PL83580B1

PL83580B1 -

Info

Publication number: PL83580B1
Application number: PL1972157841A
Authority: PL
Priority date: 1972-06-13
Filing date: 1972-09-20
Publication date: 1975-12-31
Also published as: CA976554A; OA04167A; RO60562A; MC938A1; SE385695B; BG20575A3; ES407141A1; AU4641672A; CH562790A5; IE36719B1; FI59243C; BE787180A; ZM15172A1; AT316536B; IL40503A0; AU464143B2; FR2187782A1; NO140347B; NO140347C; GB1345494A

Description

Uprawniony z patentu: Fratmann AG., Chene-Bougeries/Gencve (Szwaj¬ caria) Sposób wytwarzania NVI-etylo-a-pirolidylornetylo/-2-metoksy- -5-sulfamidobenzamidu Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia N-/l-etylo-a-pirolidylometylo/-2-metoksy-5-sul- famidobenzamidu o wzorze 1, nadajacego sie do stosowania w leczeniu chorób ukladu zoladkowo- -jelitowego oraz w dziedzinie psychiatrii.Sposób wedlug wynalazku polega na tym, ze N- -etylo-a-aminometylopirolidyne o wzorze 2 podda¬ je sie reakcji z tlenochlorkiem fosforu, otrzymujac N,N',N"-tris-/l-etylo-a-pirolidylometylo/-trójamid kwasu fosforowego o wzorze 3, a ten ewentualnie po wyodrebnieniu poddaje sie reakcji z kwasem 2-metoksy-5-sulfamidobenzoesowym o wzorze 4.Jako rozpuszczalnik i srodowisko reakcyjne sto¬ suje sie korzystnie pirydyne, o ile nie wyodrebnia sie amidu kwasu o wzorze 3.W reakcji N-etylo-a-aminometylopirolidyny o wzorze 2 z tlenochlorkiem fosforu w srodowisku dioksanu mozna N,N,,N"-tris-/l-etylo-a-pirolidylo- metylo/-amid kwasu fosforowego o wzorze 3 wy¬ odrebnic w postaci mieszaniny jego dwu- i trój- chlorowodorku. Te mieszanine poddaje sie dalszej reakcji z kwasem 2-metoksy-5-sulfamidobenzoeso- wym o wzorze 4.Sposób wedlug wynalazku zachodzi wedlug sche¬ matu przedstawionego na rysunku.Sposób wedlug wynalazku, którego przebieg byl nie do przewidzenia nie tylko z uwagi na obecnosc dalszej grupy aminowej w skladniku kwasowym o wzorze 4, mozna praktycznie przeprowadzic na lat- 15 25 30 wej i dogodnej drodze, przedstawionej w podanych nizej przykladach.Przyklad I. Do 1-litrowego naczynia wypo¬ sazonego w mieszadlo, termometr, chlodnice oraz wkraplacz wprowadza sie 27 g (0,21 moli) N-etylo- -a-aminometylopirolidyny o wzorze 2 i 560 ml pi¬ rydyny. Do tego roztworu wkrapla sie utrzymujac temperature 20°C roztwór 6,1 g (0,04 moli) tleno¬ chlorku fosforu w 65 ml pirydyny, wskutek czego tworzy sie zwiazek o wzorze 3. Calosc miesza sie w ciagu 1/2 godziny i dodaje nastepnie 14,8 g (0,064 moli) kwasu 2-metoksy-5-sulfamidobenzoesowego o wzorze 4, po czym ogrzewa sie mieszanine w cia¬ gu 4 1/2 godziny w temperaturze wrzenia pod chlod¬ nica zwrotna. Otrzymana mieszanine zateza sie pod zmniejszonym cisnieniem do polowy objetosci, sa¬ czy a przesacz odparowuje do sucha. Pozostalosc rozpuszcza sie w 200 ml wody, dodajac 40 ml kwa¬ su solnego do uzyskania odczynu o wartosci pH-1.Przesaczony roztwór wstawia sie na noc do lo¬ dówki, nastepnie saczy a osad suszy w suszarce w temperaturze 50°C. Osad ten rozpuszcza sie na go¬ raco w wodzie.Lekka nierozpuszczalna pozostalosc saczy sie w trakcie gotowania a goracy roztwór alkalizuje sie amoniakiem. Mieszanine chlodzi sie, saczy, osad przemywa woda i suszy w suszarce w temperatu¬ rze 50°C, otrzymujac 7,5 g N-/l-etylo-a-pirolidylo- metylo/-2-metoksy-5-sulfamidobenzamidu o tempe¬ raturze topnienia 179°C. 83 58083 580 Analiza zawartosci azotu za pomoca kwasu nad¬ chlorowego (100°/o) wykazuje 12,24% azotu (z obli¬ czenia: 12,32%).Przyklad II. Postepujac analogicznie jak w przykladzie I, lecz stosujac zamiast pirydyny diok¬ san jako rozpuszczalnik i srodowisko w reakcji N- -etylo-a-a,minometylopirolidyny o wzorze 2 z tle¬ nochlorkiem fosforu, otrzymuje sie produkt przej¬ sciowy, a mianowicie N,N',N"-tris-/l-etylo-a-piroli- dylometyla -trójamid kwasu fosforowego o wzorze 2 w postaci higroskopijnej mieszaniny dwu- i trój- chlorowodorku. Mieszanina ta stanowi stopniowo rozplywajaca sie na powietrzu breje z bialych krysztalów. Przed dalsza reakcja tej mieszaniny chlorowodorków z kwasem 2-metoksy-5-sulfamido- benzoesowym o wzorze 4 pobiera sie, suszy z wy¬ kluczeniem dostepu powietrza i wazy próbke tej krystalicznej breji w celu okreslenia rzeczywistej zawartosci, po czym cala ilosc mieszaniny poddaje sie reakcji w srodowisku pirydyny z teoretycznie obliczona iloscia kwasu o wzorze 4, postepujac da¬ lej analogicznie jak w przykladzie I. 10 15 PL PLAuthorized by the patent: Fratmann AG., Chene-Bougeries / Gencve (Switzerland). Method for the production of NVI-ethyl-α-pyrrolidylmethyl) -2-methoxy -5-sulfamidobenzamide. The subject of the invention is a method for the production of N- (1-ethyl) - α-pyrrolidylmethyl) -2-methoxy-5-sulphamido-benzamide of the formula I, which is suitable for use in the treatment of gastrointestinal diseases and in the field of psychiatry. The method according to the invention consists in that N-ethyl-α The -aminomethylpyrrolidine of the formula II is reacted with phosphorus oxychloride to give N, N ', N "-tris- (1-ethyl-α-pyrrolidylmethyl) -phosphoric triamide of the formula III, and this, optionally after isolation, is reacted with 2-methoxy-5-sulfamidobenzoic acid of the formula 4 Pyridine is preferably used as solvent and reaction medium unless an acid amide of the formula 3 is isolated by reacting N-ethyl-a-aminomethylpyrrolidine of the formula II with oxychloride phosphorus in the dioxane environment can be N, N, N "-tris- (1-ethyl-α-pyrrolidylmethyl) The phosphoric acid mide of formula III is isolated as a mixture of its di- and trihydrochloride. This mixture is further reacted with 2-methoxy-5-sulfamidobenzoic acid of formula 4. The method according to the invention follows the scheme shown in the figure. The method according to the invention, the course of which was unpredictable not only because of the presence of further the amino group in the acid component of formula IV can be practically carried out in a convenient and easy way, as shown in the examples below. Example I. A 1 liter vessel equipped with a stirrer, thermometer, coolers and dropping funnel is introduced 27 g (0.21 mol) of N-ethyl-α-aminomethylpyrrolidine of the formula II and 560 ml of pyridine. A solution of 6.1 g (0.04 moles) of phosphorus oxychloride in 65 ml of pyridine is added dropwise to this solution, maintaining a temperature of 20 ° C, whereby the compound of formula 3 is formed. The mixture is stirred for 1/2 hour and then added. then 14.8 g (0.064 moles) of 2-methoxy-5-sulfamidobenzoic acid of the formula IV, and then the mixture is heated for 4 1/2 hours under reflux. The mixture obtained is concentrated to half its volume under reduced pressure, and the filtrate is evaporated to dryness. The residue is dissolved in 200 ml of water, by adding 40 ml of hydrochloric acid until the pH is 1. The soaked solution is placed in the refrigerator overnight, then filtered, and the precipitate is dried in an oven at 50 ° C. This precipitate dissolves hot in water. A slight insoluble residue is sucked off during cooking and the hot solution is made alkaline with ammonia. The mixture is cooled, filtered, washed with water and dried in an oven at 50 ° C to give 7.5 g of N- (1-ethyl-α-pyrrolidylmethyl) -2-methoxy-5-sulfamidobenzamide at the temperature of mp 179 ° C. 83 58 083 580 Analysis of the nitrogen content with perchloric acid (100%) shows 12.24% nitrogen (calculation: 12.32%). By proceeding analogously to Example I, but by using dioxane instead of pyridine as solvent and medium in the reaction of N-ethyl-aa, minomethylpyrrolidine of formula II with phosphorus oxychloride, an intermediate product is obtained, namely N, N ' Phosphoric acid, N "-tris- (1-ethyl-α-pyrrolidylmethyl-triamide) of formula II in the form of a hygroscopic mixture of di- and trihydrochloride. This mixture is a white crystal slurry gradually floating in the air. This mixture of hydrochlorides with 2-methoxy-5-sulfamidobenzoic acid of formula IV is taken, dried with the exclusion of air, and a sample of this crystalline slurry is weighed to determine the actual content, after which the entire mixture is reacted in a pyridine environment with the theoretically calculated amount of the acid of formula IV, proceeding analogously to Example I. 10 15 PL PL

