Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu a-aminoksykarbo- nylohydroksamowego o dzialaniu tuberkulostatycznym Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych kwasu a-aminoksykarbo- nylohydroksamowego o dzialaniu tuberkulostatycz¬ nym.Najstarszy przedstawiciel kwasów a-aminoksy- karboksylowych, kwas aminoksyoctowy znany byl juz u schylku ubieglego stulecia [A. Werner, Ber. 26, 1567, (1893)], jednak bakteriostatyczne dzialanie tego zwiazku poznano o wiele pózniej [C. B. Fa- vour, J. Bakteriol. 55, 1 (1948)]. Wówczas otrzyma¬ no takze dalsze pochodne tego zwiazku [A. Frank, K. Riedl, Mh. Chem. 92, 225 (1961)], nie informujac jednak o bakteriostatycznym dzialaniu tych zwiaz¬ ków. Otrzymano równiez aminoksypochodne (Mc Hale i wspólpracownicy J. Chem. Soc. 1960, 225; P. Mamalis i wspólpracownicy, J. Chem. Soc. 1960, 229; E. Testa i wspólpracownicy, Helv. Chim. Acta 46, 766 (1963); P. Mamalis i wspólpracownicy, J.Med. Chem. 6, 684 (1965); V. Markova i wspól¬ pracownicy, Chim. Farm. Zn. 3, 13 (1969)], z których niektóre przebadano takze pod wzgledem ich dzia¬ lania bakteriostatycznego [S. A. Price i wspólpra¬ cownicy, Brit. J. Pharm. 15, 243 (1960)], riie znale- ziomio jednak dotychczas zadnego zwiazku o dosta¬ tecznym dzialaniu przeciwko Mycobacterium tuber- culosis.Stwierdzono, ze bardzo korzystne tuberkulosta- tyczne dzialanie wykazuja nie opisane dotychczas w literaturze, proste pochodne kwasu a-aminoksy- karboksylowego o wzorze ogólnym 1, w którym X 20 oznacza atom wodoru lub grupe acylowa, R ozna¬ cza atom wodoru, rodnik alkilowy, aralkilowy lub aryIowy, a Y oznacza rodnik alkilowy lub cyklo- alkilowy o 1—15 atomach wegla, ewentualnie pod¬ stawiony rodnik aralkilowy lub arylowy, albo gru¬ pe heterocykliczna oraz sole addycyjne tych zwiaz¬ ków z terapeutycznie dopuszczalnymi kwasami i/lub ich optycznie czynne izomery.Nowe zwiazki o wzorze 1 otrzymywane sposo¬ bem wedlug wynalazku najczesciej zawieraja jako podstawnik X atom wodoru, moga jednak równiez zawierac w tym polozeniu grupe acylowa, która z kolei ewentualnie zawiera grupe nadajaca sie do tworzenia soli. W przypadku, gdy w zwiazkach tych R oznacza atom wodoru, wówczas sa to kwasy ami- noksyacetohydroksamowe, natomiast zwiazki, w któ¬ rych R ma znaczenie inne niz atom wodoru, stanowia takie kwasy a-aminoksykarbonylohydroksamowe, które moga wystepowac w postaciach optycznie czynnych. Grupa Y przede wszystkim moze ozna¬ czac odpowiednio podstawiona grupe benzylowa, lecz moze oznaczac równiez wyzszy rodnik alifa¬ tyczny, na przyklad rodnik dodecylowy.W literaturze nie ma zadnej wzmianki o wytwa¬ rzaniu zwiazków o ogólnym wzorze 1, równiez zbiorcze opracowanie A. O. Ilvespaa i A. Marxner, Chimia 18, 1 (1964) nie zawiera zadnych danych na ten.temat.Wedlug wynalazku zwiazki o ogólnym wzorze 1 otrzymuje sie w ten sposób, ze pochodna kwasu 816413 81641 4 a-ammoksykarTfloksyldwego o ogólnym wzorze 2, w którym A oznacza grupe acylowa lub w przy¬ padku, gdy X w otrzymywanym produkcie reakcji oznacza atom wodonj, wówczas A oznacza grupe ochronna nadajaca sie do przejsciowej ochrony grupy aminowej, korzystnie grupe benzyloksykar- bonylowa lub III-rzed. butyloksykarbonylowa, B oznacza grupe hydroksylowa lub grupe nadajaca sie grupe pieciochlorofenoksylowa, atom chlorowca lub grupe N3, a B ma znaczenie wyzej podane, poddaje sie reakcji z pochodna hydroksyloaminy o ogólnym wzorze 3, w którym A, R i Y maja znaczenie wy¬ zej «rf»»duuL.' yU gjMffl w ten sposób zwiazek o rjnltijrrf *rilórze-4?A którym A, R i Y maja rznacieiiie wyzej podane! przeprowadza sie nastep¬ ne w gariany iMX»dul^llfancowy o wzorze 1, ewen- l«wJu; :f /ffilff" gdg^yjagAinia grupy ochronnej