Uprawniony z patentu: VEB Arzneimittelwerk Dresden, Radebeul (Nie¬ miecka Republika Demokratyczna) Sposób wytwarzania 2,3-dwuwodorobenzodwuazepin i Wynalazek dotyczy 2,3-dwuwodorobenzodwuaze¬ pin stanowiacych cenne leki psychotropowe zwlasz¬ cza o dzialaniu uspakajajacym i przedwiekowym.Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia 2,3-dwuwodorobenzodwuazepin o ogólnym wzo- 5 rze 1, w którym Rt oznacza chlorowiec, a R2 ozna¬ cza atom wodoru lub nizsza reszte alkilowa.Znane sa liczne sposoby wytwarzania dwuazepin o wyzej podanym wzorze ogólnym 1, jednak wiek¬ szosc sposobów ujawnionych w opisach patento- 10 wych nie ma znaczenia technologicznego i jak np. opisy patentowe Niemieckiej Republiki Demo¬ kratycznej nr nr 45565, 42977 nie podaje wydaj¬ nosci produktu koncowego, a postepujac wedlug tych sposobów dwuazepine otrzymuje sie w bar- 15 dzo niskiej wydajnosci, zgodnie z danymi z litera- tury naukowej, jak np. z J. Org. Ghem. 28, 2457, 2458, 30.13 (1963), jak i literatury patentowej, np. z opisów patentowych Niemieckiej Republiki Demokratycznej nr nr 45565 i 42977. 20 Sposród sposobów technologicznie uzytecznych nalezy wymienic sposoby podane w opisach paten¬ towych Niemieckiej Republiki Demokratycznej nr nr 62064, .63378, 71555 i 74780, jak i w wyloze- niowym opisie patentowym Niemieckiej Republiki 25 Federalnej nr 1926070. Sposoby te charakteryzuja sie ta wada, ze sa procesami wieloetapowymi. Na¬ tomiast sposoby znane, np. z opisów patentowych Niemieckiej Republiki Demokratycznej nr 69372, 70300 i 67712, z których pierwsze dwa dotycza me- 30 tody trójetapowej, a ostatni metody dwuetapowej, charakteryzuja sie ta wada, ze np. w metodzie trójetapowej polegajacej na poddaniu reakcji 2-metyloamino-5-chlorobenzofenonu z 2-amino- etanolem i schlorowaniu uzyskanego z bardzo dobra wydajnoscia etanolu, tj. 2-(2-metyloamino-5- -chloro-a-fenylobenzylidenoamino)-etanolu, za po¬ moca chlorku tionylu, w tym drugim etapie uzys¬ kuje sie surowy chlorek 2-(2-metyloamino-5-chlo- ro-a-fenylobenzylidenoamino)-etylu ze stosunkowo niska 68% wydajnoscia, przy czym produkt kon¬ cowy otrzymuje sie w znacznie nizszej wydajnosci, poniewaz w powyzszym opisie nie sa podane stra¬ ty powstale przy oczyszczaniu surowego produktu droga krystalizacji jak i wydajnosc dwuazepiny otrzymanej w wyniku cyklizacji wyzej wymienio¬ nego, oczyszczonego chlorku.Równiez nie jest dogodna modyfikacja tej me¬ tody podana w opisie patentowym nr 70300, zale¬ cajaca stosowanie bromku lub estru kwasu p-to- luenosulfonowego lub metanosulfonowego zamiast uprzednio wymienionego chlorku, poniewaz pro¬ dukt koncowy otrzymuje sie zaleznie od warunków reakcji, odpowiednio zaledwie z wydajnoscia 21 lub 53%. Natomiast wada sposobu dwuetapowego jest to, ze wymaga on dodatkowej operacji wy¬ odrebniania nieprzereagowanego produktu przej¬ sciowego jak i wydzielania dwuazepiny metoda chromatografii kolumnowej przed oczyszczeniem jej na drodze krystalizacji. 8144281 442 3 Celem wynalazku bylo usuniecie powyzszych niedogodnosci i opracowanie technologicznie uzy¬ tecznego sposobu wytwarzania dwuazepin o wyso¬ kiej czystosci przy znacznie wyzszej wydajnosci, z latwo dostepnych produktów wyjsciowych.Cel ten osiagnieto przez poddanie cyklizacji 2-(2-amino- lub 2-alkiloamino-5-lialogeno-a-fenylo- benzylidenoamino)-etanolu, zamiast dotychczas sto¬ sowanego chlorku wyzej wymienionego zwiazku 2-(2-alkiloamino- 5-halogeno- a-fenylobenzylideno- amino) -etanolu.Stwierdzono, ze mozna wytworzyc 2,3-dwuwodo- rodwuazepine o ogólnym wzorze 1, w którym B,x i R2 maja wyzej podane znaczenie, jesli 2-(2-amino- lub 2-alkiloamino-5-halogeno-a-fenylobenzylideno- amino)-etanol o wzorze ogólnym 2, w którym Rj i R2 maja wyzej podane znaczenie, traktuje sie estrami kwasu fosforowego.Jako estry kwasu fosforowego odpowiednie sa estry kwasu polifosforowego, takie