PL83092B1 - - Google Patents

Description

Sposób wytwarzania pochodnych benzodwuazepiny Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia pochodnych benzodwuazepiny o wzorze ogól¬ nym 1, w którym R1, R2 i R5 takie same lub rózne oznaczaja atom wodoru, nizszy rodnik alkilowy, nizszy rodnik alkoksylowy, atom chlorowca, grupe nitrowa, cyjanowa, trójfluorometyIowa, wodorotle¬ nowa, nizsza grupe alkilotio, grupe karboksylowa, alkoksykarbonylowa, acylowa, karbamoilowa, N-je- dnoalkilo i N,N-dwu-alkilo-podstawiona grupe kar¬ bamoilowa, aminowa, N-jednoalkilo- i N,N-dwual- kilo-podstawiona grupe aminowa, grupe acyloami- nowa, acyloksylowa, alkilosulfonylowa lub alkilo- sulfinylowa, R3 oznacza nizszy rodnik alkilowy, rod¬ nik cykloalkilowy, aralkilowy, arylowy, fenacylo- wy, chlorowcoalkilowy, hydroksyalkilowy, lub N,N- -dwualkiloaminoalkilowy, R4 oznacza atom wodo¬ ru lub nizszy rodnik alkilowy.Okreslenie „nizszy rodnik alkilowy" oznacza prosty lub rozgaleziony rodnik alkilowy o 1—5 a- tomach wegla, taki jak rodnik metylowy, etylowy, propylowy, izopropylowy, butylowy lub pentylowy.Okreslenie „nizszy rodnik alkoksylowy" oznacza prosty lub rozgaleziony rodnik alkoksylowy o 1—5 atomach wegla, taki jak rodnik metoksylowy, eto- ksylowy, propoksylowy, izopropoksylowy, butoksy- lowy lub pentoksylowy. Okreslenie „rodnik cylilo- alkilowy" oznacza rodnik cykloalkilowy o 3—10 a- tomach wegla, taki jak rodnik cyklopropylowy, cy- klobutylowy, cyklopentylowy, cykloheksylowy, cy- kloheotylowy, cyklooktylowy, lub cyklodecyIowy. 10 15 20 25 30 Atomem chlorowca moze byc fluor, chlor, brom lub jod.Grupa acylowa moze byc alifatyczna lub aroma¬ tyczna grupa acylowa, taka jak grupa formylowa, acetylowa, propionylowa, butyrylowa, benzoilowa, toluilowa lub naftoilowa. Grupa acyloaminowa mo¬ ze byc na przyklad, grupa acetyloaminowa, propio- nyloaminowa, butyryloaminowa, benzoiloaminowa, toluiloaminowa lub naftoiloaminowa. N-jednoalki¬ lo-podstawiona grupa aminowa moze byc, na przy¬ klad grupa N-metyloaminowa, N-etyloaminowa, N- -propyloaminowa lub N-butyloaminowa. N,N-dwu- alkilo- podstawiona grupa aminowa moze byc na przyklad grupa N,N-dwumetyloaminowa, N-metylo- -N-etyloaminowa, N,N-dwuetyloaminowa, N-mety- lo-N-propyloaminowa, N,N-dwupropyloaminowa lub N,N-dwubutyloaminowa.Grupa acyloksylowa moze byc na przyklad gru¬ pa acetoksylowa, propionyloksylowa, butyryloksy- lcwa lub benzoiloksylowa. Grupa alkoksykarbony¬ lowa moze byc na przyklad grupa imetoksykanbo- nylowa, etoksykarbonylowa, propoksykarbonylowa lub butoksykarbonylowa. Grupa alkilosulfonylowa moze byc, na przyklad, grupa metylosulfonylowa, etylosulfonylowa, propylosulfonylowa lub butylo- sulfonylowa. Grupa alkilosulfinylowa moze byc, na przyklad, grupa metylosulfinylowa, etylosulfinylo- wa, propylosulfinylowa lub butylosulfinylowa.Rodnikiem aralkilowym moze byc, na przyklad, rodnik benzylowy lub 2-fenyloetylowy. Rodnikiem 83 0923 83 092 