PL84235B1 - - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych recemicznych lub optycznie czynnych l-fenoksy-2-aminoalkanów o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza wodór lub grupe alkilowa o 1—3 atomach wegla, Ri oznacza wodór lub grupe alkilowa o 1 lub 2 atomach wegla i R2—R6 sa ta¬ kie same lub rózne i oznaczaja atomy wodoru lub grupy alkilowe o 1—5, zwlaszcza 1 lub 2 atomach wegla, przy czym jednak co najmniej jeden z sym¬ boli Ri—Re ma inne znaczenie niz wodór w przy¬ padku, gdy R oznacza grupe metylowa, a Ri ozna¬ cza wodór lub Ri oznacza grupe metylowa, a R oznacza wodór i jednoczesnie R4 oznacza ghipe metylowa lub wodór, co najmniej jeden z pozo¬ stalych symboli R2, R3, R5 i Re ma inne znacze¬ nie niz wodór oraz ich fizjologicznie dopuszczal¬ nych soli addycyjnych z kwasami.Nowe zwiazki wytwarza sie wedlug wynalazku w nastepujacy sposób. W zwiazku o wzorze ogól¬ nym 2, w którym R i Ri—Re maja wyzej podane znaczenie i A oznacza drugorzedowa grupe ami¬ nowa, podstawiona jedna lub dwoma, latwo od- szczepialnymi grupami ochronnymi, grupe A przez odszczepianie grupy lub grup ochronych na drodze uwodornienia przeksztalca sie w pierwszorzedowa grupe aminowa. Jako grupy ochronne wystepuja, np. grupa benzylowa, ftalilowa, toluenosulfonylo- wa lub formylowa.Zwiazki o wzorze ogólnym 2 mozna wytwarzac przez reakcje odpowiednio podstawionego 1-feno- ksy-2-chlorowcoalkanu z odpowiednio podstawio¬ na grupami ochronnymi pierwszorzedowa lub dru¬ gorzedowa grupa aminowa lub przez reakcje od¬ powiednio podstawionego l-fenoksy-2-ketoalkanu z odpowiednio podstawiona grupa ochronna pierw¬ szo- lub drugorzedowa amina, w warunkach re¬ dukcyjnych.Zwiazki o wzorze ogólnym 1 posiadaja asymetry¬ czny atom wegla zwiazany z wolna grupa ami¬ nowa i moga wskutek tego wystepowac w posta¬ ci racematów oraz optycznie czynnych zwiazków.Racematy mozna w znany sposób, np. za pomoca kwasu D-8-bromokamforo-8-sulfonowego lub kwa¬ su dwubenzoilo-D-winowego, rozdzielac na optycz¬ ne antypody. Inny sposób otrzymywania optycz¬ nych antypodów polega na stosowaniu optycznie czynnego produktu wyjsciowego.Nowe l-fenoksy-2-aminoalkany mozna w znany sposób przeprowadzic w ich fizjologicznie dopusz¬ czalne sole addycyjne z kwasami. Odpowiednimi kwasami sa: np. kwas solny, bromowodorowy, siar¬ kowy, maleinowy, szczawiowy, mlekowy, winowy, bursztynowy lub metanosulfonowy.Zwiazki o wzorze 1 lub ich fizjologicznie dopusz¬ czalne sole addycyjne z kwasami wykazuja w ba¬ daniach klinicznych wartosciowe wlasciwosci te¬ rapeutyczne. W badaniach na zwierzetach odzna¬ czaja sie one silnym, dlugotrwalym dzialaniem przeciwkonwulsyjnym, bez wystepujacego w znacz¬ nym stopniu zawsze dotychczas wykazywanego, 842353 zwiazanego z tym dzialaniem znanych zwiazków dzialania sedatywnego. Szczególnie wartosciowymi okazaly sie przy tym dwukrotnie podstawione 1- -fenoksy-2-aminopropan i -butan, w szczególnosci zas takie zwiazki, które w polozeniu 2 i 4 wzgled¬ nie 2 i 6 pierscienia fenylowego posiadaja grupy metylowe i/lub