PL81650B1 - - Google Patents

Description

Uprawniony z patentu: Imperial Chemical Industries Limited, Londyn (Wielka Brytania) Sposób wytwarzania nowych pochodnych triazolopirymidyny Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania no¬ wych pochodnych triazolopirymidyny, majacych wlasnosci zapobiegania skurczom oskrzelowym i w zwiazku z tym uzytecznych w leczeniu chorób po¬ wodujacych skurcze miesini oskrzeli, np. w astmie lub zapalaniu oskrzeli. Nowe zwiazki obnizaja rów¬ niez zawartosc tluszczu w organizmie i z tego po¬ wodu sa wartosciowe w leczeniu otylosci.Niektóre z nowych pochodnych triazolopirymi¬ dyny maja dzialanie uspokajajace oraz obnizajace apetyt, wskutek czego sa szczególnie wskazane do leczenia otylosci w warunkach, w których wstrzy¬ manie apetytu i/lub zmniejszenie wagi ciala ma szczególne znaczenie. Nowe zwiazki wykazuja tak¬ ze wlasnosci przeciwalergiczne.Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych s-triazolo-/l-5-a/-pirymidy- ny o budowie pierscieniowej i numeracji przedsta¬ wionej wzorem 1 i obejmujacy zwiazki o ogólnym wzorze 2, w którym R1 oznacza rodnik aminowy podstawiony jednym lub dwoma rodnikami acylo- wymi o ogólnym wzorze R4CO—, w którym R4 ozna¬ cza rodnik alkilowy lub alkoksylowy o 1—4 ato¬ mach wegla lub rodnik fenylowy ewentualnie pod¬ stawiony chlorowcem, lub R1 oznacza rodnik alki- loaminowy o 1—4 atomach wegla lub rodnik dwu- alkiloaminowy, w którym kazdy rodnik alkilowy zawiera 1—4 atomy wegla, R2 oznacza rodnik al¬ kilowy o I—4 atomach wegla, rodnik cyklopentylo- wy lub rodnik alkenylowy o 3—4 atomach wegla, 15 20 25 30 R8 oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy ol — —4 atomach wegla, jeden z rodników o symbolu X lub Y oznacza grupe keto a pozostaly symbol X lub Y oznacza atom wodoru lub rodnik metylo¬ wy, przy czym jezeli X oznacza grupe keto wów¬ czas pierscien ma podwójne wiazanie miedzy ato¬ mami wegla w pozycjach 6 i 7, natomiast jezeli Y oznacza grupe keto, wówczas pierscien ma po¬ dwójne wiazanie miedzy atomami wegla w pozy¬ cjach 5 i 6, polegajacy na tym, ze pochodna tria¬ zolopirymidyny o ogólnym wzorze 3, w którym R* i R8 maja wyzej podane znaczenie, a jeden z sym¬ boli D lub E oznacza rodnik o ogólnym wzorze R20, w którym R2 ma wyzej podane znaczenie, i drugi z symboli D lub E oznacza atom wodoru lub rodnik metylowy, ogrzewa sie w temperatu¬ rze 150—300°C.Oczywiscie, ze jezeli w zwiazku wyjadowym o wzorze 3 D oznacza rodnik o wzorze HP®, to otrzymuje sie zwiazek o wzorze 2, w którym X oznacza grupe keto i podobnie — jezeli E ozna¬ cza rodnik o wzorze R20, wówczas w otrzymanym zwiazku o wzorze 2 symbol Y oznacza grupe; keto.Proces ogrzewania mozna prowadzic bez udzia¬ lu rozcienczalnika lub w obecnosci rozcienczalni¬ ka albo rozpuszczalnika, o wysokiej temperaturze