Przyklad IV. 3-octan 17-t-butylooctan 3j3,17(3-dwuhydroksy-5-androstenu
6,65 g (0,02 mola) 3-octanu 3(3,17j3-dwuhydroksy-5-androstenu rozpuszcza sie w 20 ml pirydyny i dodaje
8,5 g (0,04 mola) bezwodnika t-butylooctowego. Roztwór ogrzewa sie do wrzenia przez kilka godzin, az caly
alkohol steroidowy ulegnie estryfikacji. Po przeróbce jak w przykladzie I otrzymuje sie bialy, krystaliczny
proszek o temperaturze topnienia 149—151 C, który po krystalizacji z metanolu posiada temperature topnienia
153,5-155°C, [a]™= -52° (CHCI3 c = 1).
Przyklad V. 3-octan 17-izokapronian 3i3,17/3-dwuhydroksy-5-androstenu.
W 40 ml pirydyny rozpuszcza sie 7,5 g (0,065 mola) kwasu izokapronowego i dodaje 5,3 g (0,03 mola)
benzenosulfochlorku. Mieszanine ogrzewa sie przez 30 minut w 70°C, po czym wprowadza do niej 6,65 g (0,02
mola) 3-octanu 3)3,170-dwuhydroksy~5-androstenu i ogrzewa dalej przez kilka godzin w temperaturze 70—80°C,
az caly alkohol steroidowy ulegnie estryfikacji. Po przeróbce jak w przykladzie I otrzymuje sie 8,3 g bialego,
krystalicznego proszku o temperaturze topnienia 87—88,5°C, który po krystalizacji z metanolu posiada tempera¬
ture topnienia 90-90,5°C, [a]™= -60° (CHCI3 c = 1).
Przyklad VI. 3-octan 17-kaprynian 3)3,170-dwuhydroksy-5-androstenu.
W 40 ml pirydyny rozpuszcza sie 12,9g (0,075 mola) kwasu kaprynowego i dodaje 6,1 g (0,035 mola)
benzenosulfochlorku. Mieszanine ogrzewa sie przez 30 minut w 70°C, po czym wprowadza do niej 6,65 g (0,02
mola) 3-octanu 3/3,17/3-dwuhydroksy-5-androstenu i ogrzewa dalej przez kilka godzin do wrzenia, az caly alkohol
steroidowy ulegnie estryfikacji. Mieszanine poreakcyjna oziebia sie do temperatury pokojowej i wlewa do wody
z lodem. Dwuester wytraca sie w postaci oleju, który ekstrahuje sie benzenem. Roztwór benzenowy przemywa
sie woda, rozcienczonym kwasem solnym i znów woda do reakcji obojetnej. Przemyty roztwór benzenowy
zageszcza sie do sucha i pozostalosc krystalizuje z metanolu. Otrzymuje sie 7,9 g bialego, krystalicznego proszku
o temperaturze topnienia 64-66°C, \a]^° _ _50<> (CHCI3 c = 1).
Przyklad VII. 3-octan 17-fenylopropionian 30,17j3dwuhydroksy-5-androstenu.
W 20 ml pirydyny rozpuszcza sie 7,5 g (0,05 mola) kwasu fenylopropionowego i dodaje sie 4,0 g (0,0234 84509
mola) benzenosulfochlorku. Mieszanine ogrzewa sie 30 minut w 70°C, oziebia do 30°C i wprowadza 3,32 g (0,01
mola) 3-octanu 3(3,17/3-dwuhydroksy-5-androstenu, Po kilkudziesieciu minutach reakcji w temperaturze 30°C
caly alkohol steroidowy ulega estryfikacji i roztwór poreakcyjny przerabia sie jak w przykladzie I. Otrzymuje sie
,0 g bialego, krystalicznego proszku o temperaturze topnienia 112-115°C, który po krystalizacji z metanolu
posiada temperature topnienia 117-119,5°C [a]^° « -47° (CHCI3 c - 1),
Przyklad VI11. 17-izomaslan 30,17/J-dwuhydrok*y-5-androstenu.