etylowe. Równiez zwiazki otrzy¬ mywane sposobem wedlug wynalazku, które oprócz grupy metylowej lub etylowej w polozeniu 2 pier¬ scienia fenylowego zawieraja jeszcze dwa dodat¬ kowe podstawniki alkilowe w polozeniu 3, 4 lub , sa bardzo wartosciowymi. Szczególnie wartoscio¬ wym zwiazkiem jest, np. chlorowodorek l-(2',6'- -dwumetylofenoksy)-2-aminopropanu. Dobrze dzia¬ la równiez chlorowodorek l-(2/,6'-dwumetylofeno- taYkfrrfl^innpfiitnnrr oraz chlorowodorek l-(2',3',5'- -aminobutanu.| Dla celów terapeutycznych interesujace jest rów- n^eUHftHHw€HN#Tez zwózki wytwarzane spo¬ sobem w4km& PWLJlazku, dzialanie pobudzajace oddycUSnle, przyTzym najbardziej aktywnymi oka¬ zaly sie zwiazki, które sa podstawione w poloze¬ niu 4 grupa metylowa, lub etylowa, w szczególnos¬ ci l-(4'-toliloksy)-2-aminopropan. Badania prowa¬ dzono na szczurach.Dawka jednostkowa do stosowania doustnego zwiazków otrzymywanych sposobem wedlug wy¬ nalazku wzglednie ich fizjologicznie dopuszczal¬ nych soli addycyjnych z kwasami wynosi 1—300 mg (0,016^5 mg/kg), zwlaszcza 30—200 mg (0,5—3,3 mg/kg). Mozna przy tym stosowac mieszaniny z in¬ nymi farmakologicznie czynnymi substancjami, np. z srodkami uspokajajacymi typu benzodiazepiny lub fenotiazyny lub z srodkami rozkurczowymi ty¬ pu skopolaminy. Mozna równiez mieszac z soba po¬ szczególne substancje czynne o wzorze ogólnym 1.Dawka jednostkowa do stosowania pozajelitowe¬ go zwiazków otrzymywanych sposobem wedlug wynalazku wynosi 0,1—20 mg (0,0016—0,33 mg/kg).Odpowiednimi formami uzytkowymi zwiazków o wzorze ogólnym 1 sa, np. tabletki, drazetki, pro¬ szki, czopki, roztwory lub preparaty o przedluzo.- nym dzialaniu. Do wytwarzania ich stosuje sie znane farmaceutyczne srodki pomocnicze, powlo¬ kowe, rozkruszajace, wiazace, poslizgowe, smarne, zageszczajace i/lub rozcienczajace, substancje sma¬ kowe, zawieszajace lub powodujace efekt przedlu¬ zonego dzialania. Odpowiednimi nosnikami oraz rozcienczalnikami sa, np. weglan lub fosforan wa¬ pnia oraz cukier mlekowy. Odpowiednimi srodkami rozkruszajacymi sa, np. skrobia kukurydziana lub kwas alginowy, odpowiednimi srodkami wiazacy¬ mi sa, np. poliwinylopirolidon, skrobia lub zelaty¬ na, odpowiednimi srodkami poslizgowymi sa, np. stearynian magnezu lub taki, odpowiednimi srod¬ kami powlekajacymi sa np. estry celulozy, jak fta- lan acetylocelulozy lub zwiazki poliwinylowe, jak polioctan winylu, odpowiednimi. srodkami powodu¬ jacymi efekt przedluzonego dzialania sa, np. kar- boksypolimetylen, karboksymetyloceluloza lub po¬ lialkohol winylowy, odpowiednimi srodkami slo¬ dzacymi i smakowymi sa, np. cukier, sorbit, sacha¬ ryna, cykloaminian, wanilina lub ekstrakt poma¬ ranczowy. 4 Nastepujace przyklady wyjasniaja blizej wynala¬ zek, nie ograniczajac jego zakresu.Przyklad I. Chlorowodorek l-(2',3'-dwumety- lofenoksy)-2-aminopropanu. 