PL81201B1 - (cis-1 2-epoxypropyl)phosphonic acid intermediates [us3652739a] - Google Patents
(cis-1 2-epoxypropyl)phosphonic acid intermediates [us3652739a] Download PDFInfo
- Publication number
- PL81201B1 PL81201B1 PL1969133597A PL13359769A PL81201B1 PL 81201 B1 PL81201 B1 PL 81201B1 PL 1969133597 A PL1969133597 A PL 1969133597A PL 13359769 A PL13359769 A PL 13359769A PL 81201 B1 PL81201 B1 PL 81201B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- acid
- cis
- threo
- epoxypropyl
- Prior art date
Links
- -1 2-epoxypropyl Chemical group 0.000 title claims description 102
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical compound OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 11
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 78
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 50
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 46
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 41
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- YLFBFPXKTIQSSY-UHFFFAOYSA-N dimethoxy(oxo)phosphanium Chemical compound CO[P+](=O)OC YLFBFPXKTIQSSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 30
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 15
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 claims description 14
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 14
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 12
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 11
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 9
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 8
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 7
- LXCYSACZTOKNNS-UHFFFAOYSA-N diethoxy(oxo)phosphanium Chemical compound CCO[P+](=O)OCC LXCYSACZTOKNNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical class [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 5
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 claims description 5
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 4
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000004953 trihalomethyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 claims description 2
- 239000002879 Lewis base Substances 0.000 claims description 2
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000007527 lewis bases Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 claims description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 claims description 2
- 125000005208 trialkylammonium group Chemical group 0.000 claims description 2
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 235000017274 Diospyros sandwicensis Nutrition 0.000 claims 2
- 241000282838 Lama Species 0.000 claims 2
- 101100516563 Caenorhabditis elegans nhr-6 gene Proteins 0.000 claims 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 claims 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 claims 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 claims 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 claims 1
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 claims 1
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 claims 1
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 claims 1
- 125000001145 hydrido group Chemical group *[H] 0.000 claims 1
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims 1
- 229910000000 metal hydroxide Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000004692 metal hydroxides Chemical class 0.000 claims 1
- 229910044991 metal oxide Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000004706 metal oxides Chemical class 0.000 claims 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 claims 1
- 125000001476 phosphono group Chemical group [H]OP(*)(=O)O[H] 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 76
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 74
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 45
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 24
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 20
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 20
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 19
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 17
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 17
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 16
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 15
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 13
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 12
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 11
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 11
- NSETWVJZUWGCKE-UHFFFAOYSA-N propylphosphonic acid Chemical group CCCP(O)(O)=O NSETWVJZUWGCKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 11
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical compound [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 10
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 9
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 9
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 9
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 9
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 8
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 8
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 8
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 7
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 7
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 7
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 7
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 7
- PVBGKAMVCZUNFQ-UHFFFAOYSA-N 1-propoxyphosphonoyloxypropane Chemical compound CCCOP(=O)OCCC PVBGKAMVCZUNFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N Propionic aldehyde Chemical compound CCC=O NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- CZHYKKAKFWLGJO-UHFFFAOYSA-N dimethyl phosphite Chemical compound COP([O-])OC CZHYKKAKFWLGJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 6
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 6
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 6