w znan^piijiOlMiluUHW lefapeutycznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem.Otrzymane w wyzej opisany sposób zwiazki o wzorze 1, w których X oznacza atom wodoru, mozna ewentualnie acylowac w znany sposób przy grupach aminowych. Takie pochodne acylowe mo¬ zna jednak równiez otrzymac stosujac jako zwiazki wyjsciowe zwiazki o wzorze ogólnym 2, które jako podstawnik A zawieraja juz zadana grupe acylowa.W przypadku, gdy jako substancje wyjsciowe stosuje sie optycznie czynne zwiazki o ogólnym wzorze 2, wówczas jako produkt reakcji otrzymuje sie odpowiednie optycznie czynne zwiazki o wzo¬ rze ogólnym 4 lub 1, natomiast stosujac optycznie nieczynne substancje wyjsciowe o ogólnym wzo¬ rze 2, otrzymuje sie produkty koncowe o ogólnym wzorze 1, które w znany sposób mozna rozlozyc na optycznie czynne antypody.Substancje wyjsciowe o ogólnym wzorze 2 pod¬ daje sie reakcji ze zwiazkami o ogólnym wzorze 3 w znany sposób, w srodowisku rozpuszczalników organicznych, w temperaturze pokojowej. Przebieg reakcji mozna sledzic droga chromatografii cienko¬ warstwowej.Dalsza przeróbke mieszaniny reakcyjnej prowa¬ dzi sie w znany sposób, przy czym stosowane me¬ tody zaleza od tego, w jaki sposób zostala akty¬ wowana grupa karboksylowa zwiazku wyjsciowego.Nadmiar substancji wyjsciowej mozna usunac przez zwykle wytrzasanie mieszaniny reakcyjnej z roz¬ puszczalnikami organicznymi, po czym zadany pro¬ dukt o ogólnym wzorze 4 mozna uzyskac w czy¬ stej postaci droga przekrystalizowania z odpo¬ wiednich rozpuszczalników.Produkty reakcji o ogólnym wzorze 4 przeprowa¬ dza sie w zadany produkt koncowy o wzorze ogól¬ nym 1 w sposób zalezny od rodzaju zastosowanej grupy ochronnej. Jezeli do odszczepiania grupy ochronnej stosuje sie bromowodór lub kwas solny rozpuszczony w octanie etylu, wówczas jako pro¬ dukt reakcji otrzymuje sie odpowiednia sól zwiaz¬ ku o ogólnym wzorze 1, która mozna bezposrednio oddzielic z mieszaniny reakcyjnej, gdyz sole te sa w eterze praktycznie nierozpuszczalne.Korzystnie do przejsciowej ochrony grupy ami¬ nowej w zwiazkach wyjsciowych o ogólnym wzo¬ rze 2 stosuje sie grupe III-rzed. butyloksykarbony¬ lowa lub benzyloksykarbonylowa,,a grupe karbo¬ ksylowa otrzymuje sie przez,- przeprowadzenie w eter pieciochlorofenylowy luli przez zastosowanie dwucykloheksylokarbodwuimidu. W ten sposób 5 otrzymuje sie chronione zwiazki o ogólnym wzo¬ rze 4 z doskonala wydajnoscia, po czym mozna je przez traktowanie kwasem przeprowadzic w zada¬ ne produkty koncowe o ogólnym wzorze 1. Te ostatnie otrzymuje sie w zaleznosci od zastosowa¬ lo nych warunków reakcji w postaci wolnych zasad lub w postaci soli addycyjnych z kwasami.Z otrzymanych soli mozna uwolnic odpowiednie za¬ sady w znany sposób, a zasady mozna równiez w znany sposób przeprowadzic w sole addycyjne 15 z kwasami, korzystnie terapeutycznie dopuszczal¬ nymi.Nowe zwiazki o wzorze 1 otrzymane sposobem wedlug wynalazku hamuja in vitro w znacznym stopniu rozwój szczepu Mycobacterium tuberculo- 20 sis H37RV oraz rozwój szczepów tego organizmu odpornych na hydrazyd kwasu izonikotynowego, kwas p-aminosalicylowy i streptomycyne. Szczegól¬ nie silne hamowanie wystepuje np. w przypadku zwiazku opisanego w przykladzie I, przy którym 25 minimalne stezenie hamujace wynosi ponizej 1 mcg/ml. Doswiadczenia prowadzone in vivo na swinkach morskich równiez potwierdzily czynnosc tych zwiazków.Zwierzeta zakazone bakteriami w ilosci 0,01 mg/kg 30 wagi ciala (w przeliczeniu na mase wilgotnych bakterii) traktowano w ciagu 90 dni dziennymi dawkami 5 mg/kg substancji czynnej, nastepnie zwierzeta usmiercano i zbadano jak zwykle piec organów na stopien zakazenia. Wyniki rejestro- 35 wano w