4 arylowym moze byc, na przyklad, rodnik fenyIo¬ wy lub tolilowy. Chlorowcowanym rodnikiem alki¬ lowym moze byc, na przyklad, rodnik chloromety- lowy lub bromometylowy. Rodnikiem hydroksyal- kilowym moze byc, na przyklad* rodnik hydroksy- metylowy lub hydroksyetyIowy. Podstawniki R1, R2 i Rf moga zajmowac dowolna pozycje pierscie¬ nia benzenowego.Pochodne benzodwuazepiny o wzorze 1 byly zna¬ ne jako srodki obnizajace napiecie centralnego u- kladu nerwowego i wytwarzane, na przyklad, przez kondensacje i zamkniecie pierscienia odpowiednich, pochodnych bemzofenonu [(J. Org. Chem. 27, 3788 (1962)]. Sposób wedlug wynalazku jest procesem nowym, gdyz wytwarzanie zwiazków o wzorze 1 z benzodwuazepiny, majacej przylaczony w pozyc¬ jach 4 i 5 pierscien lub ze zwiazku benzodwuaze- pinowego majacego podstawnik przy atomie azo¬ tu w pozycji 4, nie bylo dotychczas znane.Sposobem wedlug wynalazku pochodne benzo¬ dwuazepiny o wzorze 1 wytwarza sie w reakcji zwiazku o wzorze 2 w którym R1, R2, R3, R4 i R5 maja wyzej podane znaczenie, a A oznacza grupe polimetylenowa ewentualnie podstawiona nizszym rodnikiem alkilowym, na przyklad, etylenowym, propylenowym i trójmetylenowym poddaje sie re¬ akcji z kwasem karboksylowym lub jego reaktyw¬ na pochodna ewentualnie w obecnosci katalizatora.Wyjsciowy zwiazek o wzorze 2 wytwarza sie przez" ogrzewanie 2-chlorowcoacetylobenzofenonu posiadajacego podstawniki w pierscieniu benzeno¬ wym z aminoalkanolem, w rozpuszczalniku orga¬ nicznym. Przykladami kwasu karboksylowego lub jego pochodnej sa alifatyczne lub aromatyczne kwasy karboksylowe, takie jak kwas octowy, pro- picnowy, benzoesowy lub ftalowy, alifatyczne lub aromatyczne bezwodniki kwasowe, takie jak bez¬ wodnik octowy, propionowy, benzoesowy lub fta¬ lowy, alifatyczne lub aromatyczne halogenki kwa¬ sowe, takie jak chlorek acetylu, bromek acetylu, chlorek propionylu lub chlorek benzoilu, 'alifatyczne lub aromatyczne azydki kwasowe, takie jak azy¬ dek propionowy lub benzoesowy oraz aktywne est¬ ry, takie jak octan p-nitrofenylu lub octan cyjano- metylu.Reakcje sposobem wedlug wynalazku prowadzi sie ewentualnie w; obecnosci rozpuszczalnika i kata¬ lizatora. Jako rozpuszczalnik mozna stosowac kaz¬ dy obojetny rozpuszczalnik organiczny, na przy¬ klad cykliczne lub acykliczne etery, takie jak dio¬ ksan lub eter dwupropylowy, weglowodory aro¬ matyczne, takie jak toluen lub ksylen, estry alki¬ lowe nizszych kwasów tluszczowych, takie jak oc¬ tan butylu lub propionian etylu, nitryle, takie jak acetonitryl, sulfotlenki dwualkilowa, takie jak dwu- metylosulfotlenek oraz dwualkiloformamidy, takie jak dwumetyloformamid. Najczesciej, gdy stosuje sie nadmiar kwasu karboksylowego lub jego re¬ aktywnej pochodnej dodawanie innego rozpuszczal¬ nika nie jest konieczne.W-sposobie wedlug wynalazku stosuje sie kata¬ lizator, jezeli trzeba skrócic czas reakcji lub pod¬ wyzszyc jej wydajnosc. Przykladami katalizatorów