Claims

1. Claims 1. A process for the preparation of N- (1-ethyl-α-pyrrolidylmethyl) -2-methoxy-5-sulfamidobenzamide of the formula 1, characterized in that N-ethyl-α-aminomethylpyrrolidine of the formula 2 is subjected to in the reaction with phosphorus oxychloride to give N, N ', N "-tris- (1-ethyl-α-pyrrolidylmethyl) -phosphoric triamide of the formula III, which, if appropriate, is reacted with an acid after isolation. 2-methoxy-5-sulfamidobenzoic acid of formula 4.

2. The method according to claim A process as claimed in claim 1, characterized in that the reactions are carried out in the presence of pyridine as the solvent and the reaction medium, without isolating the acid amide of formula III.

3. The method according to p. The process of claim 1, wherein the reaction of N-ethyl-α-aminamethylpyrrolidine of formula II with phosphorus oxychloride is carried out in a dioxane medium and N, N ', N "tris- (1-ethyl-α-pyrrolidylmethyl) is isolated. phosphoric acid triamide of formula III as a mixture of its di- and trihydrochloride, before reacting it with 2-metho] x-5-sulfamidobenzoic acid of formula

4. POCL + 3 H, N-CH yu n2 "u" 2 Hz C, H 2n5 pyridine PO hn-chJ ~ 1 C00H + 3HCH-3 HgNSO 'ItzóH Nsor3 current 3 CO-NH-CHjJ ^ I + WH ^ SOj, rOCH5 J toórl Scheme C2H5 + P0 Bltk 829/76 r. 110 copies A4 Price PLN 10 PL PL