zaleznosci od stopnia infekcji liczbami 0—5. Wartosc srednia w grupie kontrolnej wyno¬ sila 9,8, natomiast wartosc srednia w grupie le¬ czonej wynosila 5,4.Zwiazki o ogólnym wzorze 1 mozna stosowac 40 w lecznictwie doustnie i/lub pozajelitowo w po¬ staci tabletek, drazetek, zastrzyków, infuzji lub czopków. Dzienna dawka dla doroslych pacjentów moze wynosic 7—50 mg/kg.Sposób wytwarzania nowych zwiazków jest bli- 45 zej, wyjasniony w nastepujacych przykladach. Po¬ dane w przykladach dane chromatograficzne uzy¬ skano na zelu krzemionkowym wedlug Stahla w ukladzie n-heksan-lodowaty-kwas octowy-chloro- form 1:1:8, rozwijanie prowadzono zwykla meto- 50 da Cl2 + toluidyna. Budowe wytworzonych zwiaz¬ ków kontrolowano za pomoca spektroskopii IR i NMR.Przyklad I. a) N-/N'-benzyloksykarbonylo- aminoksyacetylo/-0-p-chlorobenzylo-hydroksyloami- 55 na. ax) 4,53 g (0,01 mmola) estru pieciochlorofenylo- wego kwasu N-benzyloksykarbonyloaminoksyocto- wego rozpuszcza sie w 50 ml absolutnego dioksanu, do roztworu dodaje sie 1,94 g (0,01 mmola) chloro- eo wodorku O-p-chlorobenzylohydroksyloaminy, a na¬ stepnie chlodzac wkrapla do mieszanego roztworu 2,76 ml (0,02 mmola) absolutnej trójetyloaminy.Miesza sie nastepnie dalej w temperaturze pokojo¬ wej w ciagu 3 godzin, po czym do mieszaniny re- 65 akcyjnej dodaje sie 0,18 ml dwumetyloaminoetyloa-81 641 5 6 miny i po uplywie 30 minut oddestylowuje rozpusz¬ czalnik pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc rozdziela sie pomiedzy 30 ml octanu etylu i 10 ml 1 n kwasu solnego, faze octanu etylu wytrzasa sie dwu¬ krotnie z porcjami po 10 ml 1 n kwasu solnego, nastepnie dwukrotnie porcjami po 10 ml wody, po czym suszy i odparowuje do sucha pod zmniejszo¬ nym cisnieniem. Pozostalosc krystalizuje sie z octa¬ nu etylu, otrzymujac 2,83 g (78% wydajnosci teore¬ tycznej) N-/N'benzykksykarbonylo-amJrnoksyacety- Io/-0-p-chlorob©nzylohydroksyloaminy o tempera¬ turze topnienia 123—124°C, Rf = 0,52.Analiza: obliczono: C 56,1% H 4,7% N 7,7% Cl 9,8% znaleziono: C 56,lf/o, H 4,7%^ N 7,6%, Cl 9,8% a2) 13,3 g (86,5 mmoli) chlorowodorku 0-p-chloro- benzylohydroksyloaminy rozpuszcza sie w 150 ml absolutnej pirydyny, do roztworu wkrapla sie mieszajac i chlodzac 9.45 ml (68,5 mmoli) absolutnej troójetyloaminy i po uplywie 30 mi¬ nut usuwa -wytracona sól trójetyloaminy (8,55 g, 916/o wydajnosci teoretycznej) droga sacze¬ nia. Do przesaczu dodaje sie chlodzac 15,4 g (68,5 mmoli) kwasu N-benzyloksykarbonyloamin- oksyoctowego i 15,55 g (75,5 mmoli) dwucykloheteylo- karbcdwuimidu i pozostawia mieszanine reakcyjna w spokoju w ciagu nocy.Nastepnie dodaje sie 1,5 ml lodowatego kwasu octowego i odsacza wytracony dwucylfloheksylo- mocznik (14,0 g, 83% wydajnosci teoretycznej).Przesacz odparowuje sie do sucha pod zmniejszo¬ nym cisnieniem, pozostalosc rozpuszcza sie w 350 ml octanu etylu i trzykrotnie wytrzasa z porcjami po 100 ml 2 n lugu sodowego.Polaczone fazy wodne zobojetnia sie chlodzac i mieszajac stezonym kwasem solnym i ekstrahuje trzykrotnie porcjami po 100 ml octanu etylu. Wy¬ ciagi octanu etylu laczy sie, suszy.i odparowuje do sucha pad zmniejszanym cisnieniem. Pozostalosc krystalizuje sie z chloroformu eteru naftowego, otrzymujac 15,9 g (64% wydajnosci teoretycznej) N-/N,-benzyloksykarbonylo-aminpksyacetylo/-0-p- -chlorobenzylohydroksyloaminy. Stale fizyczne tego produktu sa identyczne ze stalymi zwiazku otrzy¬ manego wedlug przykladu a^. a3) 2,25 g (10 mmoli) kwasi; N-benzyloksykarbo- nylcaminoksyoctowego rozpuszcza sie w 15 ml ab¬ solutnego dwumetyloformamjjdu. Roztwór chlodzi sie do temperatury — 10°C i mieszajac wkrapla do niego 1,4 ml (10 mmoli) absolutnej trójetyloaminy i 1,3 ml (10 mmoli) estru