jak wytworzo¬ ne w prosty sposób przez dzialanie pieciotlenkiem fosforu na nizsze alkohole o 1—5 atomach wegla (patrz T. Makaiyama, T. Hata, Angew. Chemie 73, 414 (1961); K. Stach, H. Spingler, Monatshefte fur Chemie 93, 889 (1962); lub Y. Kanaoka i inni, Chem.Pharm. Buli. (Japan) 13, 1065 (1965) ).Jako ester kwasu fosforowego, szczególnie odpo¬ wiedni jest ester wytworzony z absolutnego eta- 10 15 20 25 nolu i pieciotlenku fosforu, korzystnie wytworzo¬ ny w reaktorze bezposrednio przed wprowadze¬ niem poddawanego cyklizacji zwiazku o ogólnym wzorze 2.Cyklizacje zwiazków o wzorze ogólnym 2 do od¬ powiednich zwiazków o wzorze ogólnym 1 prowa¬ dzi sie w temperaturze podwyzszonej, zwlaszcza w temperaturze okolo 60—100°C.Reakcje mozna równiez prowadzic w srodowis¬ ku obojetnych rozpuszczalników organicznych ta¬ kich jak np. chloroform lub acetonitryl.Sposób wedlug wynalazku przewyzsza pod wie¬ loma wzgledami sposób wedlug patentu Niemiec¬ kiej Republiki Demokratycznej nr 69372, poniewaz eliminuje calkowicie jeden etap reakcji, tj. wy¬ twarzanie i wyodrebnianie halogenku 2-(2-amino- wzglednie 2-alkiloamino-5-chlorowco-«-fenyloben- zylidenoamino)-etylu, umozliwiajac cyklizacje od¬ powiednich etanoli o wzorze ogólnym 2, do 2,3- -dwuwodorobenzodwuazepin o ogólnym wzorze 1, uzyskanych w znacznie wyzszej wydajnosci w po¬ staci produktów charakteryzujacych sie znacznie wyzsza czystoscia, co stanowi rzeczywisty postep techniczny.W tablicy zestawiono porównawczo wlasnosci produktu otrzymanego wedlug przykladów poda¬ nych w opisie patentowym nr 69372 oraz wytwo¬ rzonych sposobem wedlug wynalazku.Tablica % wydajnosci teore¬ tycznej temperatura topnie¬ nia produktu suro¬ wego temperatura topnie¬ nia podana optymal¬ nie zabarwienie Opis patentowy NRD 69 372 przyklad II 53% nie podana (gumo¬ wata masa zabar¬ wiona pomaran¬ czowo) 96—98°C bladozólty przyklad VIII 23% nie podana (gumo¬ wata masa poma- ranczowo-brazowa) 95—98°C pomaranczowo- -brazowy Sposób wedlug wynalazku przyklad II 88% 91—96°C 99,5—102°C jasnozólty | Dalsza zaleta sposobu wedlug wynalazku jest nieoczekiwany fakt, ze alkilowanie z zamknieciem pierscienia prowadzone w obecnosci estrów kwasu fosforowego jako srodka kondensujacego przebie¬ ga latwo w stosunkowo krótkim czasie, tj. w ciagu 2—4 godzin i w niskich temperaturach 60—100°C, tj. w bardzo lagodnych warunkach, podczas gdy proces ten prowadzony sposobem wedlug opisu pa¬ tentowego NRD 69 372 okreslony równiez jako al¬ kilowanie z zamknieciem pierscienia (za pomoca halogenków alkilowych, które zwykle reaguja latwiej niz alkohole) wymaga stosowania tempera¬ tury 120^155° w ciagu do 18 godzin.W sposobie wedlug wynalazku w etanolach o wzorze ogólnym 2 nie jest atakowane szczegól¬ nie wrazliwe wiazanie azometinowe.Zwiazki wyjsciowe o wzorze ogólnym 2 mozna latwo wytworzyc z odpowiednich 2-amino-5-chlo- 50 55 65 rowcobenzofenonów i /?-aminoetanoli, przy czym 2-amino-5-chlorowcobenzofenony sa znane i stano¬ wia latwo dostepne produkty wyjsciowe w chemii zwiazków benzodwuazepinowych, moga byc wy¬ tworzone wedlug wyzej wymienionego opisu pa¬ tentowego 69134.Przyklad I. Do 14 ml (0,24 M) absolutnego etanolu dodano powoli podczas mieszania i chlo¬ dzenia 21 g (0,148 M) pieciotlenku fosforu i mie¬ szanine ogrzewano w ciagu 1,5 godziny w tempe¬ raturze lazni 90—100°C, po czym otrzymany ester etylowy kwasu fosforowego zadano 6,9 g (0,025 M) 2-(2- amino- 5-chloro- a-fenylobenzylidenoamino)- -etanolu i mieszano dalej w ciagu 3 godzin w tem¬ peraturze lazni 90°C. Nastepnie do nieogrzewanej juz mieszaniny dodano 100 ml izopropanolu i uzys¬ kany stop rozpuszczono podczas mieszania. Czer-81442 6 wony roztwór wylano do mieszaniny 300 ml wody i 40 ml stezonego roztworu wodnego amoniaku, a wytracony w postaci zóltego krystalicznego osa¬ du 7-chloro-2,3-dwuwodoro-5-fenylo-lH-l,4-benzo- dwuazepine odsaczono i przemyto woda. Wydaj¬ nosc 5,8 g (okolo 90% wydajnosci teoretycznej).Temperatura topnienia 158—163°C. W celu oczysz¬ czenia przekrystalizowano surowy produkt z cyk¬ loheksanu lub izopropanolu (temperatura topnie¬ nia 169—172°C). Zwiazek wyjsciowy tj. 2-(2-amino- -5-chloro-a-fenylobenzylidenoamino)-etanol mozna otrzymac wedlug nizej podanego sposobu. 