PL84245B1 - - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia -nowych tetrahydrodiazepinonów o wzorze ogól¬ nym 1, w którym Rj oznacza aitom wodoru, prosta lub rozgaleziona, nasycona lub nienasycona grupe alkilowa, o 1—6 atomach wegla, podstawiona w po¬ lozeniu co grupa nydroksylowa grupe alkilowa o 2--3 atomach wegla, grupe cyMoalkiilometylowa o 3 lub 6 atomach wegla w pierscieniu, R2 ozna¬ cza grupe a-pirydylowa lub fenyiowa, przy czym ta ostatnia moze byc podstawiona w polozeniu orto atomem chlorowca lub grupa niitrowa albo trój- fluorometylowa i R3 oznacza alom wodoru, chlo¬ rowca lub grupe hydroksylowa, trójffluorometylowa, nitrowa lub nitrylowa oraz idh fizjologicznie do¬ puszczalnych isoli addycyjnych z kwasami.Nowe zwiazki wytwarza sie wedlug wynalazku przez cyklizacje N-acylowanej o-fenylenodwuaminy o wzorze ogólnym 2, w którym Rj, R* i R8 maja wyzej podane znaczenie i Y oznacza grupe winy¬ lowa lub 2-chlorowcoetylowa.W tym celu zwiazki o wzorze 2 doprowadza sie do reakcji w obecnosci organicznej lub nieorga¬ nicznej zasady lub pod katalitycznym dzialaniem zwiazku kwasowego, jak rozcienczony kwas mine¬ ralny, kwas p^toluenosulfonowy, A1C18, ZnCl2 itd. ewentualnie w obecnosci odpowiedniego rozpusz¬ czalnika, zwlaszcza nizszego alkoholu i kwasu kar- boksylowego, tetrahydirofuranu itd pod podwyzszo¬ nym cisnieniem w autoklawie lub pod chlodnica zwrotna.Zwiazki wyjsciowe o wzorze 2 otrzymuje sie przez acylowanie odpowiednio podstawionej, chro¬ nionej przy atomie azotu 1, pochodnej 2-amino- dwuaryloammowej o wzorze 3i w którym R1? R2 i R8 maja wyzej podane znaczenie, a Sch oznacza hydrolitycznie lub z wyjatkiem zwiazków, w któ¬ rych R3 oznacza grupe nitrowa, hydirogenolitycznie latwo odszczepialna grupe ochronna, jak grupa ben¬ zylowa, acylowa lub karboksyaJkilowa i nastepnie io odszczepianie grupy ochronnej.Zwiazki o wzorze 1 moga w wyniku swej bu¬ dowy aminowo^amidowej tworzyc jednozasadowe sole addycyjne z kwasami. Odpowiednimi do tego 'kwasami sa kwasy cMorowoowodorowe, kwas siar- kowy i kwas meHanosufofonowy.Otrzymane sposobem wedlug wynalazku zwiazki oraz ich fizjologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami wykazuja wartosciowe dzialanie uspo¬ kajajace, stosujac same znakomite leki i produkty posrednie w wytwarzaniu leków. Szczególnie wy¬ rózniaja sie pod tym wzgledem zwiazki, w któ¬ rych Rj oznacza aitom wodoru, grupe alkilowa lub alkenylowa o 1—5 aitomach wegla, R* oznacza grupe fenylowa lub o-chlorofenylowa i Ra oznacza atom chloru lub bromu lub grupe nitrowa, nitrylowa lub trójfluorometylowa.Dawka jednostkowa wynosi dla nowych zwiazków o wzorze ogólnym 1 0,5-^50 mg, zwlaszcza 1—25 mg, a dawka dzienna wynosi 5—150 mg.Otrzymywane sposobem wedlug wynalazku84 245 3 4 zwiazki mozna stosowac saime lub w polaczeniu z innymi wytwarzanymi sposobem wedlug wyna¬ lazku substancjami czynnymi ewentualnie równiez z innymi faosmakologioznie akitywinyimi substancjami czynnymi, takimi jak srodki rozkurczowe lub psy- chctoropowe. Odpowiednimi formami uzytkowymi sa, np. tabletki, kapsulki, czopM, roztwory, syropy emulsje lub zdolne do dyspergowania proszki.Tabletki wytwarza sie, np. przez zmieszanie sub¬ stancji