izobutylowego kwasu chloroweglowego. Mieszanine reakcyjna miesza sie dalej w ciagu 15 minut w temperaturze — 10°C, a nastepnie traktuje 1,94 g (10 mmoli) chlorowo¬ dorku O-p-chlorobenzylohydnoksyloaminy i 1,4 ml (10 mmoli) absolutnej trójetyJeaminy, po czym mie¬ szajac dalej utrzymuje sie ja w ciagu 30 minut w temperaturze pokojowej. Do mieszaniny reak¬ cyjnej wprowadza sie 10 ml wody, a nastepnie 40 ml 2 n lugu sodowego, po czym ekstrahuje mieszanine dwukrotnie porcjami po 15 ml octanu etylu.Faze wodna zobojetnia sie mieszajac i chlodzac stezonym kwasem solnym i ekstrahuje trzykrotnie porcjami po 15 ml octanu etylu.Polaczone fazy organiczne odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem do sucha i pozostalosc krystalizuje z octanu etylu, otrzymujac 1,65 g N-yN-beni^^sylfaffl^ylO/^imin^ rcMorobenzylohydrokftyloanuny identycznej z pro- 5 duktem satjrzynianym wedlug przykladu I a2). b) Bromowodorek N-aminoksyaoeforlo-O-p-chloro.. benzylohydroksyJoaminy. 59,78 g (164 mmoli) N-Zr^-benzyloksykarbonylo- aminoksyacetylo/-0-p-chlorobenzylo-hydroksyloaTOi-- " ny zawiesza, sie w 60 ml lodowatego lcwasu octo¬ wego i dodaje mieszajac, z wylaczeniem wilgoci z powietrza, 240 ml roztworu bromowodoru w lo¬ dowatym kwasie octowym o stezeniu 4 mole/litr.Mieszanine miesza sie w temperaturze pokojowej 15 w ciagu 30 minut, nastepnie dodaje 2 litry abso¬ lutnego eteru i tak wytracony surowy produkt przekrystalizowuje z mieszaniny 250 ml absolutnego etecu, otrzymujac 42,85 g (84% wydajnosci teoretycz¬ nej) bromlowodorjcu N-ammoksyaoetylo-O-p-chlo- 20 robenyzlohydroksyloaminy o temperaturze topnie¬ nia 165—166°C.Obliczono: C 34,tf%, H 3,9%, N 9,0%, Cl 11,4%, Br 35,7% Znaleziono: C 34,8°/o, H 4,0%, N 9,0%, Cl 11,4%, 25 Br 25,7%.Przyklad II a) N-/N'-benfcyloksykarbonylo- aminOksyacetylo/-0-etylohydroksyloamina. aj) 2,48 g (11 mmoli) kwasu N-benzyloksykarbo- nyloaminoksyoctowego rozpuszcza sie w 25 ml ab- 30 solutnego dwumetyloformamidu, a nastepnie do roztworu tego dodaje mieszajac i chlodzac 0,97 g (10 mmoli) chlorowodorku 0-etylohydroksyloaminy, 1,4 ml (10 mmoli) absolutnej trójetyloaminy i 2,26 g (11 mmoli) dwucykloheksylokarbodwumimidu i po- 35 zostawia mieszanine reakcyjna na okres nocy. Wy¬ tracony dwucykloheksylomocznik odsacza sie, a przesacz odparowuje do sucha pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc rozpuszcza sie w 20 ml octanu etylu i roztwór wytrzasa trzykrotnie z por- 40 cjami po 7 ml 2 n lugu sodowego. Polaczone fazy wodne zobojetnia sie mieszajac i chlodzac stezo¬ nym kwasem solnym i ekstrahuje trzykrotnie por¬ cjami po 10 ml octanu etylu. Polaczone fazy orga¬ niczne suszy sie, odparowuje do sucha pod zniniej- 45 szonym cisnjemem i pozostalosc krystalizuje z octa¬ nu etylu/eteru naftowego, otrzymujac, 1,62 g (61% wydajnosci teoretycznej) N-ZN^benzyloksykarbony- Ioaminoksyipicetylo/-0-etylohydroksyloaminy o tem¬ peraturze topnienia 69—70°C, Rf = 0,32. 50 Analiza: Obliczono: C 53,7%, H 6,0°/o Znaleziono: C 53,7%, H 6,12%. a2) 4,73 g (10 mmoli) estru pieciochlorofenytewet- go kwasu N-benzylpksykarbonyloaminoksyoctowego 55 rozpuszcza sie w 40 ml absolutnego dwumetylo¬ formamidu, do roztworu dodaje chlodzac i miesza¬ jac 1,17 g (12 mmoli) chlorowodorku 0-etylohydro- ksyloaminy i 1,66 ml (12 mmoli) absolutnej trój¬ etyloaminy i mieszanine pozostawia sie na noc w eo temperaturze pokojowej. Mieszanine reakcyjna przerabia sie nastepnie w sposób opisany w punk¬ cie ai). Otrzymuje sie 1,78 g (67% wydajnosci teo¬ retycznej), produktu identycznego ze zwiazkiem otrzymanym wedlug ai). 65 b) Bromowodorek N-aminoksyacetylo-O-etylohy-7 81641 8 dffal&3fro€Hniny. 