- WQYVRQLZKVEZGA-UHFFFAOYSA-N hypochlorite Chemical compound Cl[O-] WQYVRQLZKVEZGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KJFMBFZCATUALV-UHFFFAOYSA-N phenolphthalein Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1(C=2C=CC(O)=CC=2)C2=CC=CC=C2C(=O)O1 KJFMBFZCATUALV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N silver oxide Chemical compound [O-2].[Ag+].[Ag+] NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 5
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 5
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 5
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000005948 methanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 5
- OJURWUUOVGOHJZ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-[2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-(2-methoxy-2-oxoethyl)amino]ethyl]amino]acetate Chemical compound C=1C=CC=C(OC(C)=O)C=1CN(CC(=O)OC)CCN(CC(=O)OC)CC1=CC=CC=C1OC(C)=O OJURWUUOVGOHJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 5
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N Quinine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 4
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 4
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 4
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- BSABBBMNWQWLLU-UHFFFAOYSA-N lactaldehyde Chemical compound CC(O)C=O BSABBBMNWQWLLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 4
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 4
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CQLFBEKRDQMJLZ-UHFFFAOYSA-M silver acetate Chemical compound [Ag+].CC([O-])=O CQLFBEKRDQMJLZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229940071536 silver acetate Drugs 0.000 description 4
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 4
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XFKAMBULGKHYIY-UHFFFAOYSA-N (1-chloro-1-oxopropan-2-yl) 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound ClC(=O)C(C)OS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 XFKAMBULGKHYIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZFFMLCVRJBZUDZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylbutane Chemical group CC(C)C(C)C ZFFMLCVRJBZUDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000588769 Proteus <enterobacteria> Species 0.000 description 3
- 241000607142 Salmonella Species 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 3
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 3
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical class NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N butyric aldehyde Natural products CCCC=O ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 3
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- VBZWSGALLODQNC-UHFFFAOYSA-N hexafluoroacetone Chemical compound FC(F)(F)C(=O)C(F)(F)F VBZWSGALLODQNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 3
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 3
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 3
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 3
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 3
- 229910001923 silver oxide Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GYDBYATURBDGIF-UHFFFAOYSA-N (2-methyloxiran-2-yl)phosphonic acid Chemical group OP(=O)(O)C1(C)CO1 GYDBYATURBDGIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 1-phenylethylamine Chemical group CC(N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QXYOROBKCZWFKK-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methylphenyl)sulfonyloxypropanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)OS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 QXYOROBKCZWFKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 2
- 125000005333 aroyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 2
- VTIDIAIZOPXIFZ-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-(4-methylphenyl)sulfonyloxypropanoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)C(C)OS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 VTIDIAIZOPXIFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUGRBFQNXVKOGR-UHFFFAOYSA-N butyl hypochlorite Chemical group CCCCOCl GUGRBFQNXVKOGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052793 cadmium Inorganic materials 0.000 description 2
- BDOSMKKIYDKNTQ-UHFFFAOYSA-N cadmium atom Chemical compound [Cd] BDOSMKKIYDKNTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NFJPGAKRJKLOJK-UHFFFAOYSA-N chembl1901631 Chemical compound CCCCOP(=O)OCCCC NFJPGAKRJKLOJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N chloroethane Chemical compound CCCl HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 229960003750 ethyl chloride Drugs 0.000 description 2
- 229940012017 ethylenediamine Drugs 0.000 description 2
- 125000004705 ethylthio group Chemical group C(C)S* 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MBABOKRGFJTBAE-UHFFFAOYSA-N methyl methanesulfonate Chemical compound COS(C)(=O)=O MBABOKRGFJTBAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 2
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N n-propyl iodide Chemical compound CCCI PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 150000003461 sulfonyl halides Chemical class 0.000 description 2