17 g (0,055 mola) chlo- rowodorku l-(2',3'-dwumetylofenoksy)-2-benzyloa- minopropanu uwodornia sie w 100 ml metanolu i malej ilosci wody, w temperaturze 80°C, pod ci¬ snieniem 5 atn, w obecnosci chlorku palladu. Po zakonczeniu pobierania wodoru oddziela sie kata- io lizator i rozpuszczalnik oddestylowuje w prózni.Stala pozostalosc przekrystalizowuje sie z etanolu dodajac eteru. Wydajnosc: 6,5 g, temperatura top¬ nienia: 189—192°C.Przyklad II. Chlorowodorek l-(2',5'-dwume- tylofenoksy)-2-aminopropanu. 14,5 g chlorowodor¬ ku l-(2',5,-dwumetylofenoksy)-2-benzyloaminopro- panu uwodornia sie, jak w przykladzie I, w obec¬ nosci chlorku palladu. Po przekrystalizowaniu otrzymuje sie 5,9 g chlorowodorku o temperaturze topnienia 140—142°C.Analogicznie otrzymuje sie nastepujace zwiazki: chlorowodorek l-(2',6'-dwumetylofenoksy)-2-amino- propanu, o temperaturze topnienia 203—205°C, chlorowodorek l-(3'-metoksyfenoksy)-2-aminopro- panu, o temperaturze topnienia 139—140°C, chlo¬ rowodorek l-(4'-metylofenoksy)-2-aminopropanu, o temperaturze topnienia 151—152°C, chlorowodorek l-(4'-metylofenoksy)-aminopentanu, o temperaturze topnienia 137—138°C, chlorowodorek l-(2',4'-dwu- metylofenoksy)-2-aminopropanu, o temperaturze topnienia 213—2I4°C, chlorowodorek l-(3',4'-dwu- metylofenoksy)-2-aminopropanu, o temperaturze topnienia 162—164°C, chlorowodorek l-(3',5'-dwume- tylofenoksy)-2-aminopropanu, o temperaturze top- 85 nienia 211—213°C, chlorowodorek .M2',6'-dwumety- lofenoksy)-2-aminobutanu, o temperaturze topnie¬ nia 210—211°C, chlorowodorek l-(3',5'-dwumetylo- fenoksy)-2-aminobutanu, o temperaturze topnienia 166—168°C, chlorowodorek l-(2',4',6'-trójmetylofeno- 40 ksy)-2-aminopropanu, o temperaturze topnienia 198—199°C, chlorowodorek l-(3',4',5'-trójmetylofe- noksy)-2-aminopropanu, o temperaturze topnienia 216—217°C, chlorowodorek l-(2',3',5'-trójmetylofeno- ksy)-2-aminopropanu, o temperaturze topnienia 45 163—164°C, chlorowodorek l-(2',4',6'-trójmetylofeno- ksy)-2-aminobutanu, o temperaturze topnienia 257—258°C, chlorowodorek l-{2',4',5'-trójmetylofe- noksy)-2-aminopropanu, o temperaturze topnienia 181—183°C, chlorowodorek l-(2',3',5'-trójmetylofe- 50 noksy)-2-aminobutanu, o temperaturze topnienia 160—162°C, chlorowodorek l-{2',3',6'-trójmetylofe- noksy)-2-aminopropanu, o temperaturze topnienia 214—215°C, chlorowodorek l-(2',4',5Mxójmetylofe- noksy)-2-aminobutanu, o temperaturze topnienia 55 160^165°C, chlorowodorek l-(3',4',5'-trójmetylofe- noksy)-2-aminobutanu, o temperaturze topnienia 173—174°C, chlorowodorek l-(2',3',6'-1a:ójmetylofe- noksy)-2-aminobutanu, o temperaturze topnienia 241—243°C, chlorowodorek l-<2',4'-dwumetylofeno- 60 ksy)-2-aminobutanu, o temperaturze topnienia 176—178°C, chlorowodorek l-(3',4'-dwumetylofenok- sy)-2-aminobutanu, o temperaturze topnienia 138— —)140°C, chlorowodorek l-(2',3'-dwumetylofenoksy)- -2-aminobutanu, o temperaturze topnienia 204— « —206°C, chlorowodorek l-(2',5/-dwumetylofenoksy)-5 84235 6 -2-aminobutanu, o temperaturze topnienia 138— —140°C, chlorowodorek l-(3'-metylofenoksy)-2-ami- nopentanu, o temperaturze topnienia 142—143°C, chlorowodorek l-(2',6'-dwumetylofenoksy)-2-amino- pentanu, o temperaturze topnienia 230—231°C, chlorowodorek