120 g 2-amino-5-chlorobenzofenonu z 400 ml technicznego 2-aminoetanolu, mieszajac ogrzewano pod chlodnica zwrotna w ciagu 4 godzin przy tem¬ peraturze lazni 180°C. Po ochlodzeniu calosc wy¬ lano do 1,2 litra wody, zdekantowano górna war¬ stwe wodna a staly surowy produkt rozpuszczono w 1600 ml chlorku metylenu. Warstwe organiczna przemyto woda, rozpuszczalnik odparowano i krys¬ taliczna pozostalosc wygotowano dwukrotnie z hek¬ sanem a nierozpuszczalny produkt przekrystalizo¬ wano z 400 ml izopropanolu. Otrzymano zóltawe krysztaly o temperaturze topnienia 121—125°C, z 62% wydajnoscia w stosunku do wprowadzonego 2-amino-5-chlorobenzofenonu.Przyklad II. Do 14 ml (okolo 0r24 M) abso¬ lutnego etanolu wprowadzono porcjami podczas mieszania i chlodzenia woda 21 g (okolo 0,148 M) pieciotlenku fosforu a nastepnie mieszanine ogrze¬ wano w ciagu 1,5 godziny do temperatury 90—100°C, otrzymujac ester kwasu fosforowego.Nastepnie do estru dodano 7,25 g (okolo 0,025 M) 2-(2- metyloamino- 5-chloro- a-ienylobenzylideno¬ amino)-etanolu i mieszano w ciagu 3 godzin w tem¬ peraturze lazni 90—100°C. Po usunieciu lazni utwo¬ rzony stop zadano 100 ml wody a powstaly ciemno¬ czerwony roztwór odsaczono uzyskujac klarowny przesacz (0,45 g substancji nierozpuszczalnej) z którego przez dodanie 40 ml stezonego roztworu wodnego amoniaku wytracono 7-chloro-2,3-dwu- wodoro- 1-metylo- 5-fenylo- 1H- 1,4-benzodwuaze- pine. Krystaliczny zóltobrazowy produkt odsaczono i przemyto woda uzyskujac 6,0 g produktu o tem¬ peraturze topnienia 91—96°C, co odpowiada okolo 88% wydajnosci teoretycznej. Po krystalizacji z izopropanolu otrzymuje sie krysztaly o slabo zóltym zabarwieniu o temperaturze topnienia 99,5—102°C.Obróbke stopu rozpuszczonego w wodzie po przesaczeniu mozna prowadzic w ten sposób, ze czerwony roztwór rozprowadza sie w chloroformie, nastepnie alkalizuje amoniakiem, oddziela war¬ stwe organiczna, przemywa i odparowuje rozpusz¬ czalnik. Pozostalosc, która po dodaniu heksanu szybko krystalizuje odsacza sie i przemywa heksa- 10 20 2,5 30 35 45 nem. Otrzymuje sie 5,25 g jasnobrazowych krysz¬ talów o temperaturze topnienia 95—98°C co odpo¬ wiada okolo 78% wydajnosci teoretycznej. Po prze- krystalizowaniu z izopropanolu produkt topnieje w temperaturze 100—103°C. 2-(2-metyloamino-5- -chloro-a-fenylobenzylidenoamino) -etanol mozna wytworzyc nastepujaco: 80 g 2-metyloamino-5-chlorobenzofenonu i 400 ml technicznego 2-aminoetanolu ogrzewano w obec¬ nosci 20 ml lodowatego kwasu octowego w ciagu 6 godzin pod chlodnica zwrotna. Po ochlodzeniu mieszanine poreakcyjna wyekstrahowano 500 ml chloroformu i 1,5 litra wody. Organiczna warstwe po wielokrotnym przemyciu woda odparowano i do gestoplynniej ciemno zabarwionej pozostalosci dodano 100 ml benzyny i pozostawiono do krysta¬ lizacji w ciagu 48 godzin, przy czym w celu utle¬ nienia krystalizacji mieszano od czasu do czasu szklana bagietka. Otrzymano 80 g zóltych kryszta¬ lów o temperaturze topnienia 70—76°C co odpo¬ wiada 85% wydajnosci teoretycznej. Po przekrysta- lizowaniu z benzyny wydajnosc wynosila 65% wy¬ dajnosci teoretycznej, a temperatura topnienia 81—87°C.Przyklad III. Postepowano jak w przykladzie I i II ale z ta róznica, ze jako srodek odwadnia¬ jacy i cyklizujacy uzyto ester metylowy kwasu fosforowego w ilosci równowaznej do estru etylo¬ wego, uzyskujac praktycznie takie same wyniki tj. 5,9 g produktu o temperaturze topnienia 90— 95°C co odpowiada okolo 87% wydajnosci teore¬ tycznej.Reakcja