0,62 g N-/N'-benzyloksykarbonylo- -an^^ksyacetylo/-0-etylohydroksyloaminy poddaje sie reakcji zv kwasem bromowodorowym rozpusz¬ czonym w lodowatym kwasie octowym w sposób opisany w przykladzie I b), otrzymujac 0,43 g (87% wydajnosci teoretycznej) bromowodorku N-amim- oksyacetylo-O-etylohydroksyloaminy o temperaturze topnienia 127°C.Analiza: Obliczono:. C 22,0% H 5,12%, Br 37,2%; Znaleziono: C 22,2%, H 5,0%, Br 37,1%.Przyklad III. a) N-/N'-III-rzed.butyloksy- karbcnyloamino'ksyacetylo/-0-p-d)Odecylohydroksylo- amina. 2,39 g (10 mmoli) chlorowodorku 0-n-dodecylo- hydroksyloaminy rozpuszcza sie w 25 ml absolut¬ nego ^wumetyloformamidu i roztwór zadaje w tem¬ peraturze 0°C 1,38 ml (10 mmoli) absolutnej trój- etyloaminy. Po uplywie 30 minut odsacza sie sól trójetyloaminy (1,25 g, 91% wydajnosci teoretycz¬ nej). Do przesaczu dodaje sie mieszajac i chlodzac 2,1 g (11 mmoli) kwasu N-III-rzed.butyloksykarbo- nyloaminoksyoctowego i 2,26 g (11 mmoli) dwu- cykloheksylokarbodwuimidu. Mieszanine pozosta¬ wia sie na okres 4 godzin, nastepnie odsacza sie wytracony dwucykloheksylomocznik (1,98 g, 81% wydajnosci teoretycznej) i przesacz odparowuje do sucha pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc rozpuszcza sie w 30 ml octanu etylu i roztwór przemywa najpierw 10 ml wody, nastepnie dwu¬ krotnie porcjami po 10 ml 1 m roztworu weglanu sodowego i wreszcie znowu 10 ml wody.Faze organiczna suszy sie, odparowuje do sucha pod zmniejszonym cisnieniem i pozostalosc krysta¬ lizuje z octanu etylu, otrzymujac 2,95 g (97% wy¬ dajinosci teoretycznej) N-/N'-III-rzed.butyloksy- karbonyloaminoksyacetylo/-0-p-dodecylioihydroksylo- aminy o temperaturze topnienia 116—118°C, R* = = 0,64.Analiza: Obliczono: C 61,0% H 10,2%; Znaleziono: C 61,1%, H 10,2%. b) Chlorowodorek N-aminoksyacetylo-0-n-dode- cylohydroksyloaminy. 1,95 g (5,2 mmola) N-/N,-III-rzed.-butyloksykarbo- nyloaminoksyacetylo/-0-n-tdodecylohydnoksyloaminy rozpuszcza sie w 7 ml absolutnego octanu etylu, do roztworu dodaje w temperaturze pokojowej 7 ml roztworu chlorowodoru w octanie etylu o stezeniu 4 mole/litr i miesza w ciagu 30 minut. Wytracone krysztaly odsacza sie, przemywa absolutnym eterem i przekrystalizowuje z etainolu/eteru, otrzymujac 1*45 g (95% wydajnosci teoretycznej) chlorowodor¬ ku N-aminoksyacetylo-0-n-dodecylohydroksyloami- ny o temperaturze topnienia 125—126°C.Analiza: Obliczono: C 52,8%, H 9,9%, Cl 11,9%; Znaleziono: C 52,7%, H 10,0%, CI 11,9%.Przyklad IV. a) N-[^-^"-benzyloksykarbo- ayloaminoksyacetylo/-aminoksyacetylo]-0-p-chloro- benzylohydroksyloamina. 0,6 g (2,6 mmola) N-aminoksyacetylo-0-p-chloro- benzylofasydroksyloaminy poddaje sie reakcji z 1,14 g (2,4 mmoli) estru pieciochlorofenylowego kwasu N-benzyloksykarbonyloamiinoksyoctowego w spo¬ sób opisany w przykladzie I,ai). Fo przeróbce mie¬ szaniny reakcyjnej otrzymuje; sie 0,76 g (72% wy¬ dajnosci teoretycznej) N-[NVN"-benzyloksykarbo- nyloaminoksyacetylo/-aminoksyacetylo]-0-p-cnloro- 5 benzylohydroksyloaminy o temperaturze topnienia 70—73°C, Rf = 0,34.Analiza: Obliczono: C 52,1% H 4,6%, N 9,6% Cl 8,1%; Znaleziono: C 52,0%, H 4,7%, N 9,6%, Cl 8,1%. !o b) Chlorowodorek N-/N,-aminoksyacetylo/-amiin- oksyacetylo-0-p-chlorobenzylohydroksyloaminy.Do 2,5 g (8 mmoli) bromowodorku N-aminoksy- acetylo-0-p-chlorobenzylohydroksyloaminy dodaj e sie 1,1 ml (8 mmoli) trójetyloaminy. Po uplywie !5 15 minut odsacza sie bromowodorek trójetyloaminy, do przesaczu dodaje 3,16 g (7,2 mmoli) estru piecio¬ chlorofenylowego kwasu N-III-rzed.butyloksykarbo- nyloaminoksyoctowego i pozostawia na noc w spo¬ koju. Nastepnie rozpuszczalnik oddestylowuje sie 20 pod zmniejszonym cisnieniem, pozostalosc rozpusz¬ cza w 30 ml octanu etylu i wytrzasa czterokrotnie z porcjami po 5 