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N tetraphosphorus decaoxide Chemical compound O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MCOWGUNDBBHKAM-UHFFFAOYSA-N thiohypoiodous acid Chemical compound IS MCOWGUNDBBHKAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-O triethylammonium ion Chemical compound CC[NH+](CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- 239000005051 trimethylchlorosilane Substances 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- QKKZRQVOZWSYJB-UHFFFAOYSA-N (1-bromo-2-hydroxypropyl)phosphonic acid Chemical compound CC(O)C(Br)P(O)(O)=O QKKZRQVOZWSYJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXGHZYUCWBOXMG-UHFFFAOYSA-N (1-chloro-2-hydroxypropyl)phosphonic acid Chemical compound CC(O)C(Cl)P(O)(O)=O SXGHZYUCWBOXMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQEUFEKYXDPUSK-ZETCQYMHSA-N (1S)-1-phenylethanamine Chemical compound C[C@H](N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- HLKDZBZLLWXTSP-UHFFFAOYSA-N (2-acetyloxy-1-hydroxypropyl)phosphonic acid Chemical compound CC(=O)OC(C)C(O)P(O)(O)=O HLKDZBZLLWXTSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEQTWCFLYPSNIA-UHFFFAOYSA-N (2-amino-1-hydroxypropyl)phosphonic acid Chemical compound CC(N)C(O)P(O)(O)=O UEQTWCFLYPSNIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVVYHAWXLXVPKI-UHFFFAOYSA-N (2-chloro-1-hydroxypropyl)phosphonic acid Chemical compound ClC(C(O)P(O)(O)=O)C NVVYHAWXLXVPKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFFAFBPZFGAMJJ-UHFFFAOYSA-N (2-methoxy-4,6-dimethylphenyl)boronic acid Chemical compound COC1=CC(C)=CC(C)=C1B(O)O UFFAFBPZFGAMJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRFVZMAZFKFWJI-PLNGDYQASA-N (z)-1-dimethoxyphosphorylprop-1-ene Chemical compound COP(=O)(OC)\C=C/C SRFVZMAZFKFWJI-PLNGDYQASA-N 0.000 description 1
- MVIJUJBSAAUHEM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxypropylphosphonic acid Chemical compound CCC(O)P(O)(O)=O MVIJUJBSAAUHEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine-3-carbonitrile Chemical compound ClCC1=NC=CC=C1C#N FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPMCUNAXNMSGTK-UHFFFAOYSA-N 2-aminopropanal Chemical compound CC(N)C=O QPMCUNAXNMSGTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRNSSRODJSSVEJ-UHFFFAOYSA-N 2-methylpentacosane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(C)C ZRNSSRODJSSVEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- BUTKIHRNYUEGKB-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethylbutanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)CC(Cl)=O BUTKIHRNYUEGKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDNPRAKRASINBZ-UHFFFAOYSA-N 3-(4-benzhydrylpiperazin-1-yl)-1-(4-chlorophenyl)pyrrolidine-2,5-dione Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1N1C(=O)C(N2CCN(CC2)C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1=O WDNPRAKRASINBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 3-(5-amino-1h-indol-3-yl)-2-azaniumylpropanoate Chemical compound C1=C(N)C=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INUNLMUAPJVRME-UHFFFAOYSA-N 3-chloropropanoyl chloride Chemical compound ClCCC(Cl)=O INUNLMUAPJVRME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000193830 Bacillus <bacterium> Species 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000001258 Cinchona calisaya Nutrition 0.000 description 1
- HTIRHQRTDBPHNZ-UHFFFAOYSA-N Dibutyl sulfide Chemical compound CCCCSCCCC HTIRHQRTDBPHNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical class S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005763 Disodium phosphonate Substances 0.000 description 1
- 235000014820 Galium aparine Nutrition 0.000 description 1
- 240000005702 Galium aparine Species 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241001024304 Mino Species 0.000 description 1
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M Nitrite anion Chemical compound [O-]N=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YJQPYGGHQPGBLI-UHFFFAOYSA-N Novobiocin Natural products O1C(C)(C)C(OC)C(OC(N)=O)C(O)C1OC1=CC=C(C(O)=C(NC(=O)C=2C=C(CC=C(C)C)C(O)=CC=2)C(=O)O2)C2=C1C YJQPYGGHQPGBLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYXQJYQEQQNUQF-UHFFFAOYSA-N P(OC)(OC)=O.[Na] Chemical compound P(OC)(OC)=O.[Na] JYXQJYQEQQNUQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010034133 Pathogen resistance Diseases 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588770 Proteus mirabilis Species 0.000 description 1
- 241000607132 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Gallinarum Species 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005708 Sodium hypochlorite Substances 0.000 description 1
- 241000295644 Staphylococcaceae Species 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric Acid Chemical compound [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 1
- 241000219094 Vitaceae Species 0.000 description 1
- XWCIXXXLOAAWPU-IHWYPQMZSA-N [(z)-prop-1-enyl]phosphonic acid Chemical compound C\C=C/P(O)(O)=O XWCIXXXLOAAWPU-IHWYPQMZSA-N 0.000 description 1
- JPQUDQIQRLMROB-UHFFFAOYSA-N [K].CC(C)O Chemical compound [K].CC(C)O JPQUDQIQRLMROB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IFPUMLOVUMQZLM-UHFFFAOYSA-N [O-]CC.[K+].[Na+].[O-]CC Chemical compound [O-]CC.[K+].[Na+].[O-]CC IFPUMLOVUMQZLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical group 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229940107816 ammonium iodide Drugs 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 1
- 229940064004 antiseptic throat preparations Drugs 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N azide group Chemical group [N-]=[N+]=[N-] IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 125000001231 benzoyloxy group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O* 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N bromoethane Chemical compound CCBr RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMGBZBJJOKUPIA-UHFFFAOYSA-N butyl iodide Chemical compound CCCCI KMGBZBJJOKUPIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQKKWWCELHKGKB-UHFFFAOYSA-L calcium acetate monohydrate Chemical compound O.[Ca+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O XQKKWWCELHKGKB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940067460 calcium acetate monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 125000005587 carbonate group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- NEHMKBQYUWJMIP-NJFSPNSNSA-N chloro(114C)methane Chemical compound [14CH3]Cl NEHMKBQYUWJMIP-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- QOHWJRRXQPGIQW-UHFFFAOYSA-N cyclohexanamine;hydron;bromide Chemical compound Br.NC1CCCCC1 QOHWJRRXQPGIQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- LJSQFQKUNVCTIA-UHFFFAOYSA-N diethyl sulfide Chemical compound CCSCC LJSQFQKUNVCTIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001177 diphosphate Substances 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- IIRVGTWONXBBAW-UHFFFAOYSA-M disodium;dioxido(oxo)phosphanium Chemical compound [Na+].[Na+].[O-][P+]([O-])=O IIRVGTWONXBBAW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 229940031098 ethanolamine Drugs 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002333 glycines Chemical class 0.000 description 1
