Sposób wytwarzania nowych pochodnych izoindoliny Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych izoindoliny o wlasciwosciach znieczulajacych i przeciwzapalnych.Stwierdzono, ze niektóre pochodne izoindoliny charakteryzuja sie brakiem toksycznosci i sa do¬ brze znoszone przez organizm, poniewaz nie wy¬ woluja skutków wtórnych.Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia zwiazków o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy zawierajacy 1—4 atomów wegla, a Ri oznacza atom wodoru, nizszy rodnik alkilowy zawierajacy 1—4 atomów wegla lub grupe o wzorze ogólnym 2, w którym n oznacza liczbe 1 lub 2, a Rj i R8 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja atom wodoru lub nizsze rodniki alkilowe, zawierajace 1—4 atomów wegla.Sposób wedlug wynalazku obejmuje równiez wy¬ twarzanie soli zwiazków o wzorze ogólnym 1, w którym Ri oznacza atom wodoru, z fizjologicznie dopuszczalnymi organicznymi lub nieorganicznymi zasadami, szczególnie sole z 2-dwumetyloaminoeta- nolem, jak równiez sole zwiazków o wzorze ogól¬ nym 1, w którym Ri oznacza grupe o wzorze ogól¬ nym 2 z fizjologicznie dopuszczalnymi organiczny¬ mi i nieorganicznymi kwasami.Wedlug wynalazku zwiazki o wzorze ogólnym 1 otrzymuje sie na drodze reakcji bezwodnika ftalo¬ wego ze zwiazkiem o wzorze ogólnym 3, w którym X oznacza grupe karboksylowa, karboalkoksylowa 10 15 25 30 lub cyjanowa, a R ma wyzej podane znaczenie, po czym otrzymany zwiazek o wzorze ogólnym 4, w kitórym X i R maja wyzej podane znaczenie, re¬ dukuje sie odpowiednim srodkiem redukujacym ta¬ kim jak np. cynk i kwas octowy itp. otrzymujac zwiazek o ogólnym wzorze 5, który nastepnie ewentualnie poddaje sie reakcji zmydlania i otrzy¬ muje zwiazki o wzorze ogólnym 1, w kitórym Rt oznacza atom wodoru i które ewentualnie estryfi¬ kuje sie w znany sposób.Powyzsze reakcje korzystnie prowadzi sie w podwyzszonej temperaturze, np. 60—150°C.Estryfikacje zwiazków o wzorze ogólnym 1, w którym Ri oznacza atom wodoru, w wyniku której otrzymuje sie zwiazki o wzorze ogólnym 1, w którym Ri jest rózne od atomu wodoru, prowadzi sie znanymi sposobami, np. estry zwiazku o wzorze ogólnym 1, w którym Rt oznacza atom wodoru z 2-dwuetyloaminoetanolem mozna wytwarzac trak¬ tujac zwiazek o wzorze ogólnym 1 chlorkiem sul- furylu, w temperaturze okolo 60—90PC, ewentual¬ nie w obecnosci rozpuszczalników, a nastepnie tra¬ ktujac otrzymany chlorek kwasowy 2-dwumetyloa- minoetanolem w pokojowej temperaturze, w po¬ larnych rozpuszczalnikach, np. takich jak dioksan, benzen iitp.Zwiazki o wzorze ogólnym 1, w którym Ri ozna¬ cza atom wodoru, mozna równiez ewentualnie przeprowadzac w ich sole z fizjologicznie dopusz¬ czalnymi nieorganicznymi zasadami, takimi, jak 82 7403 np. wodorotlenek sodowy, wodorotlenek wapniowy itp. lub organicznymi zasadami, takimi jak np. 2-dwuetyloaminoetanol itp., postepujac wedlug zna¬ nych sposobów.Sole zwiazków o wzorze ogólnym 1, w którym Ri oznacza atom wodoru z 2-dwumetyloaminoetano- lem otrzymuje sie w wyniku reakcji stechiome- trycznych ilosci obu tych zwiazków, w pokojowej temperaturze, w roztworze wodnym i nastepna liofilizacje. Zwiazki o wzorze ogólnym 1, w którym Ri oznacza grupe ,o wzorze ogólnym 2, równiez mozna przeprowadzac w ich sole z fizjologicznie dopuszczalnymi organicznymi lub nieorganicznymi kwasami, postepujac wedlug znanych sposobów.