ml kwasu solnego, a nastepnie dwukrotnie z porcjami po 5 ml wody. Faze orga¬ niczna suszy sie i odparowuje pod zmniejszonym 25 cisnieniem, po czym otrzymany jako pozostalosc olej, w ilosci 3,9 g traktuje sie roztworem chloro¬ wodoru w octanie etylu o stezeniu 4 mola/litr w sposób opisany w przykladzie II b). Otrzymuje sie 1,65 g (87% wydajnosci teoretycznej) chlorowo- 30 domku N-/N/-aminoksyacetylQ/-aminokByacetylo-0-t- -chlorobenzylohydroksyloaminy o temperaturze topnienia 164—166°C (z etanolu/eteru).Analiza: Obliczono: C 38,8%, H 4,5%, Cl 20,9%; 35 Znaleziono: C 38,6%, H 4,6%, Cl 20,8%, Przyklad V. a) N- [N'-/N"-benzyloksykarbo- nyloglicylo/-aminoksyacetylo]-0-p-chlorobenzylo- hydroksyloamina. 0,45 g (2 mmole) N-aminoksyacetylo-0-p-chloro- 40 benzylohydroksyloaminy poddaje sie reakcji z 0,82 g (1,8 mmoli) estru pieciochlorofenylowego N-benzyl- oksykarbonyloglicyny w sposób opisany w przy¬ kladzie I aj. Po przeróbce mieszaniny reakcyjnej otrzymuje sie 0,56 g (74% wydajnosci teoretycznej 45 N-[N,-/N/,benzyloksykarbonylioglicylo/-aminoksyace- tylo]-0-pHchlorO'benzylohydroksyloaminy o tempera¬ turze topnienia 140—143°C, Rf = 0,3.Analiza: Obliczono: C 54,2%, H 4,8%, N 10,0%, Cl 8,4%; 50 Znaleziono: C 54,2%, H 4,8%, N 10,0%, Cl 8,4%. b) Bromowodorek N- [N/-/glicylo/-aminoksyacety- Io]-0-p-chlorobenzylohydroksyloaminy. 0,36 g (0,9 mmoli) N-tN^/N^-benzyloksykarbonylogli- cylo/-aminoksyacetylo]-0-p-chlorobenzylohydroksy- 55 loaminy rozpuszcza sie mieszajac i z wylaczeniem wilgoci z powietrza w 2,0 ml roztworu bromowodo- ru w lodowatym kwasie octowym o stezeniu 4 mole/litr. Po uplywie 45 minut dodaje sie 20 ml eteru, oddziela wytracony produkt, saczy i prze- eo mywa absolutnym eterem. Po przekrystalizowaniu z mieszaniny absolutnego etanolu i absolutnego eteru otrzymuje sie 0,28 g (85% wydajnosci teore¬ tycznej) bromowodorku N-[N'-/glicylo/-aminoksy- acetylo]-0-p-chlorobenzylohydroksyloaminy o tem- 65 peraturze topnienia 152—154°C.81 9 Analiza: ObUcaoncK C 35,8^/o, H 4,1*/*, N 11,4%, Cl 9,6%, Br 21,7%; Znaleziona; C 35,9%, H 4,2%, N 11,5%, Cl 9,7%, Br 21,7%.Przyklad VI. a) N-/N'-III-rzed.butyloksy- karbonylo/-a-aminoksypropionylo-0-p-chlorobenzy- lahydroksyloiamina. 1,73 g (3,8 mmoli) estru pieciochlorofenylowego kwasu N-a-III-rzed.butyloksykarbonylo-ammoksy- propiomowego rozpuszcza sie w 15 ml suchego di¬ oksanu i zadaje 0,82 g (4,2 mmoli) chlorowodorku 0-p-chlorobenzylohydroksyloaminy. Roztwór chlo¬ dzi sie do temperatury 10°C i zadaje kroplami mie¬ szajac 0,59 ml (4,2 mmoli) trój etyloaminy. Miesza¬ nine reakcyjna pozostawia sie na noc w spokoju, po czym odsacza wytracony chlorowodorek trój- etyloaminy i przesacz odparowuje do sucha pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc rozpuszcza sie w 10 ml octanu etylu i roztwór wytrzasa trzy¬ krotnie z porcjami po 3 ml 1 n roztworu kwasu solnego i dwukrotnie z porcjami po 3 ml wody.Po wysuszeniu roztwór odparowuje sie do sucha pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymuje sie 1,2 g N-/N,-III-rzed.butyloksykarbonylo/-a-aminoksypro- pionylo-O-p-chlorobenzylohydroksyloaminy w po¬ staci gestego syropu. b) Chlorowodorek N-/a-aminoksypropionylo/-0-p- -chlorobenzylohydroksyloaminy. 0,48 g (1,4 mmoli) N-ZN^III-rzed-butyloksykarbo- nylo-a-aminoksypropionylo-/0-p-chlorobenzylohydr- oksyloaminy rozpuszcza sie w 4,0 ml roztworu chlorowodoru w octanie etylu o stezeniu 4 mole/litr i miesza w temperaturze pokojowej w ciagu 30 mi¬ nut.Nastepnie do roztworu dodaje sie 10 ml suchego eteru, odsacza krystaliczny produkt i przekrystali- zowuje z mieszaniny absolutnego etanolu i absolut¬ nego eteru, otrzymujac 0,34 g (87% wydajnosci teoretycznej chlorowodorku N-/a-amilnoksypropio- nolo/-0-p-chlorobenzylohydrOksyloaminy o tempera¬ turze topnienia 197—201°C; [ etanol).Analiza: Obliczono: C 42,8%, H 5,0%, Cl 25,2%; Znaleziono: C 42,8%, H 5,0%, Cl 25,2%.Przyklad VII. Chlorowodorek N-aminoksy- acetylo-O-p-nitrobenzylohydroksyloaminy. 