- PQTCMBYFWMFIGM-UHFFFAOYSA-N gold silver Chemical compound [Ag].[Au] PQTCMBYFWMFIGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003979 granulating agent Substances 0.000 description 1
- 235000021021 grapes Nutrition 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- PYGSKMBEVAICCR-UHFFFAOYSA-N hexa-1,5-diene Chemical group C=CCCC=C PYGSKMBEVAICCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMVXCPBXGZKUPN-UHFFFAOYSA-O hexylazanium Chemical compound CCCCCC[NH3+] BMVXCPBXGZKUPN-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N hydridophosphorus(.) (triplet) Chemical compound [PH] BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- ULYZAYCEDJDHCC-UHFFFAOYSA-N isopropyl chloride Chemical compound CC(C)Cl ULYZAYCEDJDHCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- SIAPCJWMELPYOE-UHFFFAOYSA-N lithium hydride Chemical compound [LiH] SIAPCJWMELPYOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000103 lithium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229910001511 metal iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- YWOITFUKFOYODT-UHFFFAOYSA-N methanol;sodium Chemical compound [Na].OC YWOITFUKFOYODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940050176 methyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- YACKEPLHDIMKIO-UHFFFAOYSA-N methylphosphonic acid Chemical compound CP(O)(O)=O YACKEPLHDIMKIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- NBVXSUQYWXRMNV-UHFFFAOYSA-N monofluoromethane Natural products FC NBVXSUQYWXRMNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- JAYUDPKFDQGKFQ-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylethanamine;ethanol Chemical compound CCO.CCN(CC)CC JAYUDPKFDQGKFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNMVRZFUUCLYTO-UHFFFAOYSA-N n-propyl chloride Chemical compound CCCCl SNMVRZFUUCLYTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002950 novobiocin Drugs 0.000 description 1
- YJQPYGGHQPGBLI-KGSXXDOSSA-M novobiocin(1-) Chemical compound O1C(C)(C)[C@H](OC)[C@@H](OC(N)=O)[C@@H](O)[C@@H]1OC1=CC=C(C([O-])=C(NC(=O)C=2C=C(CC=C(C)C)C(O)=CC=2)C(=O)O2)C2=C1C YJQPYGGHQPGBLI-KGSXXDOSSA-M 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical group 0.000 description 1
- ABTNKPAZMOYEAS-UHFFFAOYSA-N oxo-bis(prop-2-enoxy)phosphanium Chemical compound C=CCO[P+](=O)OCC=C ABTNKPAZMOYEAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJLZAAWLLPMZQR-UHFFFAOYSA-N oxo-di(propan-2-yloxy)phosphanium Chemical compound CC(C)O[P+](=O)OC(C)C BJLZAAWLLPMZQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- YTXAYGAYACWVGD-UHFFFAOYSA-N palladium;hydrate Chemical compound O.[Pd] YTXAYGAYACWVGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTRLRINCMYICJO-UHFFFAOYSA-N phenyl azide Chemical compound [N-]=[N+]=NC1=CC=CC=C1 CTRLRINCMYICJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-O phosphonium Chemical compound [PH4+] XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N phosphorous acid Chemical class OP(O)O OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004980 phosphorus peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960000948 quinine Drugs 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NESLWCLHZZISNB-UHFFFAOYSA-M sodium phenolate Chemical compound [Na+].[O-]C1=CC=CC=C1 NESLWCLHZZISNB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- KVCGISUBCHHTDD-UHFFFAOYSA-M sodium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound [Na+].CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 KVCGISUBCHHTDD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KKVTYAVXTDIPAP-UHFFFAOYSA-M sodium;methanesulfonate Chemical compound [Na+].CS([O-])(=O)=O KKVTYAVXTDIPAP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 229940014800 succinic anhydride Drugs 0.000 description 1
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-O sulfonium group Chemical group [SH3+] RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 description 1
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 description 1
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003866 trichloromethyl group Chemical group ClC(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphite Chemical compound CCOP(OCC)OCC BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYTQBVOFDCPGCX-UHFFFAOYSA-N trimethyl phosphite Chemical compound COP(OC)OC CYTQBVOFDCPGCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07F9/564—Three-membered rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
- C07F9/3808—Acyclic saturated acids which can have further substituents on alkyl
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Uprawniony z patentu: Merck and Co., Inc., Rahway, New Jersey, (Stany Zjednoczone Ameryki) Sposób wytwarzania nowych zwiazków (±) lub (—) (cis-l,2-epoksypropylo)-fosfonowych Przedmiotem wynalazku jeslt sposób wytwarzania nowych zwiazków (±) lub <—) cis-l,2-eipoksypropy- lo/-iosfonowych o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza wodór, nizszy rodnik alkilowy lub alkeny- lowy alibo kation pochodzacy od aminy lub metalu z grupy la, Ha, Ib lub ILb okresowego ukladu pierwiastków.Estry lub sole kwasu (±) i (—) cis ,1,2-epoksy- propylo/-iffosfomowego, otrzymywane sposobem we¬ dlug wynalazku sa srodkami przeciwbakteryjnymi, które sa uzyteczne jako inhibitory zarówno Gram- ^dodatnich jak i Gram-ujemnych baikterii chorobo¬ twórczych. Forma (—) produktu, a w szczególnosci jej sole, takie jak sól sodowa lub wapniowa, sa czynne przecjw Bacillus, Escheriehia, Staphylococci, Salmonella i Proteus, jak równiez przeciwko szcze¬ pom tych bakterii odpornym na dzialanie antybio¬ tyków. Przykladami takich bakterii chorobotwór¬ czych sa Biacillus