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku maja dobre wlasciwosci znieczulajace i przeciw¬ zapalne, co uwidaczniaja wyniki podane w tablicy, w której fenylobutazon wystepuje jako substancja porówrfawcza.Tablica Badany zwiazek o wzorze 1 R | metyl etyl [ metyl metyl metyl Ri wodór wodór etyl 2-dwumetyloami- noetyl sól addycyjna z 2- dwumetyloamino- / etanolem Fenylobutazon Wlasci¬ wosci znieczu¬ lajace 100 32 40 33 54 1 Wlasci¬ wosci przeciw¬ zapalne 20 .3 13 11. ' 42 1 | Wlasciwosci znieczulajace byly okreslane i ozna¬ czane testem fenylochinonowym na myszach wedlug metody Siegmunda (Siegmund et al.Proc.Soc.Exper.Biol.Med. 95, 729 /1957/). Wlasciwosci przeciwza¬ palne byly ustalane i oznaczane na podstawie testu Wintera, polegajacego ma wywolywaniu kairageni- na obrzeku u szczurów (Winter at al., Proc.Soc.Exper.Biol.Med. 111, 544 /1962/). Wlasciwosci te po¬ twierdzono w klinicznych próbach, przeprowadza¬ nych z ludzmi.Zwiazki otrzymywane sposobem wedlug wynalaz¬ ku korzystnie podaje sie doustnie, jak równiez podaje sie je pozajelitowo lub miejscowo.Farmakologiczne preparaty zawierajace zwiazki o wzorze 1 mozna stosowac w postaci kapsulek, tabletek, pigulek, syropów lub w ampulkach, czop¬ kach i masciach. Przykladami substancji, które mo¬ ga sluzyc jako farmakologiczne nosniki lub rozcien¬ czalniki w tych preparatach sa: talk, zelatyna, la¬ ktoza, skrobia, stearynian magnezowy, poliwinylo- pirolidyina, jak (równiez inne znane nietoksyczne i odpowiednie substancje stosowane przy formowa¬ niu leków.Nastepujace przyklady ilustruja sposób wedlug wynalazku, nie ograniczajac jego zakresu.Przyklad I. Mieszanine 14,8 g (0,1 mola) bezwodnika ftalowego i 19,3 g (0,1 mola) estru ety¬ lowego kwasu p-amino-(a-metylo)-fenylooctowego w 70 ml lodowatego kwasu octowego ogrzewano 5 740 4 poci chlodnica zwrotna w ciagu 4 godzin, po czym ochlodzono do temperatury okolo 40° i rozcienczono 50 ml wody. Powstaly oleisty osad zestalano .pod wplywem ucierania i nastepnie ochlodzono do tem- 5 peratury 0°, po czjrm osad ten odsaczono i przemyto 40 ml wody i przekrystalizowano z 99,9% alkoholu etyilioiwego otrzymujac N-{4-l[(anmetylo)-karboeto- ksymetylo]-fenylo}-ftalimid. Otrzymano 30 g (93% wydajnosci teoretycznej) produktu o temperaturze 10 topnienia 113—114°C.Postepujac analogicznie, w wyniku reakcji bez¬ wodnika ftalowego z odpowiednimi 'aminoestrami otrzymuje sie nastepujace zwiazki: N-[4-(karboeto- ksymetylo)-fenylo]-ftalimid, temperatura topnienia 15 150—152°C, N-{4-[(a-etylo)-karboetoksymetylo]-feny- lo}-ftalimid, temperatura topnienia 108—109°C, N- -{4-l[(a-propylo) -karboetoklsy/meitylo]-fenylo}-ftali- mid, temperatura topnienia 119—121°C i N-{4-[(«- -buitylo)-karboetoksymetylo]-fenylo}-ftalimid, tem- 20 peraitura topnienia 