wrzenia, np. nitrobenzenu, a zwlaszcza etylenogli- kolu lub eteru etylenoglikolomonoeiylowego.Korzystny zakres temperatury reakcji, szczegól¬ nie dla zwiazków wyjsciowych o wzorze 3, w któ- 8165081 3 rym D oznacza rodnik o wzorze R20, wynosi 200— —280°C.Symbol R1 korzystnie oznacza rodnik aminowy, acetamidowy, dwuacetyloaminowy, etoksykarbony- loaminowy, p-chlorobenzamidowy, metyloaminowy, etyloaminowy, n-propyloaminowy, izopropyloami- nowy, n-butyloaminowy, dwumetyloaminowy, dwu- -n-propyloaminowy i dwu-n-butyloaminowy.Symbol R2 korzystnie oznacza rodnik metylowy, etylowy, n-propylowy, izopropylowy, n-butylowy, II-rzed. butylowy, allilowy lub cyklopentylowy.Symbol R8 jezeli oznacza rodnik alkilowy, ko¬ rzystnie stanowi rodnik metylowy, n-propylowy !ub*h-butylowy. v Korzystna grup$ pochodnych triazolopirymidyny wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku stano¬ wia/rz3gjazki o ogólnym wzorze 2, w którym R1 ma wyzej podane znaczenie, X oznacza grupe keto, Y oznacza afcem .'wodoru i pierscien ma podwójne wiazanie pomiedzy atomami wegla w pozycjach 6 i 7 i zwlaszcza gdy R2 oznacza rodnik n-propy¬ lowy, a R* oznacza rodnik metylowy.Pochodnymi triazolopirymidyny o szczególnie du¬ zej aktywnosci zapobiegania skurczu oskrzeli sa: z pochodnych S-keto-^S-dwuwodoro-s-triazolo-tl^- -a]-pirymidyny: 2-amino-6-metylo-4-n-propylowa, 2-acetamid©-6-metylo-4-n-propylowa, 6-metylo-4- -n-pK)pyio2-n-propyloaminowa, 2-amino-6-metylo^ -4^n-butyIowa, 2-amino-6-metylo-4-allilowa, 2-ami- no-7-metylo-4-n-propylowa, 2-dwumetyloamino-6- -metylo-4-n-propylowa, 2-dwu-n-propyloamino-6- -metylo-4-n-propylowa, 2-izopropyloamino-6-mety- lo-4Hn-propylowa, 2-p-chlorobenzamido-6-metylo-4- -n-propylowa, 2-etoksykarbonyloamino-6-metylo-4- -n-propylowa, 2-amino-4-6-dwu-n-propylowa, 2- ^N,NHdwuacetyloamino-6-metylo-4-n-propylowa, 2- -amino-6-metylo-4-II-rzed. butylowa, 2-amino-6- -rmetylo-4-cyklopentylowa, 2-amino-6-n-butylo-4-n- -propylowa, natomiast z pochodnych 7-keto-4,7- -dwuwodoro-s-triazolo-[1,5-a]-pirymidyny: 2-n-pro- pyloamino-6-metylo-4-n-propylowa, 2-amino-4,6- «dwu-n-propylowa.Ze zwiazków wykazujacych szczególnie duza ak¬ tywnosc obnizania zawartosci tkanki tluszczowej sa: 2-amino-6-metylo-5-keto-4-n-propylo-4,5-dwu- wodoroHS-triaaolo-[1,5-a]^pirymidyna, 2-n-propylo- amino-ft-metylo-5-keto-4-n-propylo-4,5-dwuwodoro- -s-triazolo- [1,5-a]-pirymidyna, 2-etoksykarbonylo- amino-6-metylo-5-keto-4-n-propylo-4,5-dwuwodoro- -s-triazolo-[1,5-a]-pirymidyna.Zwiazkami powodujacymi brak laknienia szcze¬ gólnie skutecznymi sa: 2-amino-6-metylo-5-kieto-4- -^nc-propylo^jS-dwuwodoro-s-triazolo-tljS-al-pirymi- dyna i 2-amino-4,6-dwu-n-propylo-5-keto-4,5-dwu- wodoro-s-triazolo- [1,5-a]-pirymidyna.Pochodne triazolopirymidyny stosowane jako zwiazki wyjsciowa o ogólnym wzorze 3, w któ¬ rym R1, R1, D i E maja wyzej