subtilis, Escheriehia coli, Salmo¬ nella schottmueilleiri, Salmonella gallinarum, Sal¬ monella pulloruim, Proteus yulgariis, Proteus mira- bilis, Proteus morglanii, Staphylococcus aureus i Staphylococcus.Kwasy (±) i (—) /icis-ly2-elpoksypropy(lo/-ifosfono- we i ich sole moga byc uzywane jako srodki anty- septyczne do usuwania szkodliwych organizmów z aparatury farmaceutycznej, dentystycznej i me¬ dycznej Jak równiez z innych przedmiotów nara¬ zonych na zarazenie takimi organizmami. Moga one równiez byc uzywane do oddzielania niektórych or¬ lo 15 25 30 ganizmów z mieszanin mikroorganizmów. Sole kwa¬ su (—) /cis-l,2-epolksyipropylo/Hfosfonowego sa szczególnie cenne poniewaz nie tylko moga byc sto¬ sowane w terapii chorób powodowanych przez za¬ kazenia bakteryjne u ludzi i zwierzat, leoz równiez sa aktywne przeciwko odpornym szczapom choro¬ botwórczym. Powyzsize sole otrzymywane sposobem wedlug wynalazku sa szczególnie korzysltne 'ponie¬ waz sa one czynne po podaniu doustnym, choc mozna je równiez stosowac parenlteralnie.Zgodnie z wynalazkiem zwiazki o wzorze 1, w którym R ma wyzej podane znaczenie otrzymuje sie przez traktowanie pochodnych kwasu n-propy- lolfosfonowego podstawionego w polozeniach 1 i 2, lub soli i estrów tego kwasu o wzorze ;2? w którym R ma wyzefj podane znaczenie, a X i X1 sa jedna¬ kowe lub rózne i oznaczaja grupy hydroksylowe, atomy chlorowca, (grupy azydowe, nizsze (grupy al- kanoilioksylowe, ewentualnie podstawione grujpa trójchliorowicomietylowa, nizsze grupy alkanosulfo- nyloksylowe, arylosulfionyloksylowe, allkiloarylosiul- fonyloksylowe, aryloalkilosuilifionylioksylliowe, aroilok- sy, lub aryloalkandiloksylowe, nizsze grupy Itrójal- kiloamoniowe, N-^cykloalkilodwii dwualkilosulfoniowe, aryloksylowie, dwualkioksyfos- finowe, N-/alkanosul^onylo/-aliklil:oaminowe lulb N- -alkiioarylosu|lifonylo/--cykloallkiloaimiinowe, przy czyim co najmniej jeden z symlboli X i X1 oznacza grupe hydroksylowa lub inna funkcjonalnie równo¬ wazna grupe zawierajaca tlen poddaje sie reakcji 812013 81201 4 ze znanymi srodkami powodujacymi zamkniecie pierscienia epoksydowego, po czym otrzymany zwia¬ zek o wzorze 1, w którym R oznacza nizszy rodnik alkilowy ewentualnie poddaje sie hydrolizie w celu otrzymania wolnego kwasu, który ewentualnie prze¬ prowadza sie w znany sposób w sól o wzorze 1, w którym R oznacza wyzej (podany kation.Synteze te przedstawia schemat 1 na rysunku.We wzorach 1 i 2 wystepujacych w tym schemacie reakcji rodniki R moga byc takie same lub rózne i oznaczaja wodór, nizszy alkil, taki jak imeityl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyi itp. nizszy ailkenyl, ta¬ ki jiak allil itp. Gdy we wzorze 1 R oznacza wo¬ dór, to zwiazek taki mozna przeprowadzic w od¬ powiednia sól utworzonego kwasu, na przyklad °f\P ¦ Tnfiltn1!1^2- grup la, Ha, Ib i Ilb Uikladu Okre- ^wejgo,J^jejjafc-jc|e jedno- i dwusodowe, jedno- i» dwupotasowe, jedio- i dwusrebrowe, wapniowe, piagnezowe, kadmowe i sole amoniowe, taikie jak *dlejSTtarl=^l ttaaettfliaminy, chininy, fbrucyny, lizy¬ ny, proits^5py»* arifflniny, prokainy, etanoloaminy, morfiny, benzyloaminy, etylenodwuaminy, N, N1- -dwuhenzyioetylenodwuaminy, glicyny, itp. i sole amin biologicznie czynnych, takich jak tetracyklina i nowobiocyna.Obok wyzej wymienionych, farmakologicznie do¬ puszczalnych soli metali i amin kwasu /cis-1,2- -epoksypiriopylo/-fosfonowego, wynalazek dotyczy równiez wytwarzania iminycn soli itego kwasu, po^ niewaz moga one byc uzywane jalko zwiazki po¬ srednie w syntezie wolnego kwasu (Cis-l,2^epoksy- propylo/-fosfonowego i jego soli farmakologicznie dopuszczalnych.Wynalazek obejmuje równiez wytwarzanie soli optycznie czynnych amin, poniewaz sa one uzytecz¬ nymi zwiazkami poisrednimi w rozdzielaniu race- micznego kwasu /cis-ll,2-epoksypropylo/Hfosifonowe- go na optycznie czynne izomery. Na przyklad kwas (±) /cis-l,2-epoksyprOpylo/-fosfonowy moze byc roz¬ dzielony na formy (—) i (±) iza pomoca soli z op¬ tycznie czynnymi aminami, poniewaz po rozdziele¬ niu diasttereoizomerów mozna z nich odzyskac for¬ my (+) i (—) kwasu /cis-il^-epoksypropylo/nfosfo- nowego. Xix1 oznaczaja grupe hydroksylowa, chlorowiec, na przyklad chlor, forom, jod iltp., gru¬ pe azydowa, nizsza grupe alkanoiloksy, na przy¬ klad acetoksy, propionyloksy, i(tp., nizsza grupe al- kanoiloksy podstawiona trójihalogenometylem, taka jak trójchloroacetoksy, trójifluoroacetoksy, 3^3,3-trój- fluoroproipionyloksy, 3,3,3-trÓjichloropropionyloksy itp., arylosulfonyloksy, na przeklad fenylosulfony- loksy, itp., atlkarylosuilfonylioksy, na przyklad toli- losulfonyloksy iitp., aralkilosulfonyloksy, na przy¬ klad benzenosulfonyloksy itp., aroniloksy, na przy¬ klad benzoiloksy, 4-itoluiloksy, 2-oafltoiloksy, na przyklad benzylokarbonyloksy, naftylokarbonyiloksy itp., nizsze grupy trójalkiloamoniowe, na przyklad trójmety-loamoniowa, tró^etyloamoniowa, itp., niz¬ sza grupe N-icyklo-a'lkilo-'dwu/ialkilo/-'amoniowa, w której grupa cykloalkilowa jest jednopierscienio- wym cykloalkilem zawierajacym 5—6 atomów we¬ gla w pierscieniu, takim jak cyklopenityl, cyklohek- syl iitp., nizsza grupe dwu /alkilo/^sulfoniowa, na przyklad dwumetylosulfoniowa, dwuetylosulfonio- wa, dwu-n-butylosulfoniowa itp., aryloksy, na przy¬ klad fenoksy iip., aralkoksy, na przyklad benzy- loksy itp., dwualkoksyfosfino, na przyiklad nizsza grupe dwu-/aQkoksy/-fosifinio, taka jak dwuetoksy- fosfino itp., N-/alkanosail!fonylo/-aliki(loamino-, lub 5 N-/aralkiiosulMonylo/-cykloa|lk1iloamino — w której grupa cykloalkilowa jest jednopierscieniowy cyklo- alkil zawierajacy 5—6 atomów wegla w pierscieniu, na przyklad N-/p-rtxluenosulfonylo/Hcykloheksylo- amino, iprzy czym przynajmniej jeden z X i X1 10 oznacza grupe hydroksylowa lub jej równowaznik funkcjonalny zawierajacy tlen, taki jak grupa acy- loksy, na przyklad nizsza grupa alkanoiloksy, niz¬ sza grupa alkanoiloksy podstawiona itrójhalogeno- metylem, grupa aroiloksy lub aralk-anoiloksy itp., 15 które w warunkach sprzyjajacych zamykaniu sie pierscienia tworza pierscien epoksydowy. Przykla¬ dowo