80—82°C.Przyklad II. Do roztworu 16,1 g (0,05 mola) N- {4- [(a-metylo) -karboetoksymetylo]-fenylo}-ftali- midu dodano zawiesine zlozona z 200 ml kwasu octowego i 19,6 g (0,3 mola) sproszkowanego cynku w trakcie mieszania. Mieszanine utrzymywano w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 4 godzin, dofiltrowano osad przemyto 40 ml cieplego kwasu octowego i przesacz odparowano do sucha pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc rozpusz¬ czono w 100 ml wody i zobojetniono kwasnym weglanem sodowym do wartosci pH=7. Otrzymany osad odsaczono i przekrystalizowano z eteru nafto¬ wego otrzymujac 1-keto-2- {p- [(a-metylo)-karboeto¬ ksymetylo] -fenylo} -izoindoline. Otrzymano 13,9 g 5 (90% wydajnosci teoretycznej) produktu o tempe¬ raturze topnienia 99—101°C.Postepujac analogicznie i stosujac jako zwiazki wyjsciowe ftalimidy, wytworzone w sposób opisany w przykladzie I, otrzymuje sie nastepujace zwiazki: 40 1-keto-2-[p-(karboetoksymetylo) -fenylo]-izoindoline, temperatura topnienia 122—124°C, l-keto-2-{p-[(a- -etylo)-karboetoksymetylo]-fenylo} -izoindoline, tem¬ peratura topnienia 107—109X!, l-lketo-2-{p-;[(a-piro- pylo)-karboetoksymetylo] -fenylo}-izoindoline, tem- 45 peratura topnienia 105—106°C i l-keto-2-{p-[(a-bu- tylo)-karboetoksymetylo] -fenylo} -izoindolina, tempe¬ ratura topnienia 106—107°C.Przyklad III. Mieszanine 12,36 g (0,04 mola) 50 1-keto-{2-p- [(a-metylo)-karboetoksymetylo] -fenylo} - -izoindoliny i 12,36 g weglanu potasowego w 280 ml 95% alkoholu etylowego i 182 ml wody utrzy¬ mywano w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 8 godzin, az do uzyskania roztworu. Na- 55 stepnie z roztworu odparowano pod zmniejszonym cisnieniem alkohol etylowy i pozostalosc zakwaszo¬ no 55 ml 8% kwasu solnego. Otrzymany osad od¬ saczono, przemyto 55 ml wody i przekrystalizowano z 95% alkoholu etylowego, otrzymujac l-keto-2-{p- 60 - [(a-metylo-)-karboksymetylo]-fenylo} -izoindoline w ilosci 9,1 g, co stanowi 81% wydajnosci teoretycz¬ nej. Temperatura topnienia produktu wynosi 213— 214°C.Postepujac analogicznie, otrzymuje sie nastepuja- 65 ce zwiazki: l-keto-2-[p-(karboksymetylo)-fenylo]-82 740 6 -izoindoline, temperatura topnienia 208—209°C, 1- -keto-2-{p- [(a-etylo)-karboksymetylo]-fenylo}=izoin- doline, temperatura' topnienia 180—182°C, l-keto-2- -{p-[(a-propylo)-karboksymetylo]-fenylo}-izoindoli¬ ne, temperatura topnienia 160—162°C i l-keto-2- - {p- [(a-butylo)-karboksymetylo]-fenylo}-izoindoline, temperatura topnienia 145—147°C.Przyklad IV. Mieszanine 17,8 (0,12 mola) bezwodnika ftalowego i 14,61 g (0,1 mola) p-ami- no-(a-metylo)-fenyloacetonitrylu w 90 ml lodowa¬ tego kwasu octowego ogrzewano pod chlodnica zwrotna w ciagu 4 godzin, otrzymujac roztwór.Roztwór ten ochlodzono, odsaczono wydzielony osad, przemyto woda i suszono otrzymujac N-{4- - [(a-metylo)-karbonitrylometylo]-fenylo} -ftalimid w ilosci 22,1 g, co stanowi 80% wydajnosci teoretycz¬ nej. Produkt posiada temperature topnienia 213— 215°C.Postepujac analogicznie, w wyniku reakcji bez¬ wodnika ftalowego z odpowiednimi