Do roztworu 1,0g 3-octanu 17-izomaslanu 3£,17j3-dwuhydroksy-5-androstenu w 8 ml dwuchloroetanu,
oziebionego do temperatury 0°C dodaje sie 12 ml metanolu, zawierajacego 0,8 g wodorotlenku potasu,
oziebionego równiez do 0°C. Po kilkunastu godzinach hydrolizy prowadzonej w temperaturze okolo 0°C, caly
dwuester ulega hydrolizie do 17-monoestru. Produkt reakcji wyodrebnia sie przez neutralizacje roztworu kwasem
octowym, zadanie woda i oddestylowanie rozpuszczalników z para wodna. Po oziebieniu pozostalosci podestyla¬
cyjnej odsacza sie wytracony produkt, przemywa woda i suszy. Otrzymuje sie 0,87 g bialego, krystalicznego
proszku o temperaturze topnienia 156-159°C, który po krystalizacji z metanolu posiada temperature topnienia
165,5-166°C, [a]™ = -65° (CHCI3 c - 0,8).
Przyklad IX. 17-izomaslan 30,1 1/3*dwuhydroksy-5-androstenu.
1,0 g 3-octanu 17-izomaslanu 30,170-dwuhydroksy-5-androstenu rozpuszcza sie w 20 ml acetonu i dodaje
1,0 ml stezonego kwasu siarkowego. Roztwór ogrzewa sie do wrzenia przez kilka godzin, az caly dwuester
ulegnie hydrolizie do 17-monoestru. Ciemnobrazowy roztwór odbarwia sie weglem aktywnym, saczy, zateza
i wlewa do wody. Odsacza sie surowy produkt, przemywa woda i suszy do stalej wagi. Otrzymuje sie 03 9
zóltego proszku, który po kilku krystalizacjach z metanolu posiada temperature topnienia 165-166°C.
Przyklad X. 17-trójmetylooctan 3(3,170-dwuhyckoksy-5-androstemi.
Hydrolize przeprowadza sie podobnie jak podarto w przykladzie VIII. Z 1,0 g 3-octanu 17-trójmetyloocta-
nu 3)3,17/3-dwuhydroksy-5-androstenu otrzymuje sie 0,9 g bialego, krystalicznego proszku o temperaturze
topnienia 167-171°C, który po krystalizacji z metanolu posiada temperature topnienia 172,5—174,5°C,
[a]™ - -60° (CHCI3 c - 1).
Przyklad XI. 17-t-butylooctan 3/3,17j3-dwuhydroksy-5*ndrostenu.
Hydrolize przeprowadza sie podobnie jak podano w przykladzie VIII. Z 1,0 g 3-octanu 17-t-butylooctanu
,170-dwuhydroksy-5-androstenu otrzymuje sie 0,84 g bialego, krystalicznego proszku o temperaturze topnie¬
nia 156—158°C, który po krystalizacji z metanolu posiada temperature topnienia 159—160°C, [a]^° = —52°
(CHCI3c=1).
Przyklad XII. 17-izokapronian 30,17/3-dwuhydroksy-5-androstenu.
Hydrolize przeprowadza sie podobnie jak w przykladzie VIII. Z1,0g 3-octanu 17-izokapronianu
3(3,17|3-dwuhydroksy-5-androstenu otrzymuje sie 0,88 g bialego, krystalicznego proszku o temperaturze topnie¬
nia 101-106°C, który po krystalizacji z metanolu posiada temperature topnienia 114-116,5°C, [aj^° » —57°
(CHCI3c=1).
Przyklad XIII. 17-kaprynian 3(3,17/3-dwuhydroksy-5-androstenu.