podane znaczenie, wytwarza sie z odpowiednich zwiazków o ogólnym wzorze 3, w którym R1, R* i D lub E maja wyzej podane znaczenie a pozostaly z symboli D lub E oznacza atom chloru, przez poddanie reakcji z al¬ koholanem o ogólnym wzorze R*0°, w którym R2 ma wyzej podane znaczenie. Wyzej wymieniona pochodna chlorowa mozna otrzymac przez podda- 650 4 nie reakcji pochodnej keto-triazolopirymidyny o ogólnym wzorze 2, w którym R2 oznacza atom wodoru, z tlenochlorkiem fosforu. Zwiazek o ogól¬ nym wzorze 3, w którym R1 ma inne znaczenie 5 niz rodnik aminowy, korzystnie wytwarza sie z od¬ powiedniej pochodnej aminowej w znany sposób przez alkilowanie lub acylowanie.Pochodne triazolopirymidyny o ogólnym wzorze 2, w którym R2 oznacza atom wodoru, R1 oznacza io rodnik aminowy a X oznacza grupe keto, wytwa¬ rza sie przez kondensacje guanazolu, tj. 3,5-dwu- amino-(1,2,4)-triazolu, z estrem o ogólnym wzorze 4 lub o ogólnym wzorze 5, w których to wzorach R3 ma wyzej podane znaczenie a R6 oznacza atom 15 wodoru lub rodnik alkilowy, w warunkach zasa¬ dowych, lub z nienasyconym estrem kwasu malo- nowego o ogólnym wzorze 6, w którym R6 ma wy¬ zej podane znaczenie i nastepnie hydrolize rodni¬ ka etoksykarbonylowego w pozycji 6 do grupy 20 ketonowej, po czym dekarboksylacje otrzymanego zwiazku uzyskujac pochodna triazolopirymidyny o wzorze 2, w którym R3 oznacza atom wodoru.Pochodne triazolopirymidyny o ogólnym wzorze 2, w którym R1 oznacza rodnik aminowy, R2 ozna- 25 cza atom wodoru, a Y oznacza grupe keto, wy¬ twarza sie przez kondensacje guanazolu z estrem o ogólnym wzorze 5, w którym R8 ma wyzej po¬ dane znaczenie, w srodowisku obojetnym, np. przez ogrzewanie reagentów w dwumetyloformamidzie. 30 Aktywnosc pochodnych triazolopirymidyny otrzy¬ manych sposobem wedlug wynalazku w zapobie¬ ganiu skurczu oskrzelowego zostala wykazana na swinkach morskich poddanych dzialaniu histaminy w postaci aerozolu, w standardowych badaniach 35 testowych. Stwierdzono, ze skutecznosc tych zwiaz¬ ków jest co najmniej taka, jak teofiliny, a szereg zwiazków wykazal wieksza aktywnosc.W leczeniu astmy u ludzi typowa dawka zwiaz¬ ku jest 1—200 mg, a dla zwiazków o szczególnie 40 duzej aktywnosci dawka wynosi 1—25 mg doustnie lub pozajelitowo w odstepach uwarunkowanych stanem chorego, zaleznie od mozliwosci ataku as¬ tmatycznego.Skutecznosc zwiazków otrzymanych sposobem 45 wedlug wynalazku na obnizenie zawartosci tlusz¬ czu w organizmie wykazano na myszach, a obni¬ zenie laknienia stwierdzono u mysz i szczurów, które w wyniku dzialania zwiazków nie pobieraly pozywienia. Zwiazki te uzyte w celu obnizenia ape- 50 tytu u ludzi stosuje sie doustnie w dawkach dzien¬ nych 5—100 mg. Efekt przeciwalergiczny nowych pochodnych triazolopirymidyny wykazano ich ha¬ mujacym dzialaniem anafilaiksji u mysz i swinek morskich. Pochodne triazolopirymidyny otrzyma- 55 ne sposobem wedlug wynalazku moga byc podawa¬ ne chorym w postaci preparatów farmaceutycz¬ nych w znany sposób.Wynalazek objasniaja, lecz nie ograniczaja nas¬ tepujace przyklady. 