2,25 g (0,011 mola) chlorowodorku 0-p-nitrobenzy- lohydroksyloaminy rozpuszcza sie w 30 ml abso¬ lutnego dioksanu, roztwór zadaje 1,54 ml (0,011 mo¬ la) trójetyloaminy, odsacza wytracony chlorowodo¬ rek trójetyloamoniowy, do przesaczu dodaje 4,39 g (0,010 moli) estru pieciochlorofenylowego kwasu N-III-rzed.butyloksykarbonyloaminoksyoctowego i pozostawia mieszanine reakcyjna w temperaturze pokojowej na okres 16 godzin. Rozpuszczalnik od¬ parowuje sie nastepnie w temperaturze 50°C pod zmniejszonym cisnieniem, pozostalosc rozpuszcza w 40 ml octanu etylu i roztwór wytrzasa z 10 ml 1 m roztworu wodoroweglanu sodowego, nastepnie z 10 ml wody, trzykrotnie z porcjami po 10 ml 0,1 n roztworu kwasu solnego i wreszcie z 10 ml wody.Faze organiczna oddziela sie, suszy nad bezwod- 641 10 nym siarczanem sodowym i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc rozpuszcza sie w 10 ml roztworu chlorowodoru w octanie ety¬ lu o stezeniu 4 mole/litr i miesza w ciagu 20 mi- 5 nut w temperaturze pokojowej z wylaczeniem wil¬ goci z powietrza. Do mieszaniny dodaje sie 20 ml absolutnego eteru, odsacza wytracone krysztaly i przekrystalizowuje z etanolu/eteru, otrzymujac 1,72 g (62% wydajnosci teoretycznej) chlorowodorku i° N-aminoksyacetylo-0-p^nitrobenzylohydroksyloami- ny o temperaturze topnienia 176—180°C, Rf = 0,18.Analiza: Obliczono: C 39,0%, H 4,4%, Cl 12,8%, Znaleziono: C 39,2%, H 4,5%, Cl 12,9%. 15 Przyklad VIII. Chlorowodorek N-aminoksy- acetylo-0-benzylohydroksyloaminy. 4,39 g (0,010 mola) estru pieciochlorofenylowego kwasu N-III-rzed.butyloksykarbonyloaminoksyocto- wego poddaje sie reakcji z 1,75 g (0,011 mola) bro- 20 mowodorku 0-benzylohydroksyloaminy postepujac wedlug przykladu VII. Otrzymuje sie 1,80 g (77,5% wydajnosci teoretycznej) chlorowodorku N-amin- oksyacetylo-0-benzylohydroksyloaminy o tempera¬ turze topnienia 163—165°C, Rf = 0,21. 25 Analiza: Obliczono: C 46,5%, H 5,6%, Cl 15,3%; Znaleziono: C 46,5%, H 5,8%, Cl 15,2%; Przyklad IX. a) N-/N,,-a-III-rzed.butyloksy- karbonyloaminoksy-|3-fenylopropionylo/-0-etylo- 30 hydroksyloamina. 3,28 g (0,0062 mola estru pdeciochlorofenylowego kwasu N-a-III-rzed.butyloksykarbonylo-amiinoksy- -P-fenylopropionowego poddaje sie reakcji z 0,64 g (0,0065 mola) chlorowodorku 0-etylohydroksyloami- 35 ny postepujac wedlug przykladu VII. Surowy pro¬ dukt przekrystalizowuje sie z mieszaniny octanu etylu i n-heptanu, otrzymujac 1,45 g (73% wydaj¬ nosci teoretycznej) N-/N''-a-III-rzejd.butyloksykarbo- nyloaminoksy-(3-fenylopropioinylo/-0-etylo-hydroksy- 40 loaminy o temperaturze topnienia 94°C. [oi]d25 = = +64°, (C = 1, etanol), Rf = 0,63.Analiza: Obliczono: C 59,2%, H 7,4%; Znaleziono: C 59,1%, H 7,5%. 45 b) Chlorowodorek N-a-aminoksy-(3-fenylopropio- nylo-0-etylohydroksyloaminy. 0,95 g (0,0029 mola) N-/N,'-a-III-rzed.butyloksy- karbonyloaminiOksy-P-fenylopropionylo/-0-etylo- hydroksyloaminy poddaje sie reakcji z 6,0 ml roz- 50 tworu chlorowodoru w octanie etylu o stezeniu 4,0 mole/litr postepujac wedlug przykladu VII.Otrzymuje sie 0,67 g (90,5% wydajnosci teoretycz¬ nej) chlorowodorku N-a-aminoksy-P-fenylopnopio- nylo-0-etylohydroksyloaminy o temperaturze top- 55 nienia 149—152°C; [a]D25 = +25°C, (c = 0,5, etanol).Analiza: Obliczono: C 51,8%, H 4,7%, Cl 13,9%; Znaleziono: C 51,8%, H 4,8%, Cl 13,9%.Przyklad X. Chlorowodorek N-a-aminoksy- 60 -P-fenylopropionylo-O-n-dodecylohydroksyloaminy. 