moga byc sole kwasów karboksylowych z metala¬ mi alkalicznymi, takie jak octan sodu, octan pota¬ su lub szczawian sodu, weglany metali alkalicznych, takie jak weglan sodu lub weglan potasu, oraz kwasy Lewisa, takie jak fluorek borowy lub chlo- 5 rek cynku i kwas p-toluenosulfonowy.Korzystnie stosuje sie octan sodu lub szczawian sodu. Temperatura reakcji nie jest organiczna, ale zazwyczaj dogodnie jest prowadzic proces w tem¬ peraturze 60—180°C, w celu przyspieszenia reakcji. 10 Czas reakcji zalezy od temperatury reakcji, rodza¬ ju regentów, obecnosci i rodzaju katalizatora. Za¬ zwyczaj wynosi on 2—10 godzin przy ogrzewaniu.Produkt ze srodowiska reakcji wyodrebnia sie znanymi metodami. Na przyklad, mieszanine re- 15 akcyjna wylewa sie do wody z lodem i ekstrahuje odpowiednim rozpuszczalnikiem organicznym. Ek¬ strakt przemywa sie wodnym roztworem zasady, np. weglanu sodowego i suszy. Rozpuszczalnik od- destylowuje sie, a pozostalosc ewentualnie oczysz- 20 cza przez przekrystalizowanie lub w kolumnie chro¬ matograficznej.Ponizsze przyklady ilustruje sposób wedlug wy¬ nalazku, nie ograniczajac jego zakresu.Przyklad I. Otrzymanie 7-chloro-l,2-dwuwo- 25 doro-l-metylo-5-fenylo-3H-l,4-benzodwuazepinonu- -2 Mieszanine 6,6 g 10-chloro-2,3,5,6,7,llb-szesciowo- doro-7-metylo-llb-fenylobenzo[6,7]-l,4-dwuazepi- no[5,4-b]oksazolonu-6, 15 ml bezwodnika octowego 30 i 6,5 g octanu sodu ogrzewa sie, mieszajac w tem¬ peraturze 110—120°C, w ciagu 3 godzin. Nastepnie mieszanine reakcyjna wylewa sie do 200 ml wody z lodem i ekstrahuje dwuchlorometanem. Ekstrakt przemywa sie 5% wodnym roztworem weglanu so- 35 dowego, a nastepnie woda i suszy bezwodnym siar¬ czanemsodu. \ Rozpuszczalnik oddestylowuje sie, a pozostalosc poddaje chromatografii w kolumnie z tlenkiem gli¬ nowym, eluowanej mieszanina benzenu i octanu 40 etylu w stosunku 3:1. Rozpuszczalnik oddestylowu¬ je sie z eluatu, a pozostalosc przekrystalizowuje sie z etanolu. Otrzymuje sie czysty produkt o tem¬ peraturze topnienia 130—131°C.Analiza elementarna: dla C16H13N2OCl 45 obliczono: C —67,49% H — 4,60% N —9,84% Cl —12,45% znaleziono:l C —67,17% H —4,28% N —9,95% Cl —12,58% Przyklad II. Otrzymanie 7-chloro-l,2-dwu- 50 wodoro-l-metylo-5-fenylo-3H-l,4-benzodwuazepino- nu-2 Do 4,8 g l0-chloro-2,3,5,6,7,llb-szesciowodoro-2,7- -dwumetylo-llb-fenylobenzo[6.7]-l,4-dwuazepi- no[5,4-b]oksazolonu-6 dodaje sie 12 ml bezwodnika octowego i kilka kropli eterowego roztworu fluorku borowego. Mieszanine ogrzewa sie, mieszajac, w temperaturze 100—110°C wT ciagu 4 godzin. Po za¬ konczeniu reakcji postepuje sie w sposób opisany w przykladzie I otrzymujac czysty produkt o tem¬ peraturze topnienia 130—131,5°C.Analiza elementarna: dla C16H13N2OCl obliczono: C —67,49% H — 4,60% N —9,84% Cl —12,45% 65 znaleziono: C —67,21% H —4,33%5 N —10,20% Cl —12,49% Przyklad III. Otrzymanie 7-chloro-l,2-dwu- wodoro-l-metylo-5-fenylo-3H-l,4-benzodwuazepi- nonu-2 Do 1,2 g