60 Przyklad I. 250 mg 2-amino-5-metoksy-6- metylo-s-triazolo-[1,5-a]-pirymidyny ogrzewano w temperaturze 260°C w ciagu 20 minut, po czym mieszanine poreakcyjna ochlodzono i rozdzielono chromatograficznie na dwóch warstwach zelu krze- 65 mionkowego GF254 o wymiarach 40 cm X 20 cm X81 650 5 6 X 1 mm, stosujac jako eluent mieszanine etanolu i benzenu w stosunku objetosciowym 1:3. Silnie fluoryzujace w nadfiolecie o dlugosci fali 254 my. pasmo wokól Rf 0,7 zebrano i poddano ekstrakcji metanolem, odzyskujac z krzemionki 2-arm\no-4,6- dwumetylo-5-keto-4,5-dwuwodoro-s-triazolo- [1,5-a]- -pirymidyne o temperaturze topnienia 230—?32°C. 2-mino-5-metoksy-6-metylo-s-triazolo- [1,5-a]^piry¬ midyne otrzymano w nastepujacy sposób. 1,83 g 2-ammo-5-chloro-6-metylo-s-triazolo-[l,5-a]-pirymi- dyny i 0,25 g sodu metalicznego rozpuszczono w 50 ml metanolu, po czym ogrzewano w temperatu¬ rze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 8 go¬ dzin.Otrzymana zawiesine zakwaszono kwasem octo¬ wym lodowatym i odparowano pod zmniejszonym cisnieniem, a nastepnie pozostalosc ogrzewano z 100 ml chloroformu w temperaturze wrzenia, po czym ochlodzono i odsaczono. Roztwór chlorofor¬ mowy przemyto 10 ml nasyconego roztworu wo¬ dnego kwasnego weglanu sodu, potem 10 ml wody, a nastepnie wysuszono bezwodnym siarczanem magnezu i odparowano.Pozostalosc przekrystalizowano z etanolu i otrzy¬ mano 2-amino-5-metoksy-6-metylo-s-triazolo- [1,5- - a]-pirymidyne o temperaturze topnienia 253— —255°C. 2-mino-5-chloro-6-metylo-s-triazolo-[1,5-a]-piry¬ midyne otrzymano w nastepujacy sposób. 20 g 2-amino-6-metylo-5-keto-4,5Hdwuwodoro-s-triazolo- [1,5-a]-pirymidyny i 80 ml tlenochlorku fosforu ogrzewano pod chlodnica zwrotna w ciagu 2,5 go¬ dzin, po czym nadmiar tlenochlorku fosforu odpa¬ rowano pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc w postaci zywicy wymieszano z 250 ml lodowatej wody i otrzymana zawiesine odsaczono, po czym osad przemyto woda. Dalsza ilosc osadu uzyska¬ no z przesaczu przez rozcienczenie przesaczu do objetosci 400 ml i zalkalizowanie roztworem wodo¬ rotlenku sodu. Polaczone osady przemyto woda i przekrystalizowano z dwumetyloformamidu, otrzy¬ mujac 2-ammo-5-chloro-6-metylo-s-triazolo- [1,5-a]- -pirymidyne o temperaturze topnienia 236—238°C Przyklad II. 1,0 g 5-alliloksy-2-amino-6-me- tylo-s-triazolo-[1,5-a]-pirymidyny ogrzewano w temperaturze 240°C w ciagu 30 minut, po czym ochlodzono i rozdzielono chromatograficznie na czterech warstwach zelu krzemionkowego GF254 o wymiarach 40 cm X 20 cm X 1 mm, stosujac ja¬ ko eluent mieszanine etanolu i benzenu w stosun¬ ku objetosciowym 1:3. Silnie fluoryzujace w nad¬ fiolecie o dlugosci fali 254 my, pasmo wokól Rf zebrano i poddano ekstrakcji metanolem, odzysku¬ jac z krzemionki 4-allilo-2-amino-6-metylo-5-ke- to-4,5-dwuwodoro-s-triazolo-[1,5-a]-pirymidyne o temperaturze topnienia 208—i210°C. 5-alliloksy-2-amino-6-metylo-s-triazolo-[1,5-a]-pi¬ rymidyne otrzymano w nastepujacy sposób 7,3 g 2-amiho-5-chloro-6-metylo-s-triazolo-[l,5-a]-pirymi- dyny i 2,1 g 50% zawiesiny olejowej wodorku so¬ du rozpuszczono w 100 ml alkoholu allilowego i o- grzewano w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 6 godzin. Otrzymana zawiesine zakwaszono kwasem octowym lodowatym i odpa¬ rowano pod zmniejszonym cisnieniem, a nastepnie pozostalosc ogrzewano z 100 ml chloroformu W; tem¬ peraturze wrzenia, po czym ochlodzono i odsa¬ czono. , . . . . Przesacz odparowano i oleista pozostalosc zma- 5 cerowano z 30 ml heksanu, po czym odsaczono.Osad rozpuszczono w 200 ml chloroformu i prze¬ myto 150 ml IN roztworu wody amoniakalnej, po¬ tem woda, nastepnie wysuszono it odparowano. Po¬ zostalosc przekrystalizowano z mjeszaniny chloro- 10 formu i heksanu ,otrzymujac 5-aUUoksy-2-amino-6- -metylo-s-triazolo-[l,5-a]-pirymidyne o temperatu¬ rze topnienia 163—165°C.Przyklad III. 1,0 g 2-amino-6-metylo-5-n- -propyloksy-s-triazolor[1,5-a]-pirymidyny ogrzewa- 15 no na lazni olejowej w temperaturze 240°C w cia¬ gu 30 minut, po czym mieszanine poreakcyjna ochlodzono i rozdzielono chromatograficznie na czterech warstwach zelu krzemionkowego GF254 o wymiarach 40 cm X 20 cm X 1 mm, stosujac ja- 20 ko eluent mieszanine etanolu i benzenu w sto¬ sunku objetosciowym 1:3. Silnie fluoryzujace w nadfiolecie o dlugosci fali 254 m pasmo wokól Rf 0,7 zebrano i poddano ekstrakcji metanolem, otrzy¬ mujac po krystalizacji z octanu. etylu 2-amino-6- 25 -metylo-5-keto-4-n-propylo-4,5-triazolo-[l,5-a]-piry- -mldyne o temperaturze topnienia 165°C. 2^amino-6-metylo-5-n-propyloksy-s-triazolo-[l,5- -aj-pirymidyne o temperaturze topnienia 154-157°C otrzymano w sposób jak opisano w przykladzie II, 30 stosujac n-propanol zamiast allpholu allilowego i krystalizujac produkt reakcji % octanu etylu.Przyklad IV. 50 mg pocjjodnej 5 alkoksy-s- -triazolo-[l,5-a]-pirymidyny o ogólnym ^ixx7A 7, w którym znaczenie podstawników R1, R* i R* po- 35 dano w tablicy, ogrzewano na lazni olejowej yr temperaturze 250°C w ciagu 30 minut, po czym mieszanine poreakcyjna ochlodzono i rozdzielono chromatograficznie na warstwach zelu krzemion¬ kowego GF254 o wymiarach 20 cm X 5 cm X 1 mm, 40 stosujac jako eluent mieszanine etanolu i benzenu w stosunku objetosciowym 1:3. Pasmo o Rf 0,6—0,7 fluoryzujace w nadfiolecie o dlugosci fali 254 m zebrano i po ekstrakcji z krzemionki za pomoca metanolu, a nastepnie krystalizacji z octanu etylu, 45 otrzymano odpowiedni