miedzy pieciotlenkiem fosforu i meta¬ nolem jest silnie egzotermiczna i wymaga dobrego chlodzenia i wolniejszego wprowadzania P205. PL PLProprietor of the patent: VEB Arzneimittelwerk Dresden, Radebeul (German Democratic Republic) Process for the preparation of 2,3-dihydrogen benzodiazepines and the invention relates to 2,3-dihydrogen benzodiazepines, which are valuable psychotropic drugs, especially with a sedative effect. for the preparation of 2,3-dihydrobenzodiazepines of the general formula I, where Rt is a halogen and R2 is a hydrogen atom or a lower alkyl moiety. There are many methods for the preparation of diazepines of the general formula 1 above, but The six methods disclosed in the patents have no technological significance and, as e.g. German Democratic Republic patents No. 45565, 42977 do not state the yield of the final product, and by following these methods, the two-azepine is obtained very well. low-yield, according to data from scientific literature, such as from J. Org. Ghem. 28, 2457, 2458, 30.13 (1963), as well as patent literature, e.g. from German Democratic Republic patents No. 45565 and 42977. 20 Among the technologically useful methods, mention should be made of the methods given in German Democratic Republic patents No. 62064 , .63378, 71555 and 74780, as well as in German Federal Patent Specification No. 1926070. These methods suffer from the drawback of being multi-step processes. The methods known, for example, from German Democratic Republic patents No. 69372, 70300 and 67712, the first two of which concern the three-step method and the last two-step method, suffer from the disadvantage that, for example, in the three-step method consisting in reacting 2-methylamino-5-chlorobenzophenone with 2-aminoethanol and chlorination of the ethanol obtained with a very good yield, i.e. 2- (2-methylamino-5-chloro-α-phenylbenzylideneamino) -ethanol, with the aid of chloride thionyl, in this second step crude 2- (2-methylamino-5-chloro-a-phenylbenzylideneamino) ethyl chloride is obtained in a relatively low yield of 68%, with the end product being obtained in a much lower yield. , since the above description does not mention the losses resulting from the purification of the raw product by the crystallization method and the yield of the diazepine obtained by cyclization of the above-mentioned purified chloride. It is also not convenient to modify this method given in No. 70,300, which prescribes the use of p-toluenesulfonic acid or methanesulfonic acid bromide or ester instead of the aforementioned chloride, since the end product is obtained, depending on the reaction conditions, in a yield of only 21 or 53%, respectively. On the other hand, the drawback of the two-step process is that it requires an additional operation of isolating the unreacted intermediate and isolating the diazepine by column chromatography before purifying it by crystallization. The aim of the present invention was to overcome the above disadvantages and to develop a technologically useful method of producing high purity diazepins at much higher yields from readily available starting products. This objective was achieved by cyclizing 2- (2-amino- or 2-amino). Alkylamino-5-polyalogen-a-phenylbenzylideneamino) -ethanol, instead of the chloride of the above-mentioned 2- (2-alkylamino-5-halogen-a-phenylbenzylideneamino) -ethanol compound used so far. It has been found that 2 , 3-dihydrogen dioazepine of the general formula where B, x and R2 are as defined above, if 2- (2-amino- or 2-alkylamino-5-halo-α-phenylbenzylidene-amino) -ethanol of the general formula 2, in which R1 and R2 are as defined above, are treated with phosphoric acid esters. As phosphoric acid esters, polyphosphoric acid esters are suitable, such as those prepared simply by treatment with phosphorus pentoxide on