podstawniki Xix1 przedstawiono wzorami 8, 9—18.Pierscien epoksydowy zamyka sie przez trakto- 20 wanie zwiazku o wzorze 1 z odpowiednimi kwa¬ sami.Kwas (+) /cis-1,2-epoksypropylo/fosfonowy, otrzy¬ many w reakcje tworzenia sie -pierscienia epoksy¬ dowego lub jego estry moga byc przeksztalcone 25 w kwas (—) /cis-1,2-epoksypropylo/^fosfonowy lub jego ester, które sa aktywnymi srodkami przeciw- baikteryjnymi lub za pomoca odczynnika rozszcze¬ piajacego pierscien epoksydowy, takiego jak od¬ powiedni nizszy kwas alkanowy, lub nizszy kwas 30 alkanowy podstawiony atomami fluoru. Otrzymany w ten sposób kwas treo-[l-nydroksy-2/acyloksy/ /propylo]nfosfionowy, stanowiacy produkt posredni lub jego ester traktuje sie halogenkiem nizszego alkanosulfonylu, takim jak chlorek metanosulfony- 35 lu i otrzymuje sie kwas treo [1-nizszo-alkanosul- fonyloksy-2-/acydoksy/-propylo]-fosfonowy lub jego ester. Zwiazek ten przeksztalca sie w stereoizomer (*--) za pomoca sposobu wedlug wynalazku. Wybór odpowiedniego czynnika rozszczepiajacego pierscien 40 epoksydowy zalezy od charakteru zwiazku epoksy¬ dowego. Na przyklad, gdy substratem jest kwas (+) /cis-l,2-epoksypropylo/-fosfonowy najkorzyst¬ niej stosuje sie jako srodek rozszczepiajacy nizszy kwas alkanowy, taki jak kwas octowy; gdy suib- 45 stratem jest ester kwasu (+) /cis-l,2^epoksypropy- lo/-fosfonowego najefektywniejszym srodkiem roz¬ szczepiajacym jest kwas mrówkowy, lub nizszy kwas alkanowy podstawiony atomami fluoru, na przyklad kwas trójfluorooctowy i jemu podobne. 50 Ten sposób przeksztalcania nieaktywnej formy (+) kwasu /cis-tl,2-epaksypropylo/fosfonowego lub jego estru w forme (—) jest korzystna postacia wyna¬ lazku i jest bardziej szczególowo wyjasniony w po¬ danych w opisie przykladach. 55 Ze wzgledu na to, ze atomy wegla w pierscieniu epoksydowym kwasu /cis-il,2-epoksypropylo/-fosfo- nowego o wzorze 1 sa asymetryczne (oznaczone gwiazdkami), kwas ten moze istniec jako jeden z czterech optycznie czynnych izomerów, przedsta- 60 wionych wzorami ilS : 2(R cis (wzór la), IR r 2S cis (wzór Ib) IR: 2R trans (wzór lc) i 1S: 2S trans (wzór Id).Z tych czterech izomerów izomer IR: 2S, to jest kwas (—) /cis-l,2-epoksypropylo/^fosfonowy okazal 65 sie najbardziej efektowny jako inhibitor wzrostu81201 8 bakterii chorobotwórczych i z tego wzgledu otrzy¬ mywanie tego izomeru jest szczególnie korzystna postacia wynalazku. W celu otrzymania tego izo¬ meru lub jego izomerycznych pochodnych nalezy wybrac tylko odpowiedni stareizomer optyczny ma¬ terialu wyjsciowego.W zasadzie, w sposobie wedlug wynalazku na¬ stepuje wewnatrzczastecizkowa eliminacja podstaw¬ ników X lub X1 przy optycznie czynnych ato¬ mach wegla kwasu fosfonowegó o wzorze 2 pod wplywem sasiadujacych podstawników zawieraja¬ cych tlen, W wyniku tego procesu nasltepuje inwer¬ sja konfiguracji materialu wyjsciowego. w jednym ze srodków asymetrii, zaleznie w wysokim stopniu od charakteru podstawników X LX1 zwiazanych z lancuchem alkilenowym w wyjsciowym kwasie n-propylófosfonowym o wzorze 2.Inwersje te wyjasniaja wzory, podane na rysun¬ ku oznaczone jako grupa A i B), z których wynika ze dwa asymetryczne atomy wegla sa tak polozo¬ ne, ze znajduja sie one na jednej plaszczyznie, a atomy wodoru i podstawniki Xix1 sa ponad ta plaszczyzna lufo ponizej plaszczyzny. Ze .wzgledu na obecnosc dwóch asymetrycznych altomów materialy wyjsciowe mozna podzielic na dwie grupy zwiazków zawierajacych 2 pary diasitereoizomerów.W grupie A rodnik zawierajacy tlen zwiazany jest z weglem 2 kwasu n-propylofosfonowego. W tej grupie istnieja 2 pary diastereoizomerów, to jest IR : 2S erytro i 1S : 2S erytro oraz 1S : 2S treo i IR: 2R treo zwiazki. Kazda z tych par ma takie same wlasnosci fizyczne i chemiczne, za wyjatkiem kierunku skrecania spolaryzowanego swiatla.W grupie B, w której rodnik zawierajacy tlen zwiazany jest z weglem 1 kwasu n-propylofosfono- wego, istnieja równiez 2 pary izomerów, to jest IR: 2S erytro i 1S : 2S erytro zwdaizki, oraz 1S : 2S treo i IR: 2R treo zwiazki. Dla ilustracji rodnik zawierajacy tlen w nastepujacych wzorach zostal oznaczony znakiem O© jednakze jest to wylacz¬ nie dla wyjasnienia i dla .fachowca w tej dziedzi¬ nie oczywistym jest, ze znak ten odnosi sie do kaz¬ dego rodnika zawierajacego tlen, wyzej cytowanego w odniesieniu do definicji Xix1.W podanych na rysunku grupach A i B wzorów OO, R, X, X1 maja wyzej zdefiniowane znaczenie.Pierscien epoksydowy zamyka sie przez trakto¬ wanie zwiazku n-propylofosfonowego podstawione¬ go w polozeniach 1 i 2 o wzorze 2 odpowiednim kwasem, takim jak siarkowy, nadoctowy, azotowy itp., lub kwasem Lewisa, takim jak trójfluorek bo¬ ru, pieciotlenek fosforu ditp., lub szesciofluoroaceto- nem w obecnosci odpowiedniego kwasu protonowe¬ go, takiego jak kwas p-toluenosulifonowy, lub kwa¬ su mineralnego, takiego jak siarkowy, solny itp., lmb przez traktowanie kwasu n-prapylofosfonowego podstawionego w polozeniach 1 i 2 roztworem jo¬ nizujacego sie metalu w srodowisku obojetnym lub kwasnym, na przyklad octanem srebra w kwasie mineralnym, takim jak solny itp., albo przez trak¬ towanie kwasu n-propylofosfonowego podstawione¬ go w polozeniach 1 i 2 zasada o pH równym lub wyzszym od 7. Do takich zasad naleza na przyklad wodorotlenki metali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych, takie jak wodorotlenek sodowy, po- 10 16 tasowy, wapniowy, magnezowy itjp., weglany metali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych, takie jak weglan sodowy, potasowy i wapniowy, kwasny weglan sodowy, potasowy itp., zasadowe tlemki me¬ tali takie jak tlenek sodu, potasu, wapnia, kadmu, zlota* srebra altp., trzeciorzedowe zasady organiozne, takie jak na przyklad trzeciorzedowe alkiloaminy, na przyklad trójmetyloamina, trójetyloamina, piry¬ dyna itp., ozwairtorzedowe zasady amoniowe, na przyklad nizsae alkoholany trójalMlo-amoniowe, ta¬ kie jak metanolan itrójmetyloamoniowy, etanolan trójetyloamoniowy dtp., alkoholany metali alkalicz¬ nych lub metali ziem alkalicznych, takie jak me- tanolan sodowy, etanolan