zwiazek o ogólnym wzorze 8, w którym znaczenie podstawników jest takie same jak w zwiazku wyjsciowym o wzorze 7 i o temperaturze topnienia podanej w tablicy.Tablica Nr zwia¬ zku 1 2*) 1 3 4 5 6 7 1 8 R1 NHCOOC2H5 NHCOCH3 wzór 9 N,(COCH3)2 NH2 N(n-C2H7)2 I NHCOOC2H5 NH-n-C3H7 *2 n-propyl n-propyl n-propyl n-propyl n-propyl n-propyl allil n-propyl ' *3 CH8 n CH3 io:.CHt n-pro;yl CH3 CH3 CH3 Tempe¬ ratura to¬ pnienia °C 173 170—172 186—187 76—77 112-113 86-88 145 147 127—128 [ *) Zwiazek wyjsciowy ogrzewano w temperatu- 65 rze 280°C w ciagu 1 godziny.7 81630 8 Zwiazki wyjsciowe o ogólnym wzorze 7, w któ¬ rym podstawniki R1, H1 i R* maja wyzej podane znaczenie, otrzymano w nastepujacy sposób: Dla zwiazków Nr 1, 2 r 3. Do 700 mg 2-amino- -6-metylo-5-n-propyloksy-s-triazolo-[1,5-a]-pirymi¬ dyny rozpuszczonej w 10 ml pirydyny wkroplono roztwór w 10 ml benzenu: 1 ml chloronirówczanu etylij ajbo 0J5 ml chlorku acetylu albo 0,5 ml cjllorku. p-chlow^nzoilii, po czym otrzymany roz¬ twór mieszano ^temperaturze 20°C w ciagu 1 go¬ dziny i otrzymana zawiesine odparowano do su¬ chosci. Pozostalosc przemyto 20 ml 2N kwasu sol¬ nego, nastepnie 20 ml wody, po czym wysuszono bezjjftEetjnym siarczanem magnezu i odparowano do suchosci; Pozostalosc krystalizowano z 100 ml oc¬ tanu etypi i otrzymano odpowiednio: 2-etoksykar- boa|Fkamiino-6-metylo-5-n-propyloksy-s-triazolo- -[1,5-a]-pirymidyny o temperaturze topnienia 1§7— 198°C, 2-acetamido-6-metylo-5-n-propyloksy-s-tria- zolo-[1,5-a]-pirymidyne o temperaturze topnienia 271—272°C lub 2-p-chlorobenzamddo-e-metylo-5-n- -propyloksy-s-triazolo-[l,5-a]-pirymidyne o tempe¬ raturze topnienia 197—198°C.Dla zwiazku Nr 4. 1,0 g 2-amino-6-metylo-5-n- -propyjoksy-s-triazolo- [1,5-a]-pirymidyny rozpusz¬ czono w 2 ml pirydyny i dodano 1,0 g bezwodni¬ ka kwasu octowego, po czym ogrzewano w tem¬ peraturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 5 godzin. Mieszanine poreakcyjna wlano do 50 ml octanu etylu I po wymieszaniu odsaczono, a na¬ stepnie przesacz wyekstrahowano dwukrotnie po 10 ml 2N kwasu solnego, potem 10 ml wody, 10 ml nasyconego roztworu kwasnego weglanu sodu i 10 ml wody, po czym wysuszono i odparowano p©d zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc rozdzie- loj*o chromatograficznie na trzech warstwach ze¬ lu krzemionkowego GF254 o wymiarach 40 cm X X 20 cmxl mm, stosujac jako eluent mieszanine etanolu i benzenu w stosunku objetosciowym 15:85. Slabo fluoryzujace w nadfiolecie o dlugosci fali 254 mp. pasmo wokól Rf 0,7 zebrano i podda¬ no ekstrakcji metanolem^ odzyskujac z krzemion¬ ki 2-N,N-dwuacetyloamino-6-metylo-5-n-propylo- ksy-s-triazolo-[l,5-a]-pirymidyne o temperaturze topnienja' 18^^183°C.Dla zwiazku Nr 5. 