3,28 g (0,0062 mola) estru pieciochlorofenylowego kwasu a-N-III-rzed.butyloksykarbonyloaminoksy- -P-fenylopropionowego poddaje sie reakcji z 1,55 g (0,0065 mola) chlorowodorku 0-n-dodecylohydroksy- 65 loaminy postepujac wedlug przykladu VII. Otrzy- l11 81 641 12 muje sie; 2,03 g (82% wydajnosci teoretycznej) chlo¬ rowodorku N-a-aminoksy-0-fenyloproplonylo-O-n- -dodecylohydroksyloaminy o temperaturze topnie¬ nia 147—152°C; [a] e*5 =+15,0°, (c = 0,9; 95% eta¬ nol). ¦ " Analiza: Obliczono: C 62,9%, H 9,3%, Cl 8,8%; Znaleziono: C 62,8%, H 9,4%, Cl 8,9%.Przyklad XI. Chlorowodorek N-DL-aminoksy- fenyloacetylo-O-p-chlorobenzylohydroksyloaminy. 1,70 g (0,003 mola) estru pieciochlorofenylowego kwasu DL-N-III-rzed.butyioksykarbonyloaminoksy- fenylooctowego poddaje sie reakcji z 0,64 g (0,0033 mola) chlorowodorku 0-p-chlorobenzylohydroksylo- aminy postepujac wedlug przykladu VII. Otrzy¬ muje sie 0,80 g (77% wydajnosci teoretycznej) chlo¬ rowodorku N-DL-aminoksyfenyloacetylo-O-p-chlo- robenzylohydroksyloaminy o temperaturze topnie¬ nia 215—218°C.Analiza: Obliczono: C 52,5%, H 4,7% N 8,2%, Cl 20,6%; Znaleziono: C 52,5%, H 4,8%, N 8,1%, Cl 20,7%.Przyklad XII. Chlorowodorek N-/N'-glicylo/- -aminoksyacetylo-O-p-nitrobenzylohydroksyloaminy. 0,55 g (0,002 mola) chlorowodorku N-aminoksy- acetylo-O-p-nitrobenzylohydroksyloaminy poddaje sie reakcji z 0,76 g (0,0018 mola) estru pieciochloro- fenylowego N-III-rzed.butyloksykarbonyloglicyny postepujac wedlug przykladu VII. Otrzymuje sie 0,46 g (70% wydajnosci teoretycznej) chlorowodor¬ ku N-/N'-glicylo/-aminoksyacetylo-0-p-nitrobenzy- lohydrdksyloaminy o temperaturze topnienia 234— 236°C.Analiza: Obliczono: C39,5%, H4,5%, N 16,8%, Cl 10,6%; Znaleziono: C 39,5%, H 4,6%, N 16,9%, Cl 10,5%.Przyklad XIII. N-/N'-karbamoilo/-aminoksy- acetylo-O-p-chlorobenzylohydroksyloamina. 3,11 g (0,010 mola) bromcwodorku N-aminoksy- acetylo-O-p-chlorobenzylohydroksyloaminy rozpusz¬ cza sie w 10 ml wody. Roztwór chlodzi sie do tem¬ peratury 5°C, zadaje 10 ml 1 n roztworu kwasu solnego i nastepnie dodaje malymi porcjami 0,90 g (0,0011 mola) stalego cyjanianu potasowego w cia¬ gu 15 minut. Mieszanine miesza sie w temperaturze pokojowej w ciagu 30 minut, nastepnie odsacza wytracone krysztaly i przemywa woda. Otrzymu¬ je sie 2,15 g (79% wydajnosci teoretycznej) suro¬ wego produktu o temperaturze topnienia 121— 123°C. Ten surowy produkt przekrystalizowuje sie z goracego etanolu, otrzymujac 1,90 g (69,5% wydaj¬ nosci teoretycznej) czystej N-/N'-karbamoilo/-amin- oksyacetylo-O-p-chlorobenzylohydroksyloaminy o temperaturze topnienia 130—132°C.Analiza: Obliczono: C 44,0%, H 4,4%; Znaleziono: C 43,9%, H 4,4%.Przyklad XIV. N-/N'-acetylo/-aminoksyacety- lo-O-p-chlorobenzylohydroksyloamina. 3,11 g (0,010 mola) bromowodorfcu N-aminoksy- acetylo-0-p- chlorobenzylohydroksyloaminy rozpusz¬ cza sie w 25 ml absolutnej pirydyny, roztwór chlo¬ dzi do temperatury 5°C, dodaje 1,40 ml trójetylo- sminy, po czym w ciagu 20 minut wkrapla 0,80 ml (0,0113 mola) chlorku kwasu octowego i mieszanine reakcyjna miesza w temperaturze po¬ kojowej w ciagu 1 godziny. Nastepnie mieszanine rozciencza sie 75 ml wody i ekstrahuje octanem etylu jednokrotnie za pomoca 50 ml a potem dwu- 5 krotnie porcjami po 25 ml. Polaczone fazy orga¬ niczne przemywa sie dwukrotnie porcjami po 20 ml wody, suszy nad bezwodnym siarczanem sodowym i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Pozo¬ stalosc przekrystalizowuje sie z octanu etylu, otrzy- Jo mujac 2,07 g (76,5% wydajnosci teoretycznej) N-/N'- -acetylo/-aminoksyacetylo-0-p-chlorobenzylohydro- ksyloaminy o temperaturze topnienia 103—104°C, Rf = 0,52.Analiza: 15 Obliczono: C 48,8%, H 4,1%, N 10,4%; Znaleziono: C 48,7%, H 4,2%, N 10,3%. PL