l-(2'-metylofenoksy)-2-aminopenta- nu, o temperaturze topnienia 162—163,5°C, chlo¬ rowodorek l-(4'-metylofenoksy)-2-amino-3-metylo¬ butanu, o temperaturze topnienia 172—173°C, chlo¬ rowodorek l-(2',6'-dwumetylofenoksy)-2-amino-3- -metylobutanu, o temperaturze topnienia 170°C, chlorowodorek 1-(2',6'-dwumetylofenoksy)-2-amino- heksanu, o temperaturze topnienia 209—211°C, chlorowodorek l-(3'-metylo-5'-etylofenoksy)-2-ami- no-3-metylobutanu, o temperaturze topnienia 167°C, chlorowodorek l-(2'-propylofenoksy)-2-amino-3-me- tylobutanu, o temperaturze topnienia 159—160°C, chlorowodorek l-(2',3',5',6'-tetrametylofenoksy)-2- -amino-3-metylobutanu, o temperaturze topnienia 228°C, chlorowodorek l-(2',3,,5',6/-tetrametylofenok¬ sy)-2-aminopentanu, o temperaturze topnienia 220°C, chlorowodorek l-(2'-propylofenoksy)-2-aminopenta- nu, o temperaturze topnienia 156—157°C, chloro¬ wodorek l-(2'-propylofenoksy)-2-aminopropanu, o temperaturze topnienia 111—113°C, chlorowodorek M2'-II-ized.pentylofenoksy)-2-aminopropanu, o tem¬ peraturze topnienia 112—115°C, chlorowodorek 1- -(3'-metylo-5'-etylofenoksy)-2-aminoheksanu, o tem¬ peraturze topnienia 114°C, chlorowodorek 1-^'-me¬ tylo-6'-propylofenoksy)-2-aminobutanu, o tempera¬ turze topnienia 124—125°C, chlorowodorek l-(3'-me- tylo-5'-etylofenoksy)-^-aminobutanu, o temperatu¬ rze topnienia 123—124°C, chlorowodorek M2'-me- tylo-6'-propylofenoksy)-2-aminopropanu, o tempe¬ raturze topnienia 167—168°C, chlorowodorek l-(2'- -etylofenoksy)-2-aminopropanu, o temperaturze top¬ nienia 134^-137°C. PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych racemicznych lub optycznie czynnych l-fenoksy-2-aminoalkanów o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza wodór lub grupe alkilowa, o 1—3 atomach wegla, Ri oznacza wodór lub grupe alkilowa o 1 lub 2 atomach we¬ gla i R2—Re sa takie same lub rózne i oznaczaja atomy wodoru lub grupy alkilowe o 1—5, zwlasz¬ cza 1 lub 2 atomach wegla, przy czym jednak co najmniej jeden z symboli Ri—Re ma inne znacze¬ nie niz wodór i w przypadku, gdy R oznacza gru¬ pe metylowa i Ri oznacza wodór lub Ri oznacza grupe metylowa i R oznacza wodór i jednoczesnie R4 oznacza grupe metylowa lub wodór, co najm¬ niej jeden z pozostalych symboli R2, R3, R5 i Re ma inne znaczenie niz wodór, oraz ich fizjologicz¬ nie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami, znamienny tym, ze w zwiazku o wzorze ogólnym 2, w którym R i Ri—Re maja wyzej podane zna¬ czenia i A oznacza drugorzedowa lub trzeciorzedo¬ wa grupe aminowa, podstawionajedna lub dwoma, latwo odszczepialnymi grupami, takimi jak grupa benzylowa, ftalilowa, toluenosulfonylowa lub for- mylowa, grupe A przeprowadza sie przez uwodor¬ nienie w pierwszorzedowa,grupe aminowa iw ra¬ zie otrzymania zwiazku o wzorze 1 w postaci ra- cematu ewentualnie rozdziela go na optyczne an¬ typody i otrzymany zwiazek o wzorze 1 ewentual¬ nie przeprowadza w sól addycyjna z kwasem. 10 15 20 2584235 R i 1 R/+ \ 7™0CH2-CH-CH~R NHo Wzór 1 R 1 R4 —C__y-OCH2-CH-CH A R Wzór 2 DN z-3, zam. 2541/76 Cena 10 zl PL