lower alcohols having 1-5 carbon atoms. la (see T. Makaiyama, T. Hata, Angew. Chemie 73,414 (1961); K. Stach, H. Spingler, Monatshefte fur Chemie 93, 889 (1962); or Y. Kanaoka et al., Chem.Pharm. Bull. (Japan) 13, 1065 (1965)). As an ester of phosphoric acid, an ester made from absolute ethanol and phosphorus pentoxide, preferably made in the reactor immediately prior to the introduction of the compound to be cyclized, is particularly suitable. of general formula 2. The cyclization of compounds of general formula 2 to the corresponding compounds of general formula I is carried out at an elevated temperature, especially at a temperature of about 60-100 ° C. The reactions can also be carried out in an environment of inert organic solvents such as Such as, for example, chloroform or acetonitrile. The process of the invention is superior in many respects to that of the German Democratic Republic Patent No. 69372, since it completely eliminates one reaction step, i.e. the preparation and isolation of the 2- (2-amino halide) - relatively 2-alkylamino-5-halo - "- phenylbenzylideneamino) ethyl, permitting the cyclization of the corresponding ethanols of general formula II to 2,3-dihydrogen benzodiazepines of general formula m formula 1, obtained in a much higher yield in the form of products characterized by much higher purity, which is a real technical progress. The table compares the properties of the product obtained according to the examples given in the patent description No. 69372 and those produced by the method according to the invention Table of% theoretical yield melting point of crude product melting point given optimally coloration GDR Patent Specification 69 372 Example II 53% not stated (rubbery mass colored orange) 96-98 ° C pale yellow. Example VIII 23% not stated (rubbery mass orange-brown) 95-98 ° C orange-brown. Method according to the invention Example II 88% 91-96 ° C 99.5-102 ° C light yellow | A further advantage of the process according to the invention is the unexpected fact that ring-closing alkylation carried out in the presence of phosphoric acid esters as condensing agent proceeds easily in a relatively short time, i.e. within 2 to 4 hours and at low temperatures of 60-100 ° C, i.e. under very mild conditions, whereas this process according to East German Patent No. 69,372, also referred to as ring-closing alkylation (by means of alkyl halides, which usually react more easily than alcohols), requires a temperature of 120 ° C to 155. In the process according to the invention, the particularly sensitive azomethine bond is not attacked in the ethanols of general formula II. The starting compounds of general formula 2 can easily be prepared from the corresponding 2-amino-5-chlorobenzophenones. and β-aminoethanol, where 2-amino-5-halobenzophenones are known and are readily available starting products in the chemistry of benzodiazepine compounds, to be prepared according to the above-mentioned patent specification 69134. EXAMPLE 1 To 14 ml (0.24 M) of absolute ethanol was added slowly while stirring and cooling 21 g (0.148 M) of phosphorus pentoxide and the mixture was heated in for 1.5 hours at a bath temperature of 90-100 ° C, then the obtained phosphoric acid ethyl ester was treated with 6.9 g (0.025 M) of 2- (2-amino-5-chloro-a-phenylbenzylideneamino) -ethanol and stirring was continued for 3 hours at a bath temperature of 90 ° C. Then, 100 ml of isopropanol was added to the already unheated mixture, and the resulting melt was dissolved with stirring. The red solution was poured into a mixture of 300 ml of water and 40 ml of a concentrated aqueous ammonia solution and the 7-chloro-2,3-dihydrogen-5-phenyl-1H-1,4-benzo precipitate was precipitated as a yellow crystalline precipitate. - the diaazepine was drained and washed with water. Yield 5.8 g (about 90% of theory). Melting point 158-163 ° C. For purification, the crude product was recrystallized from cyclohexane or isopropanol (mp 169-172 ° C.). The starting compound, ie 2- (2-amino--5-chloro-α-phenylbenzylideneamino) -ethanol, can be obtained according to the following method. 