czynnej z znanymi srodkami pomocniczymi, np. z obojetnymi rozcienczalnikami, jak weglan wapnia, fosforan wapnia lub cukier mlekowy, srod¬ kami rozkruszajacymi, jak skrobia kukurydziana lub kwas alginowy, jak skrobia lub zelatyna, z srodkami poslizgowymi, jak stearynian magnezu lub talk i/lu'b z srodkami powodujacymi efekt przedluzonego dzialania, jak karboksypoMmetylen, karboJflsymetyloceluloza, ftalan acetylocelulozy lub polioctan winylu. Tabletki moga sie równiez skla¬ dac z kilku warstw.Drazetki wytwarza sie przez powlekanie jadra, wytworzonego analogicznie jak tabletki, srodkami zwykle stosowanymi do powlekania drazetek, ta¬ kimi jak, np. kolidon lut) szelak, guma arabska, talk, dwutlenek tytanu lub cukier. Dla uzyskania efektu przedluzonego dzialania lub dla unikniecia niezgodnosci równiez i rdzen drazetka moze skladac sie z kilku warstw. Podobnie i powloka drazetki moze skladac sie z kilku warstw dla uzyskania przedluzonego dzialania, przy czym mozna sto¬ sowac srodki pomocnicze, wymienione wyzej przy tabletkach.Syropy zawierajace substancje czynna lub pola¬ czenie substancji czynnych moga dodatkowo za¬ wierac srodek slodzacy, jak sacharyna, cykLamdnian, gliceryna lulb cukier oraiz srodki poprawiajace smak, np. srodki aromatyzujace, jak wanilina lub ekstrakt pomaranczowy. Poza tym moga one zawierac Przyklad II III • iv V VI VII VIII IX X XI , XII XIII xrv xv XVI XVII ixvim XIX XX XXI XXII XXIII XXIV XXV XXVI XXVII XXVIII XXIX Ri H H H H H H H H H H H wzór 4 -CH2-CH=CH2 -QH5 i-CH2)2CH3 -CH2-CH=CH2 -CH2-CH=CH2 -CH2-C=CH wzór 5 -CH2-CH=CH-CH3 ^(CH^CHg -(CH2)2CH3 -CH3 ^CH3 H H H H * Ra CfH5 o-Cl-C<}H4 o-N02-C6H4 o-Cl-CfiH* C,HR a-pirydyl 0-NO2-C6H4 C«jBk o-Cl-C6H4 O^F3-C6H4 OHNO2-C6H4 C6H5 CeH5 CeH5 CJI5 C6H5 C6H5 o-Cl-C6H4 CeHs CeH5 C6H5 CeHg CeH5 CeHs o-F-C6H4 o-Br-CeH4 CeH5 C6H5 'Rfe H ca Cl CF3 CF3 OF3 CF3 NO2 NO2 Cl NO2 ITO2 CF3 NO2 Ol Cl no2 N02 N02 N02 N02 CF3 NO2 CF3 Cl Cl CN OH Temperatura topnienia °c - • 166—167 186—187 171—172 152—153 134 150—152 156 241 232—233 132—133 233—235 170—171 144—145 160—162 125—126 138^139 126—127 168—170 127 135—137 125^126 143^145 123—125 91—02 159—160 186—188 175—180 192—193 srodki pomocnicze ulatwiajace utworzenie zawie¬ siny lub zageszczajace jak sól sodowa karboksy- metylocelulozy, srodki zwilzajace jak produkty kondensacji alkoholi tluszczowych z tlenkiem ety- lenu lub srodki konserwujace, jak p-hydroksyben- zoesany. k Roztwory injekcyjme otrzymuje sie w znany spo¬ sób t dodatkiem, np. srodków konserwujacych, jak p-hydroksybenzoesan lulb stabilizatorów, jak sole metali alkalicznych kwasu ety(leno octowego. Otrzymane roztwory rozlewa sie do'fio¬ lek injekcyjnych i ampulek.KapsulM zawierajace substancje czynna lub sub¬ stancje czynne, wytwarza sie, np. przez zmieszanie substancji czynnej z .obojetnym nosnikiem, takim jak cukier mlekowy lub sorbit. Mieszanina ta na¬ pelnia sie kapsulki zelatynowe.Czopki wytwarza sie, np. przez zmieszairJie z od¬ powiednim nosnikiem, takim jak tluszcze obojetne lub poliglikol etylenowy lub jego pochodne.Przyklad 7-chloro^5-fenyloJlH-2,3,4^-tetrahy- dro-l,5^benzodiiazepinon-4 8 g 2^amino-5^ohloro-N- -(bir^mopropionyilo)-dwiufenyiloaniiny rozpuszcza sie w 