aminonitryla- mi otrzymuje sie nastepujace zwiazki: N-[(4-karbo- nitrylometylo)-fenylo]-ftalimid, N- {4- [(a-etylo) -kar¬ bonitrylometylo]-fenylo}-ftalimid, N- {4- [(a-propylo)- -karbonitrylometylo]-fenylo} -ftalimid, N-(4-[(a-bu¬ tylo) -karbonitrylometylo]-fenylo}-ftalimid.Przyklad V. Do zawiesiny 2,76 g (0,01 mola) N- {4- [(a-metylo)-karbonitrylometylo]-fenylo}-ftali- midu, w 50 ml lodowatego kwasu octowego, ogrza¬ nej do temperatury 70°C, dodano stopniowo 4 g sproszkowanego cynku, po czym mieszanine ogrze¬ wano pod chlodnica zwrotna w ciagu 14 godzin.Nieorganiczna warstwe odfiltrowano, przesaczono, ochlodzono, odsaczono otrzymany osad, przemyto woda, 50 ml 8% roztworu wodoroweglanu sodowego i ponownie odsaczono. Po przekrystalizowaniu z 99,9% alkoholu etylowego otrzymano l-keto-2-{p- - [(a-metylo)-karbonitrylometylo]-fenylo}-izoindoline w ilosci 1,83 g, co stanowi 70% wydajnosci teore¬ tycznej. Produkt topi sie w temperaturze 192— 194°C.Postepujac analogicznie otrzymuje sie nastepujace zwiazki: l-keto-2-[p-(karbonitrylometylo)-fenylo]- -izoindoline, l-keto-2- {p-[(a-etylo)-karbonitrylome¬ tylo]-fenylo}-iizomdolaaie, l-keto-2-{p-Ka-propylo)- -karbonitrylometylo]-fenylo}-izoindoline, l-keto-2- - {p-[(a-butylo) -karbonitrylometylo]-fenylo} -izoindo¬ line.Przyklad VI. Zawiesine 2,62 g (0,01 mola) l-keto-2-{p-[(a-metylo)-karbonitrylometylo]-fenylo}- -izoindoliny w mieszaninie 2,42 ml stezonego kwa¬ su siarkowego i 7,4 ml wody ogrzewano pod chlod¬ nica zwrotna w ciagu 16 godzin, a nastepnie wlano do 100 ml zimnej wody. Wytworzony osad odsa¬ czono i traktowano 30 ml 8% roztworu wodorotlen¬ ku sodowego. Nierozpuszczalna pozostalosc odsaczo¬ no, przesacz zakwaszono 30 ml 8% kwasu solnego, odsaczono substancje stala i przekrystalizowano z 95% alkoholu etylowego, otrzymujac l-keto-2-{p- - [(a-metylo)-karboksymetylo]-fenylo} -izoindoline w ~* ilosci 3,39 g, co odpowiada 85% wydajooscti teore¬ tycznej. Produkt ma temperature topnienia 213— 214°C.Postepujac analogicznie, otrzymano nastepujace zwiazki: l-keto-2-[p-(karboksymetylo)-fenylo]-izoin¬ doline, temperatura topnienia 208—209°C, l-keto-2- - {p- [(a-etylo)-karboksymetylo]-fenylo}-izoindoline, 5 temperatura topnienia 180—182°C, l-keto-2-{p-[(a- -propylo) -karboksymetylo]-fenylo}-izoindoline, tern- peratura topnienia 160—162°C i l-keto-2-{p-[(a-bu¬ tylo)-karboksymetylo]-fenylo}-izoindoline, tempera¬ tura topnienia 145—147°C. 10 Przyklad VII. Roztwór 15,4 g (0,055 mola) 1-keto-2- {p- [(a-metylo)-karboksymetylo]-fenylo}- -izoindoliny i 6 ml stezonego kwasu siarkowego w 180 ml bezwodnego metanolu ogrzewano pod 15 chlodnica zwrotna w ciagu 6 godzin, nastepnie ochlodzono osad odsaczono i przemyto 100 ml 2% roztworu wodoroweglanu sodowego i przekrystali¬ zowano z metanolu, otrzymujac l-keto-2-{p-[(a-me¬ tylo) -karbometcfcylomeityio]-ifienylo}-izotadoiline w 20 ilosci 15,5 g, co stanowi 96% wydajnosci teoretycz¬ nej. Produkt topi sie w temperaturze 124—126°C.Postepujac analogicznie, w wyniku reakcji mety¬ lowego alkoholu z odpowiednimi izoindolinami, otrzymuje sie nastepujace zwiazki: l-keto-2-[p-(kar- 25 bometoksymetylo)-fenylo]-izoindoline, 1-keto-2- {p- [(a-etylo)-karbometoksy-metylo)-fenylo]}-izoindoli- ne, l-keto-2-{p-[ (a-propylo)-karbometoksy-metylo]- -fenylo} -izoindoline, 1-keto-2-{p- [(a-butylo)-karbo- metoksyio-metyilo]-fenylo} -Izodindoline. 