sodowy, etanolan pota¬ sowy, trzeciorzedowy bultanolan potasowy itp., za¬ sady Lewisa w aprotonowych rozpuszczalnikach, takie jak jony nadtlenków w acetoniitrylu; lub przez przepuszczanie roztworu materialu wyjsciowego przez kolumne wymieniacza jonowego w formie 20 zasadowej.Gdy optycznie czynny material wyjsciowy z grup A lub B poddaje sie zamknieciu pierscienia w sro¬ dowisku zasadowym obojetnym lub kwasnym, rer akcja zachodzi z inwersja konfiguracji przy weglu * zwiazanym z eliminowanym podstawnikiem X lub Xi.W celu otrzymania optycznie czynnego kwasu IR : 2S erytro /cis-l,2^eipoksypropylo/-fosfonowego uzywa sie jako materialu wyjsciowego 1S: 2S treo 30 prekursora z szeregu A lub IR: 2S treo prekursora z grupy B, poniewaz izomery te po inwersji daja zadany IR: 2S erytro zwiazek., W wyniku reakcji nastepuje jedna inwersja konfiguracji przy atomie zwiazanym z eliminowana grupa X lub X1. Frzed- 35 stawione schematem 2 .równanie, w którym mate¬ rialem wyjsciowym jest 1S: 2S treo 2-hydgroksy podstawiony kwas n-prapylofosfonowy, jego sól lub ester (o wzorze 2a) wyjasnia te reakcje; rozumie sie jednak, ze odpowiedni IR: 2R jkwas treo 1-hy- 40 droksy podstawiony -n-propylofosfonowy.lub inny odpowiedni zwiazek zawierajacy funkcyjnie rów¬ nowazna grupe zawierajaca tlen, moze byc uzyty w analogicznej reakcji w celu otrzymania identycz¬ nego IR: 2S eryttro-zwiazku (wzór la) i jezeli jest 45 to pozadane inne izomery lub racemiczne miesza¬ niny izomerów moga byc uzywane do otrzymywania odpowiednich inwentowanych lub racemicznych produktów.We wzorach 2a i la R i X maja wyzej podane 50 znaczenie, a gdy R w materiale wyjsciowym o wzo¬ rze 2a jest wodorem, produkt o wzorze la otrzy¬ muje sie w postaci soli.W sposobie wedlug wynalazku obok jednostop- niowej inwersji, moze równiez zachodzic reakcja 55 dwuetapowa i reakcje o wiekszej ilosci etapów, w których zwiazek nHpropylofosfonowy .podstawio¬ ny w polozeniach 1 i 2 moze byc otrzymany in sdtu, a otrzymany w .ten sposób prekursor moze byc za¬ mieniony w zadany izwiazek epoksydowy o wzo- w rze 1 za pomoca opisanej itu metody. Na przyklad przy otrzymaniu kwasu l/2/-hydroksyH2/l/-haloge- noHn^propylofosfonowego, mozna najpierw syntety¬ zowac kwas l/2-hydroksy-2/l/Hchloro-mnPropylofos- fonowy jako zwiazek posredni (prekursor), który &5 moze byc zamieniony w odlpowiednii kwas 1/2-hy-fr 81201 8 droksy-2/l/-jodo-n-propylofo3fonowy, który z kolei przeksztalca sie w zadany kwas /cis-1^2Hepoksypsro- pylo/-fosfonowy o wzorze 1 izgodmie ze sposobem wedlug wynalazku.Wyjsciowe zwiazki n-propylofosfonowe podsta- 5 wione w polozeniach 1 12 o wzorze 2 w kltóryim R, Xi X1 maja Uprzednio podane znaczenia mozna korzystnie otrzymac za pomoca roznych metod.Jedna z nich, korzystna w przypadku gdy grupa zawieraiaca tlen zwiazana jest z atomem wegla 1 10 w czasteczce kwasu n-$ropylofosfonowego, polega na tym ze traktuje sie kwas (fosforawy, lub jego sól lub ester, aldehydem propionowyim o wzorze 3 podstawionym w polozeniu 2 odpowiednia ruchoma grupa. Metode te wyjasnia schemat3. i6 We wzorach w okn wystepujacych Ri X1 maja wyzej podane znaczenie.Zamiast pochodnych aldehydu propionowego i kwasu fosforawego przy otrzymywaniu zwiazków kwasu /l-hyótaksy-a-Ki-nHpropylo/^osfonowego 20 mozna stosowac odpowiednio podstawiony haloge¬ nek propionylu i wprowadzac go w reakcje z fos¬ forynem. Otrzymany w ten sposób ^-O^-propiony- lo/nfosfonian redukuje sie, na przyklad borowodor¬ kiem metalu alkalicznego, .takiego jak borowodorek * sodowy i otrzymuje zadana pochodna kwasu /l-hy¬ droksyl^1 — podstawionego Hn-propylo/-fosfono- wego.Otrzymana l,2^dwupodstawiona pochodnia kwasu n^propylofosfanowego o wzorze 2b moze byc uzy- 30 wana bezposrednio jako material wyjisciowy w me¬ todzie wedlug wynalazku, lub pochodna kwasu /l- -hydroksy-2-X1-podstawiony-n-propyaoy^osfonowe- go o wzorze 2b mozna traktowac srodkami estryfi¬ kujacymi, na przyklad halogenkiem alkanoilu, ha- ^ logenkaind nizszych alkanoilów podstawionymi trój- halogenometylem, halogenkami aroilów, halogenka¬ mi airalkanoilów, halogenkiem alkanosulfonylu iitp. w celu otrzymania kwasu /Iracyloksy-fi^^podsta* wionegOHn-propylo/-fosfonowego lub kwasu (U-al- 4< kanosu -fosfonowego.Reakcje przedstawiono na schemacie 4 który ilu¬ struje metode otrzymywania pochodnych kwasu /Hl-alkenoBUMonyloksy-a-X1-podstawionego-n-pro- *s pylo/nflosifionowego o wzorze 2c w reakcji kwasu II- -hydroksy-i2- X1 -podstawionego-n-propylo/-fosfono- wego o wzorze i2b z halogenkiem nizszego alkano- sulfonylu; Oczywistym jest jednak, ze równanie to jest tylko ilustracja i ze inne analogi kwasu /1-acy- 50 loksy-2- X1 - podstawionego-n-propylo/-fosfonowego i ich sole i estry moga byc stosowane w identycz¬ ny sposób, przy jednoczesnym stosowaniu odpo¬ wiednich halogenków acylu zamiast halogenku al- kanosulfonylu jako materialu wyjsciowego. 55 W wystepujacych w schemacie 4 wzorach R1 oznacza nizszy alkil, taki jak metyl, etyl, n-propyl itp., ary(l,.taki jak fenyl, tolil i'tp., aralkil taki jak benzyl; Z jest chlorowcem, na przyklad chlorem, bromem, fluorem itp., a R i, X1 maja wyzej poda- 60 ne znaczenie.Stosowany jako sutostrat kwas .