Hydrolize przeprowadza sie podobnie jak podano w przykladzie VIII. Z 1,0g 3-octanu 17-kaprynianu
,17/3-dwuhydroksy-5-androstenu otrzymuje sie 0,9 g bialego, krystalicznego proszku o temperaturze topnienia
82,5—84,5°C, który po krystalizacji z metanolu posiada temperature topnienia 87—90°C, [a]^° = —52° (CHCI3
c=1).
Przyklad XIV. 17-kaprynian 3-0,17j3-dwuhydroksy-5-androstenu.
Estryfikacje 6,65 g (0,02 mola) 3-octanu 30,170-dwubydroksy-5-androstenu przeprowadza sie wedlug
przepisu podanego w przykladzie VI. Dwuester wytracony w postaci oleju ekstrahuje sie przy pomocy 80 ml
dwuchloroetanu. Ekstrakt przemywa sie do reakcji obojetnej, oziebia do 0°C i zadaje oziebionym metanolowym
roztworem wodorotlenku potasu w proporcjach podanych w przykladzie VIII. Po hydrolizie i przeróbce przepro¬
wadzonej w sposób analogiczny jak w przykladzie VIII otrzymuje sie 7,8 g produktu o stalych fizycznych
podanych w przykladzie XIII.
Przyklad XV. 17-fenylopropionian 3(3,17/3-dwuhydroksy-5-androstenu.
Hydrolize przeprowadza sie podobnie jak podano w przykladzie VIII. Z 1,0 g 3-octanu 17-fenylopropio-
nianu 30,17|3-dwuhydroksy-5-androstenu otrzymuje sie 0,81 g bialego, krystalicznego proszku o temperaturze
topnienia 118—120°C, który po krystalizacji z metanolu posiada temperature topnienia 131,5—133°C,
Nd0 =-36° (CHCI3c=1).
Przyklad XVI. Izomaslan testosteronu.
16,2g (0,045 mola) 17-izomaslanu 3(3,17/3-dwuhydroksy-5-androstenu rozpuszcza sie w 350 ml toluenu
i dodaje 70 ml cykloheksanonu. Roztwór osusza sie przez azeotropowe oddestylowanie wody, wkrapla do lekko84509 5
wrzacego roztworu 5,0 g izopropylanu glinu w 50 ml bezwodnego toluenu i ogrzewa dalej do wrzenia przez
minut. Roztwór poreakcyjny oziebia sie do temperatury pokojowej i miesza z 40 ml 5% kwasu solnego.
Roztwór tóluenowy przemywa sie do reakcji obojetnej i oddestylowuje rozpuszczalniki z para wodna. Po
oziebieniu wodnej pozostalosci odsacza sie produkt reakcji, przemywa woda i suszy. Otrzymuje sie 16,1 g
surowego produktu, który po krystalizacji z metanolu posiada temperature topnienia 131—133°C.
Przyklad XVII. TrójmetyJooctan testosteronu.
Reakcje i przeróbke przeprowadza sie analogicznie jak podano w przykladzie XVI. Z 16,8 g (0,045 mola)
17-trójmetylooctanu 3/3,17j3-dwuhydroksy-5-androstenu otrzymuje sie 16,6g surowego produktu, który po
krystalizacji posiada temperature topnienia 156—158°C.
Przyklad XVIII. t-Butylooctan testosteronu. ..
Reakcje i przeróbke przeprowadza sie analogicznie jak podano w przykladzie XVI. Z 17,4 g (0,045 mola).
17-t-butylooctanu 3(3,17/3-dwuhydroksy-5-androstenu otrzymuje sie 17,0 g surowego produktu, który po krystali¬
zacji z metanolu posiada temperature topnienia 134—136°C.
Przyklad XIX. Izokapronian testosteronu.