30 Przyklad VIII. Roztwór 20 g (0,0714 mola) 1-keto-2-{p-[(a-metylo)-karboksymetylo]-fenylo}- -izoindoliny w 120 ml chlorku sulfurylu ogrzewano pod chlodnica zwrotna w ciagu 3 godzin, po czym 35 oddestylowano nadmiar SOCl2, a nastepnie dodano 150 ml bezwodnego benzenu, odparowano do sucha, zmieszano z eterem naftowym i odsaczono. Po krys¬ talizacji z mieszaniny benzenu i eteru naftowego otrzymano chlorek l-keto-2-{p-[(a-metylo)-karbo- 40 iksym'etylo-fenyflo}-izx}indoiliny, otrzymujac 18,15 g produktu, co stanowi 85% wydajnosci teoretycznej.Temperatura topnienia produktu wynosi 132—134°C.Produkt ten rozpuszczono w 200 ml bezwodnego dioksanu i roztwór wkroplono, mieszajac do roz- 45 tworu 12 ml 2-dwumetyloaminoetanolu w 200 ml bezwodnego dioksanu, przy czym zachodzila reak¬ cja nieznacznie egzoteinmiczna. Otrzymana miesza¬ nine reakcyjna mieszano w ciagu 3 godzin, po czym odsaczono otrzymany osad i przesacz odparowano 50 pod zmniejszonym cisnieniem otrzymujac oleista pozostalosc. Pozostalosc te rozpuszczono w 150 ml chloroformu, przemyto 100 ml 2% roztworu wodo¬ roweglanu sodowego, osuszono nad bezwodnym siarczanem sodowym i odparowano do sucha pod 55 zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc ekstrahowano heksanem i nastepnie ochlodzono, otrzymujac ester 2-dwumetyloaminoetanolowy l-keto-2-{p-[(a-mety¬ lo)-karboksymetylo] -fenylo} -izoindoliny. Otrzymano 11,3 g (80% wydajnosci teoretycznej) produktu o 60 temperaturze topnienia 61—63°C.Postepujac analogicznie, w wyniku reakcji 2-dwumetyloaminoetanolu ,z chlorkami odpowied¬ nich izoindolin, otrzymuje sie nastepujace zwiazki: ester 2-dwumetyloaminoetanolowy l-keto-2-[p-(kar- 65 boksymetylo)-fenylo]-izoindoliny, ester 2-dwumety-7 loaminoetanolowy l-keto-2-{p-[(a-etylo)-karboksy¬ metylo]-fenylo}-izoindoliny, ester 2-dwumetyloami- noetanolowy l-keto-2-{p[(a-propylo)-karboksymety¬ lo]-fenylo}-izoindoliny, ester 2-dwumetyloamin#eta- nolowy l-keto-2-{p-[(a-butylo)-karboksymetylo]-fe- nylo} -izoindoliny.Przyklad IX. 1 ml 2-dwumetyloaminoetanolu dodano do zawiesiny 2,8 g (0,01 mola) l-keto-2- - {p- [(a-metylo)-karboksymetylo] -fenylo} -izoindoliny w 100 ml wody i otrzymany roztwór liofilizowano, otrzymujac sól 2-dwumetyloaminoetanolu z 1-keto- -2-{-p- [(a-metylo)-karboksymetylo] -fenylo} -izoindo- line. Otrzymano 3,7 g produktu, co oznacza wydaj¬ nosc równa teoretycznej.Postepujac analogicznie, w wyniku reakcji 2-dwumetyloaminoetanolu z odpowiednimi izoindo- linami, otrzymano nastepujace zwiazki: sól 2-dwu¬ metyloaminoetanolu z l-keto-2-[p-(karboksymetylo) - -fenylo]-izoindolina, sól 2-dwumetyloaminoetanolu z l-keto-2-(p-[(a-etylo)-karboksymetylo] -fenylo} - -izoindolina i sól 2-dwumetyloaminoetanolu z l-ke¬ to-2-{p- [(a-propylo)-karboksymetylo]-fenylo} -izoin¬ dolina. PL PL