150 ml metanolu, zadaje 0,5 g jodku sodowego i 5 g wodoroweglanu potasowego i ogrzewa do wrzenia przez 15 godzin, mieszajac pod chlodnica zwrotna. Zateza sie w prózni, pozostalosc roz¬ puszcza sie w chlorku metylenu, wytrzasa z woda, suszy nad siarczanem magnezu i odparowuje w prózni.Otrzymuje sie brunatny olej, który oczyszcza sie na kolumnie z zelu krzemionkowego (eluent: cy¬ kloheksan) octan etylu =60(40). Produkt przefcry- stalizowuje sie z eteru izopropylowego. Wydajnosc: 1,5 g (24%), temperatura topnienia: 164t-466°C.Analogicznie jak w podanym przykladzie wy¬ twarza sie nastepujace zwiazki o wzorze ogól¬ nym 1:• 84245 6 Przyklad XXX XXXI XXXII XXXIII XXXIV xxxv lxxxvi XXXVII XXXVIII XXXIX XL XLI XLII XLIII XLIV XLV XLVI XLVII XLVIII XLIX L Ri - -(CH2)3-CH3 -CH2-C6H11 -CH3 ^(CH2)2~CH3 h(CH2)3-CH3 -(CH2)5-CH3 wzór 4 -(CH2)3-CH3 HCH3 H -CH2-CH^CH2 -OH2-CH=CH-CH3 ^CH2-CH2-OH ^CH2-CH2-OH -CH3 CH3^CH^CH-CIi2 CH2=CH-CH2- HO-CH2-CH2- HO-CH2-CH2- HO-CH2-CH2-CH2- R2 QH5 C6H5 C6H5 C6H5 CeHs CcK-s CeH5 C6H5 C6H5 p-N02-C6H5 C6H5 CeH5 CgHs CeH5 CeH5 . CeHg CeHs - CeH.5 CfiH.5 CfiHs C6H5 «Jb NO2 N02 NO2 Br Br Br Br Br CF3 Cl Br Br Br NO2 Cl Ol N02 Cl Br CF3 Br Temperatura topnienia °C olej 114—115 * olej 122—124 141—142 130—131 144^Hi45 123—124 88—89 176—178 183-^-185 1S8^160 129^-130 188—193 155—157 137—139 135—137 138—139 154—155 91—92 1;61—163 cza grupe winylowa lub 2-chlorowcoetylowa, za pomoca zasadowego lub kwasnego srodka konden- sujacego i otrzymany produkt o wzorze 1 ewen¬ tualnie przeprowadza w fizjologicznie dopuszczal¬ na sól addycyjna z kwasem. 2. Sposób wedlug zastrz. 1 znamienny tym, ze reakcja prowadzi sie pod katalitycznym dzialaniem mocno kwasnych zwiazków, zwlaszcza kwasów mi¬ neralnych, kwasów sulfonowych, chlorku glinu lub chlorku cynku. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie pod katalitycznym dzialaniem zasadowych zwiazków, takich jak wodorotlenki, amidy, alkoholany metali alkalicznych ziem oraz organicznych amin i wodorotlenku amonowego. 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w odpowiednim rozpuszczal¬ niku pod chlodnica zwrotna lub pod podwyzszonym cisnieniem w autoklawie. PL

Claims (1)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych tetrahydrobenzo- 25 diazepinonów o wzorze ogólnym 1, w którym Rt oznacza atom, wodoru, prosta lub rozgaleziona, na¬ sycona lub nienasycona grupe alkilowa o 1—6 ato¬ mach wegla, podstawiona w polozeniu co grupa hydiroksylowa grupe alkilowa o 2—3 atomach we- 30 gla, grupe cyMoalMlometylowa o 3 lub 6 atomach wegla w pierscieniu, R2 oznacza grupe a-pirydyio- wa lub fenylowa, przy czym ta ostatnia moze byc podstawiona w polozeniu otrto atomem chlorowca lub grupa nitrowa albo trójfluorometylowa i R3 35 oznacza atom wodoru, chlorowca lub grupe hydro¬ ksylowa, trójfluorometylowa, nitrowa lub nitrylo¬ wa oraz ich fizjologicznie dopuszczalnych soli' ad¬ dycyjnych z kwasami, znamienny tym, ze cyklizu- je sie zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym Ri, 40 Ra i R3 maja wyzej podane znaczenie i Y ozna-84 245 3 J \ R2 O WZÓR1 ^CH3 I?1 CH3 |pYNH WZÓR 4 * 0 WZÓR2 2 vs(lH ^ WZÓR 5 N—Sch R2 WZÓR 3 PZG Bydg., zam. 1642/76, nakl. 110 A- 20. Cena 10 zl PL