2-amino-6-n-propylo-5-heto- -4,5^dwuwodgro-s-txiazolo- [1,51a] -pirymidyne prze¬ tworzono na 2-amino-5-chloro-6-n-propylo-s-tria- zolo-[l,5-a]-pirymidyne o temperaturze topnienia 200—210°C przez reakcje tlenochlorkiem fosforu w warunkach jak opisano w przykladzie I po czj|n otrzymany zwiazek chlorowy poddano re¬ akcji z n-propanolem w warunkach jak opisano w przykladzie II i otrzymano 2-amino-6-n-propy- lo-5-n-propyloksy-s-triazolo-(l,5-a)-pirymidyne o temperaturze topnienia 93—95°C.Dla zwiazku Nr 6. 1,0 g 2-amino-6-metylo-5-n- -propyloksy-s-triazolo-(l,5-a)-pirymidyny rozpusz¬ czono w 25 ml dwumetyloformamidu suszonego zelem krzemionkowym, typu 4A o wielkosci ziar¬ na 8—12 mesh, w temperaturze 20°C i dodano do 750 mg 50% zawiesiny olejowej wodorku sodu, przemytej dwukrotnie eterem naftowym i zdekan- towanev po czym mieszano w temperaturze 60°C w ciagg 30 minut, a nastepnie dodano w tej sa¬ mej temperaturze, w ciagu 5 minut 4 ml 3-bromo- propanu i mieszano, utrzymujac stale temperatu-r re 60°G, w ciagu 16 godzin. Mieszanine poreakcyj¬ na odparowano ped zmniejszonym cisnieniem 5 i pozostalosc rozdzielono chromatograficznie na czterech warstwach zelu krzemionkowego GF^, o wymiarach 40 cm X 40 cm X 1 mm, stosujac jako eluent mieszanine 10*/o etanolu i 90*/» benze¬ nu, objetosciowo. Fluoryzujace w nadfiolecie o dlu- 10 gosci fali 254 mu pasmo przy Rf 0,8—0,9 zebrano i poddano ekstrakcji metanolem, odzyskujac z krzemionki 2-dwuHn-propylo-amino-6*metylo-5-n- -propyloksy-s-triazolo-(l,5-a)-pirymidyne o tempe¬ raturze topnienia 64—66°C. 15 Dla zwiazku Nr 7. 5-alliloksy-2-amino-6-metylo- -s-tPiazolo- jak opisano w przykladzie II poddano reakcji z chloromrówczanem etylu w sposób jak opisano przy wytwarzaniu zwiazku nr 1 i otrzymano 5-al- 20 liloksy-2-etoksykarbonyloamino-6-metylo-s-triazo- lo-(l,5-a)-pirymidyne o temperaturze topnienia 194—<195QC.Dla zwiazku Nr 8. 1,0 g 2-amino-6-metylo-5-n- -propyloksy-s-triazolo-(l,5-a)-pirymidyny rozpusz- 25 czono w 20 ml dwumetyloformamidu wysuszonego zelem krzemionkowym typu 4A o wielkosci ziar¬ na 8—12 mesh i zawierajacego wodorek sodu otrzy¬ many z 0,24 g 50% zawiesiny w oleju, dwukrotnie przemytej eterem naftowym przez dekantacje, w 30 temperaturze 60—70PC. Mieszanine ogrzewano w temperaturze 60—70pC w ciagu 1 godziny, stale mieszajac, po czym dodano w ciagu 1 godziny 3 ml bromku n-propylu, a nastepnie mieszano w ciagu 16 godzin, utrzymujac temperature 60— 35 70°C.Otrzymany zólty roztwór odparowano pod zmniejszonym cisnieniem i pozostalosc zmieszano z 30 ml wody, po czym wyekstrahowano 50 ml chloroformu i otrzymany ekstrakt wysuszono i od- 40 parowano. Pozostalosc rozdzielono chromatogra¬ ficznie na dwóch warstwach zelu krzemionkowe¬ go GF254 o wymiarach 40 Gm X 20 cm X 1 mm, stosujac jako eluent mieszanine 15°/o etanolu i 85f/« benzenu, objetosciowo. Silnie fluoryzujace w nad- 45 fiolecie o dlugosci fali 254 mu pasmo wokól Rf 0,9 zebrano i po ekstrakcji z krzemionki metano¬ lem, a nastepnie krystalizacji z benzenu, otrzyma¬ no 6-metylo-2-n-propyloamino-5-n-propyloksy-s- -triazGio-0,5-a)-pirymidyne o temperaturze topnie- 50 nla 100—102°e. PL