120 g of 2-amino-5-chlorobenzophenone with 400 ml of technical 2-aminoethanol were heated with stirring under reflux for 4 hours at a bath temperature of 180 ° C. After cooling, the mixture was poured into 1.2 liters of water, the upper aqueous layer was decanted and the crude solid was dissolved in 1600 ml of methylene chloride. The organic layer was washed with water, the solvent was evaporated and the crystalline residue was boiled twice with hexane and the insoluble product was recrystallized from 400 ml of isopropanol. Yellowish crystals with a melting point of 121 ° -125 ° C are obtained, with a yield of 62% with respect to the 2-amino-5-chlorobenzophenone used. Example II. To 14 ml (about 0.148 M) of absolute ethanol, 21 g (about 0.148 M) of phosphorus pentoxide were added in portions with stirring and cooling, and then the mixture was heated to 90-100 ° C for 1.5 hours to give the ester. phosphoric acid. Then 7.25 g (about 0.025 M) of 2- (2-methylamino-5-chloro-a -ienylbenzylidene amino) -ethanol were added to the ester and stirred for 3 hours at a bath temperature of 90-100 ° C. C. After removal of the bath, the melt formed was treated with 100 ml of water and the resulting dark red solution was filtered off to obtain a clear filtrate (0.45 g of insoluble matter) from which 7-chloro-2,3-diastolic acid was precipitated by adding 40 ml of concentrated aqueous ammonia solution. hydrogen-1-methyl-5-phenyl-1H-1,4-benzodiazepine. The crystalline yellow brown product was filtered off and washed with water to give 6.0 g of product, mp 91-96 ° C, corresponding to about 88% of theory. After crystallization from isopropanol, slightly yellow crystals with a melting point of 99.5-102 ° C are obtained. The melt dissolved in water can be treated after filtering in such a way that the red solution is distributed in chloroform, then alkalinized with ammonia, and the layer is separated. organic, washed and the solvent evaporated. The residue which crystallizes rapidly on addition of hexane is filtered off and washed with hexane. 5.25 g of light brown crystals with a melting point of 95 ° -98 ° C. are obtained, corresponding to about 78% of theoretical value. The product melts at 100-103 ° C after recrystallization from isopropanol. 2- (2-methylamino-5-chloro-α-phenylbenzylideneamino) -ethanol can be prepared as follows: 80 g of 2-methylamino-5-chlorobenzophenone and 400 ml of technical 2-aminoethanol are heated in the presence of 20 ml of glacial acetic acid during 6 hours for reflux. After cooling, the reaction mixture was extracted with 500 ml of chloroform and 1.5 liters of water. After repeated washing, the organic layer was evaporated and 100 ml of gasoline was added to the slightly fluidly dark-colored residue and allowed to crystallize for 48 hours, and a glass rod was occasionally stirred to oxidize the crystallization. 80 g of yellow crystals were obtained, mp 70-76 ° C, corresponding to 85% of theoretical yield. After recrystallization from gasoline, the yield was 65% of theory, mp 81-87 ° C. EXAMPLE III. The same was done as in Examples I and II, but with the difference that methyl ester of phosphoric acid was used as a dehydrating and cyclizing agent in an amount equivalent to the ethyl ester, obtaining practically the same results, i.e. 5.9 g of the product with a melting point of 90 - 95 ° C, which corresponds to about 87% of theoretical yield. The reaction between phosphorus pentoxide and methanol is highly exothermic and requires good cooling and a slower introduction of P 2 O 5. PL PL