Reakcje i przeróbke przeprowadza sie analogicznie jak podano w przykladzie XVI. Z 17,5 g (0,045 mola)
17-izokapronianu 3/3,17/3-dwuhydroksy-5-androstenu otrzymuje sie 17,0 g surowego produktu, który po krystali¬
zacji posiada temperature topnienia 80—82°C.
Przyklad XX. Kaprynian testosteronu.
Reakcje i przeróbke przeprowadza sie analogicznie jak podano w przykladzie XVI. Z 20,0 g (0,045 mola)
17-kaprynianu 3/3,17/3-dwuhydroksy-5:androstenu otrzymuje sie 19,5g surowego produktu, który po krystalizacji
posiada temperature topnienia 53—55°C.
Przyklad XXI. Kaprynian testosteronu.
Estrytikacje 3-octanu 3/3,17/3rdwuhydroksy-5-androstenu przeprowadza sie wedlug przepisu podanego
w przykladzie VI. Dwuester ekstrahuje sie przy pomocy 120 mi toluenu, ekstrakt przemywa sie do reakcji
obojetnej, oziebia do 0°C i zadaje oziebionym roztworem metanolowym wodorotlenku potasu w proporcjach
podanych w przykladzie VIII. Po przeprowadzeniu selektywnej hydrolizy grupy 3/3-acetoksy roztwór poreakcyj¬
nej przemywa sie kilkakrotnie woda w celu odmycia alkoholu i nadmiaru wodorotlenku potasu. Przemyty
roztwór tóluenowy przerabia sie dalej analogicznie jak podano w przykladzie XVI, stosujac odpowiednie
proporcje surowców. Po przeróbce otrzymuje sie kaprynian testosteronu o temperaturze topnienia 52—54°C.
Przyklad XXII. Fenylopropionian testosteronu.
Reakcje i przeróbke przeprowadza sie analogicznie jak podano w przykladzie XVI. Z 19,0 g (0,045 mola)
17-fenylopropionian 3/3,17/3-dwuhydroksy-5-androstenu otrzymuje sie 18,5g surowego produktu, który po
krystalizacji posiada temperature topnienia 113—114°C.
Przyklad XXIII. Testosteron.
W 100 ml metanolu rozpuszcza sie 3,0 g wodorotlenku potasu i dodaje 10,0g izomaslanu testosteronu.
Roztwór ogrzewa sie do wrzenia przez 1—2 godzin, az caly ester ulegnie hydrolizie. Roztwór neutralizuje sie
kwasem octowym, odbarwia weglem aktywnym, zageszcza do polowy i wytraca produkt woda. Otrzymuje sie
7,2 g krystalicznego proszku o temperaturze topnienia 150—152°C.
Claims (4)
1. Sposób otrzymywania estrów testosteronu o ogólnym wzorze 4, gdzie n oznacza ilosc atomów wegla, od 2 do 10, a n oznacza ilosc atomów wodoru, od 5 do 25, przy czym tworza one lacznie lancuch prosty, rozgaleziony lub zawierajacy uklad cykliczny jak rodnik fenylowy, znamienny tym, ze alkohol steroidowy o wzorze 1 przeprowadza sie w dwuester o wzorze 2, w którym grupa hydroksylowa przy weglu Ci 7 jest zacylowana pozadana reszta kwasowa, identyczna z zalozona dla produktu koncowego, otrzymany dwuester poddaje sie selektywnej hydrolizie estru octowego przy weglu C3 i utworzony 17-monoester o wzorze 3 utlenia sie do pozadanego estru testosteronu.
2. Sposób wedlug zastrz. 1,znamienny tym, ze estrytikacje 3-octanu 3/3,17/3-dwuhydroksy-5-andro- stenu przeprowadza sie odpowiednimi bezwodnikami lub chlorkami kwasowymi, albo bezposrednio kwasami w obecnosci arylosulfochlorku jak benzenosulfochlorku.
3. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze reakcje estryfikacji przeprowadza sie w zasadzie heterocyklicznej, mieszajacej sie z woda, zwlaszcza w pirydynie.