Claims (5)

1. Zastrzezenia patentowe 55 1. Sposób wytwarzania pochodnych triazolopiry- midyny o ogólnym wzorze 2, w kjtórym R1 ozna¬ cza rodnik aminowy podstawiony jednym lub dwoma rodnikami acylowymi o ogólnym wzorze 1. R*CO—, w którym R4 oznacza rodnik alkilowy 60 lub alkoksylowy o 1—4 atomach wegla lub rodnik fenylowy ewentualnie podstawiony chlorowcem, lub R* oznacza rodnik alkiloaminowy o 1—4 ato¬ mach wegla lub rodnik dwualkiloaminowy, w któ¬ rym kazdy rodnik alkilowy zawiera 1—4 atomy 65 wegla, Rf oznacza rodnik alkilowy o 1—4 atomach9 81650 10 wegla, rodnik cyklopentylowy lub rodnik alkeny- lowy o 3—4 atomach wegla, R8 oznacza atom wo¬ doru, lub rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla, jeden z rodników o symbolu X lub Y oznacza grupe heto a pozostaly symbol X lub Y oznacza atom wodoru lub rodnik metylowy, przy czym jezeli X oznacza grupe heto, wówczas pierscien ma podwójne wiazanie miedzy atomami wegla w pozycjach 6 i 7, natomiast jezeli Y oznacza grupe heto, wówczas pierscien ma podwójne wiazanie miedzy atomami wegla w pozycjach 5 i 6, zna¬ mienny tym, ze pochodna triazolopirymidyoy o ogólnym wzorze 3, w którym R1 i R* maja wyzej podane znaczenie, a jeden z symboli D lub E ozna¬ cza rodnik o ogólnym wzorze R20, w którym R2 ma wyzej podane znaczenie i drugi z symboli D lub E oznacza atom wodoru lub rodnik metylo¬ wy, ogrzewa sie w temperaturze 150—300°C.
2. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie bez udzialu rozcienczalnika lub rozpuszczalnika. 10 15
3. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze proces ogrzewania prowadzi sie w temperaturze 200—280°C.
4. 4. Sposób wedlug zastrz. 1—3, znamienny tym, ze jako reagent stosuje sie zwiazek o wzorze 3, w którym R1 oznacza rodnik aminowy, acetamido- wy, dwuacetyloaminowy, etoksykarbonyloamino- wy, p-chlorobenzamidowy, metyloamiinowy, etylo- aminowy, n-propyloaminowy, izopropyloaminowy, n-butyloaminowy, dwumetyloaminowy, dwu-n-pro- pyloaminowy, lub dwu-n-butyloaminowy, R* ozna¬ cza atom wodoru, rodnik metylowy, n-propylowy lub n-butylowy a D i E maja znaczenie jak w zastrz. 1, przy czym R2 oznacza rodnik metylowy, etylowy, n-propylowy, izopropylowy, n-butylowy, II-rzed. butylowy, allilowy lub cyklopentylowy.
5. 5. Sposób wedlug zastrz. 1—4 znamienny tym, ze jako reagent stosuje sie zwiazek o wzorze 3, 20 w którym R2 oznacza rodnik n-propylowy a R* oznacza rodnik metylowy. AA , R2 WZÓR i wzór 2 X OCH, COOCH, WZÓR 3 WZÓR A ch(oc2h5)s R .CH.COOC2H5 WZÓR 581650 D6^ ^C2H5 R3 ElOOC X cooc2h5 ufo WZÓR 6 WZÓR 7 o^ , WZÓR 8 NH.CO WZÓR 9 OZGraf. Lz. 2439 (110) Cena 10 zl PL