ll-chloro-2,3,6,7,8,12b-szesciowodoro-8- -metylo-12b-fenylobenzo[6,7]-l,4-dwuazepino[5,4-b]- -4H-l,3-oksazynoinu-7 dodaje sie 5 ml bezwodnika octowego i 1,2 g octanu sodu. Mieszanine ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w temperaturze 110— —120°C w ciagu 2,5 godziny. Po zakonczeniu re¬ akcji postepuje sie w sposób opisany w przykla¬ dzie I i otrzymuje sie czysty produkt o tempera¬ turze topnienia 130—131,5°C.Analiza elementarna: dla C16H13N2OCl obliczono: C —67,49% H —4,60% N — 9,84% Cl — 12,45% znaleziono: C —67,47% H —4,31% N —9,66% Cl—12,15% Przyklad IV. Otrzymanie 7-nitro-l,2-dwu- wodoro-l-metylo-5-fenylo-3H-l,4-b3nzodwuazepino- nu-2 Do 3,1 g 10-nitro-2,3,5,6,7,llb-szesciowodoro-7- -metylo-11b-fenylobenzo[6,7]-1,4-dwuazepino[5,4- -b]oksazolonu-6 dodaje sie 8 ml bezwodnika octo¬ wego i 3 g octanu sodu. Mieszanine ogrzewa sie w temperaturze 100—110°C, mieszajac, w ciagu 4 godzin. Po zakonczeniu reakcji postepuje sie w sposób opisany w przykladzie I, i otrzymuje sie czysty produkt o temperaturze topnienia 157— —159°C.Analiza elementarna: dla C16H13N303 obliczono: C —65,08% H —4,44% N—14,23% znaleziono: C —64,86% H —4,21% N —14,45% Przyklad V. Otrzymanie 7-bromo-l,2-dwu- wodoro-l-metylo-5-feinylo-3H-l,4-benzodwuazepi- nonu-2 Do 5,3 g 10-bromo-2,3,5,6,7,llb-szesciowodoro-2,7- -dwumetylo-llb-fenylobenzo[6,7]-l,4-dwuazepino[5, 4-b]-oksazolonu-6 dodaje sie 12 ml bezwodnika oc¬ towego i 5,2 g octanu sodu.Mieszanine ogrzewa sie, mieszajac w tempera¬ turze 110—125°C, w ciagu 3,5 godziny. Po zakon¬ czeniu reakcji postepuje sie w sposób opisany w przykladzie I i otrzymuje czysty produkt o tem¬ peraturze topnienia 131—133°C.Analiza elementarna: dla C16H13N2OBr obliczono: C —58,37% H — 3,98% N — 8,51% Br — 24,28% znaleziono: C — 58,12% H — 3,72% N —8,66% Br —24,41% Przyklad VI. Otrzymanie 7-chloro-l,2-dwu- wodoro-l-metylo-5-/2-chlorofenylo/-3H-l,4-benzo- azepinoinu-2 Do 8,2 g 10-chloro-2,3,5,6,7,llb-szesciowodoro-7- -metylo-llb-/2-chlorofenylo/benzo[6,7]-l,4-dwuaze- pino[5,4-b]oksazolonu-6 dodaje sie 20 ml bezwod¬ nika octowego i 8 g octanu sodu. Mieszanine ogrze¬ wa sie mieszajac, w temperaturze 110—120°C, w ciagu 4 godzin. Po zakonczeniu reakcji postepuje sie w sposób opisany w przykladzie I i otrzymuje sie czysty produkt o temperaturze topnienia 127,5— —130°C.Analiza elementarna: dla C16H12N2OCl2 obliczono: C — 60,20% H — 3,79% ?3Q92 6 N —8,78% Cl —22,22% znaleziono: C —59,87% H —3,56% N —8,90% Cl —21,98% Przyklad VII. Otrzymanie 7-bromo-l,2-dwu- 5 wodoro-l-metylo-5V2-chlorofenylo/-3H-l,4-benzo- dwuazepinonu-2 Do 4,8 g 10-bromo-2,3,5,6,7,llb-szeseiowodoro-2,7- -dwumetylo-llb-/2-chlorofenylo/benzo[6,7]-l,4-dwu- azepino[5,4-b]oksazolonu-6 dodaje sie 10 ml bez- io wodnika octowego i 4,5 g octanu sodu. Mieszani¬ ne ogrzewa sie w temperaturze 110—120°C, mie¬ szajac w ciagu 4 godzin. Po zakonczeniu reakcji postepuje sie w sposób opisany w przykladzie I i otrzymuje czysty