4. Sposób wedlug zastrz. 1,znamienny tym, ze hydrolize dwuestrów przeprowadza sie rozcienczo¬ nymi roztworami wodorotlenków alkalicznych lub kwasów mineralnych w alkoholach wzglednie ketonach.84 509 CM* CHiC0O x£^ OCOCnHm WZÓR I WZÓR 2 OCOCnNifi OCOCnHm ftZOR 4 WZÓR 3 Prac. Poligraf. UP PRL naklad 120+18 Cena 10 zl
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL16013673A PL84509B1 (pl) | 1973-01-02 | 1973-01-02 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL16013673A PL84509B1 (pl) | 1973-01-02 | 1973-01-02 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL84509B1 true PL84509B1 (pl) | 1976-04-30 |
Family
ID=19961336
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL16013673A PL84509B1 (pl) | 1973-01-02 | 1973-01-02 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL84509B1 (pl) |
-
1973
- 1973-01-02 PL PL16013673A patent/PL84509B1/pl unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Heymann et al. | A New Route to 11-Ketosteroids by Fission of a▵ 9 (11)-Ethylene Oxide1, 2 | |
| PL84509B1 (pl) | ||
| US2275790A (en) | Aldehydes of the saturated and unsaturated pregnane-series and process of making same | |
| US3095412A (en) | 9alpha, 11alpha-epoxy and 11beta-chloro-9alpha-hydroxy 17alpha-(2-carboxyethyl)-17beta-hydroxyandrost-4-en-3-one gamma-lactones and delta1 and delta6 analogs | |
| Bergmann et al. | Scymnol | |
| US3206460A (en) | 6-hydroxy-and 6-keto-delta-19-norandrostene and pregnene derivatives | |
| US3030391A (en) | 12-alkoxy-11-oxygenated pregnanes | |
| US3155690A (en) | Nu-substituted 17alpha-aminosteroids | |
| US3644340A (en) | Preparation of 21-chloro steroids | |
| US3400137A (en) | 3-desoxy-pregnenes and -19nor-pregnenes and their preparation | |
| NL7906214A (nl) | Acetyleenderivaten van androst-4-een en werkwijze voor de bereiding en toepassing ervan, alsmede farmaceuti- sche preparaten die deze derivaten bevatten. | |
| US3096350A (en) | 6, 16alpha-dimethyl-delta1, 4, 6-pregnatriene-17alpha-ol-3, 20-dione and esters thereof | |
| US2990414A (en) | 17-undecenoate of estradiol | |
| US3117141A (en) | Delta1 and delta 1, 3-pregnenes and derivatives thereof | |
| US3040035A (en) | 17alpha-acyloxy-6alpha-methyl-16-methylenepregn-4-ene-3, 20-diones and process and intermediates for the preparation thereof | |
| US3176032A (en) | 17alpha, 21-diacyloxy derivatives of 6alpha-methyl-delta1, 4-pregnadien-3, 20-dione and of 6alpha-methyl-delta4-pregnen-3, 20-dione | |
| US3068244A (en) | 11, 12-secopregnane-12-oxy-11-oic(11-12) lactones | |
| US3062843A (en) | C-2-carboxylic acid and c-2-hydroxymethyl derivatives of the androstane series | |
| US3257430A (en) | 19-bisdifluoro-androstanes | |
| US2932655A (en) | 16 (substituted methyl) pregnenolones and derivatives | |
| US3035068A (en) | 3-aldehydo and 3-hydroxy-methyl-androstanes and process for same | |
| US3077485A (en) | 2-formyl-delta2-androstenes | |
| US3468918A (en) | Process for preparing delta14-3,20-diketo-21-acyl-steroids | |
| CA1094050A (en) | Process of producing new gona-4,9 (10)-dienes | |
| US3144447A (en) | Pyrazolo-androstanes |