produkt o temperaturze topnie- 15 nia 138—140°C.Analiza elementarna: dla C16H12N2OBrCl obliczono: C —52,84% H —3,33% N —7,70% Br —21,98% Cl —9,75% znaleziono: C —52,58% H —3,12% 20 N —7,88% Br —21,75% Cl—10,03% Przyklad VIII. Otrzymanie 7-chloro-l,2- -dwuwodoro^l-/2-dwuetyloaminoetylo/-5-/2-fluoro- feinylo/-3H-l,4-benzodwuazepinonu-2 Do 3,2 g 10-chloro-2,3,5,6,7,llb-szesciowodoro-7- 25 -/2-dwuetyloaminoetylo/-llb-/2-fluorofenylo/ben- zo[6,7]-l,4-dwuazepino[5,4-b]oksazolonu-6 dodaje sie 6 ml bezwodnika octowego i 2,5 g octanu sodu.Mieszanine ogrzewa sie w temperaturze 110—115°C mieszajac, w ciagu 3,5 godziny. Po zakonczeniu 30 reakcji postepuje sie w sposób opisany w przykla¬ dzie I i otrzymuje sie czysty produkt o tempera¬ turze topnienia 119—120°C.Analiza elementarna: dla CojH^NgOClF obliczono: C — 65,03% H — 5,98% 35 N —10,83% Cl —9,14% F — 4,90% znaleziono: C —64,83% H —5,75% N —10,72% Cl —8,96% F —4,92% Przyklad IX. Otrzymanie 7-ehloro-l,2-dwu- wodoro-l-metylo-5-fenylo-3H-l,4-benzodwuazepi- 40 nonu-2.Do 6,6 g 10-chloro-2,3,5,6,7,llb-szesciowodoro-7- -metylo-llb-fenylobenzo[6,7]-l,4-dwuazepino[5,4- ^ -b]oksazolonu-6 dodaje sie 15 ml kwasu octowego.Mieszanine ogrzewa sie, mieszajac w temperaturze 45 110—120°C, w ciagu 3 godzin. Po zakonczeniu re¬ akcji postepuje sie w sposób opisany w przykla¬ dzie I. PL PL

Claims (4)

1. Zastrzezenia patentowe 50 1. Sposób wytwarzania pochodnych benzodwuaze- piny o wzorze ogólnym 1, w którym R1, R* i R« takie same lub rózne oznaczaja atom wodoru, niz¬ szy rodnik alkilowy, nizszy rodnik alkoksylowy, a- 55 tom chlorowca grupe nitrowa, cyjnanowa, trójfluoro- metylowa, wodrotlenowa, nizsza grupe alkilotio, gru¬ pe karboksylowa, alkoksykarbonylowa, acylowa, kar- bamoilowa, N-jednoalkilo- i N,N-dwualkilo- podstawiona grupe karbamoilowa, amino- 60 wa, N-jednoalkilo- i N,N-dwualkilo- podstawiona grupe aminowa, grupe acyloaminowa, acylpksylo- wa, alkilosulfonylowa lub alkilosulfinylowa, R3 o- znacza nizszy rodnik alkilowy, rodnik cykloalkilo- wy, aralkilowy, arylowy, fenacylowy, chlorowcoal- 65 kilowy, hydroksyalkilowy lub N,N-dwualkiloamino-7 83 092 8 alkilowy, a R4 oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy, znamienny tym, ze zwiazek o wzo¬ rze ogólnym 2, w którym R1, R2, R3, R4 i R5 maja wyzej podane znaczenie, A oznacza grupe polime- tylenowa ewentualnie podstawiona nizszym rodni¬ kiem alkilowym, poddaje sie reakcji z kwasem karboksylowym lub jego reaktywna pochodna e- wentualnie w obecnosci katalizatora.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako katalizator stosuje sie sól metalu alkalicznego kwasu karboksylowego lub kwas Lewis'a.

3. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze jako katalizator stosuje sie octan sodu.

4. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze jako katalizator, kwas Lewis'a stosuje sie fluorek borowy. CH-tf Wzór i CH-FT Wzór 2 Bltk 802/76 r. 105 egz. A4 Cena 10 zl PL PL