(l-hydroksy-2-sul- fcmyloksy*propylo/-fosfonowy otrzymac mozna przez traktowanie odpowiednio podstawionego halogen¬ ku 2-sulfonyloksy-propionylu fosforynem, i nastep- es na redukcje otrzymanego /2nsulfonyloiksypropiói*yi lo/-fosfonianu odpowiedniim srodkiem redukujacym, takim jak borowodorek sodowy. Po^edstawla ta schemat 5. W wystepujacych w tym schemacie vrm- rach X8 oznacza chlorowdec, taki jak chlor, brom itp., a R i R1 maja wyzej .podane znaczenie. Hailo- genki 2-sailfonyloksypropionylu, uzywane w tym procesie jako material wyjsciowy, fflozna latwo otrzymac za pomoca reakcji eslfru klwasu mleko* wego z odpowiednim halogenkiem suilfonylu, a na¬ stepnie halogenowanie otrzymanego 2-sulfonyloksy- propionianu do zadanego halogenku 2-sulfonyloksy- , propionylu. .. u1 Pochodne kwasu n-propylofosifonowego podsta¬ wionego w polozeniach 1 i i2, w którycih grupa dwu- alkilosulfoniowa zwiajzana jest z weglem 2 w kwa¬ sie nHprojpylotfosfonowym o wzorze 2c mozna latwo otrzymac traktujac fosfonian /l-hydroksyw2-alik3lo- itio/propylu o wzorze 2d halogenkiem adkifliu o wzorze R^Z. Jako halogenek alkfilu o wzorze R*Z stosuje sie nizszy chlorowoalMl taki jak jodek me-1 tylu, fluorek metylu, jodek etylu, chlorek etylu, bromek etylu, jodek n-propylu itp., ZG jest anio¬ nem chlorowca takiego jak chlor, brom, fluor lub jod a R ma wyzej zdefiiniowane znaczenie* Równanie przedstawione schematem 6 ilustruje te metode wraz z etapem otrzymywania posrednie¬ go produktu lHhydroksy^2-/alkilotio/^propylio/-fos- fonianu o wzorze 2d. Zwiazek o wzorze 2d otrzyr muje sie przez traktowanie odpowiednio podsta¬ wionego aldehydu propionowego o wzorze 3a kwa¬ sem fosforanowym lub jego pochodnymi.W wystepujacych w tym schemacie wzorach R* oznacza nizszy alkil, taki, jak metyl, etyl, n-propyl itp.Stanowiace substraty reakcji pochodne n-poropy- lo-fosfonowe, o wzorze 2g w którym grupa sulfo- niowa zwiazana jest z weglem 1 kwasu n-propylo- -fosfonowego mozna równiez otrzymywac przez traktowanie pochodnych kwasu /l^propenylo/*tfos- fenowego, halogenkiem sulfenylu, o wzorze R*S£, w którym R*SZ oznacza halogenek nizszego alkilo- sulfenylu, takim jak chlorek n-butydosulfenylu itp., i nastepna ekstrakcje otrzymanego halogenku /l- -fosfimylo/-ly2-propyleno/-allki'losulfoniowego o wzo¬ rze 4 sola metalu i kwasu alkanowego, o Wzorze R*COOM, w którym R*COOM jest sola metalu z nizszym kwasem alkanowym, taka jak octan sre¬ bra, n^propionian sodowy, n-maslan srebrowy rtop,, w celu otrzymania odpowiedniego kwasu [-^-/alki- lotio/-2-alkanc41oksypropylo]-fosfonowego lub jego pochodnych o wzorze 2f.Zwiazek o wzorze 2f nastepnie traktuje sie halo- genkiem alkilu o wzorze RaX w iktórym R*X jest halogenkiem nizszego alkilu, takim jak jodek mety¬ lu, jodek etylu, jodek n-propylu, jodek n^butylu, chlorek metylu, chlorek n-propylu itp., i otrzymuje sie zadany zwiazek [il-hydroksy^2H(dwuaUkHosulfo- nium)-propylo]-fos(donowy o wzorze i2g. Metode te ilustruje równanie na schemacie 7. We wzorach w tym schemacie (R* jest nizszym alkilem, takim jak metyl, etyl, n-propyl, n-butyl itp., X© jest anionem halogenu takiego jak chlor, brom, fluor lub jod; R, R*, Z i ZG maja wyzej zdefiniowane znaczenia.Jeszcze inna metoda, która mozna zastosowac do81201 9 10 15 20 syntezy wyjsciowych pochodnych l,2^podstawionych kwasów n^propylofosfonowych o wzorze 2, szcze¬ gólnie zawierajacych podstawniki zawierajace tlen przy weglu na przyklad o wzorze 2h, polega na traktowaniu zwiazków 1-propenylofosfonowych o 5 wzorze 5 odczynnikiem powodujacym przylaczenie do podwójnego wiazania grupy zawierajacej tlen oraz grupy ruchomej, która w czasie wlasciwej syn¬ tezy jest wyeliminowana.Reakcja ta zachodzi w jednym etapie lufo w kil- io ku etapach, zaleznie od charakteru podstawnika zawierajacego tlen i podstawnika eliminowanego.Na przyklad jakikolwiek l^Kiwupodstawiony kwas n-propylo-fosfonowy w którym (podstawnikiem za¬ wierajacym tlen jeslt hydroksyl, grupa alkanoilok- sy, lub grupa alkanoiloksy podstawiona trójhaloge- nometylem, moze byc otrzymany przez (traktowanie zwiazków 1-propenylofosfonowych o wzorze 5, kwa¬ sem alkanokarfooksylowym i bezwodnym kwasem mineralnym, lub odpowiednim kwasem alkanokar¬ boksylowym 'podstawionym trójhalogenometylem w obecnosci nadkwasu, takiego jak kwas nadbenzoeso- wy. W reakcji tej grupa" hydroksylowa, alkanoilok- sy i trójhalogenometyloalkanoiloksy dzialaja jako podstawniki zawierajace tlen. Z (tego wzgledu spo- M sób ten nadaje sie. do otrzymywania materialów wyjsciowych zawierajacych jeden lub dwa podstaw¬ niki zawierajace tlen w czasteczce kwasu n-pro- pylofosfonowego. Gdy obecny jest tylko jeden taki podstawnik, jest on zwiazany z weglanem 2 tego 30 kwasu. Reakcja ta przedstawiona zostala na sche¬ macie 8. W wystepujacych w tym schemacie wzo¬ rach R4 oznacza nizszy alkil, taki jak metyl, etyl itp., trójihailogenometyl, taki jak trój£Luorometyl, trójchlorometyl itp., lub nizszy alkil podstawionym 35 trójhalogenometylem, taki jak 2;2,2^trójifluoroetyl, 2,2,2-trójjchloroetyl dtp., a R ma wyzej zdefiniowane znaczenie.Gdy grujpa eliminowana z wyjsciowego lj2-pod- stawionego kwasu n-propylofosfonowego o wzorze 40 2 jest chlorowiec, a podstawnik zawierajacy tlen zwiazany jest z weglem 2, to zwiazek ten, typu halogenohydryny, mozna otrzymac traktujac lnpro- penylofosfonian wodnym roztworem srodka halo- genujacego. Proces ten, w przypadku gdy uzywa 45 sie N^bromoiimidu bursztynowego i wodnego roz¬ tworu kwasu siarkowego, opisuje równanie przed¬ stawione na schemacie 9, oczywiscie inne srodki halogenujace moga foyc uzywane w celu otrzymania odpowiednich (lnhalogeno-^hydroksypropyloj-fosfo- 50 nianów o wzorze 21, w którym R5 jest grupa hy- drokarbylowa, taka jak nizszy aUcil, nizszy alke- nyl, jednopierscieniowy aryl,jednopierscieniowy a- rakil, lub kation, metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych. 55 Inna metoda otrzymywania wyjsciowej chloro- hydryny, szczególnie odpowiednia do wytwarzania grupy zwiazków (±) treon(il-halogenoH24iydrofcsy- propylo)-fosfonowych o wzorze 2j, polega na trak¬ towaniu zwiazków cis-1-propenylofosfonowych roz- w tworem podchlorynu. Otrzymana w ten sposób po¬ chodna kwasu (±) treo(-halogeno-i2-hydroksypropy- lo)-fosfonowego o wzorze 2j moze byc wyizolowa¬ na, do uzycia jako material wyjsciowy w sposobie wedlug wynalazku, lub moze byc rozdzielona na 65 skladniki optycznie czynne w celu otrzymania zwiazku (±) 1rec sfonowego o wzorze 2m, który po zaanknieciu pier¬ scienia sposobem wedlug wynalazku daje zwiazek (—) (cis-l,2^epoksypropylo)-fosfonowy, jego sól lub ester. Sposób ten wyjasnia równanie podane na schemacie 10.Racemiczny zwiazek o wzorze zj za pomoca od¬ powiedniego skladmilka optycznie czynnego przepro¬ wadza sie w odpowiednia sól o wzorze 2k, która po przepuBzczeniu przez kolumne wymieniacza jo¬ nowego w formie wodorowej daje zadana pochodna kwasu <+) treajl^halogeno^-hydrofesypropyloj-fos¬ fonowego o wzorze 2m. Srodkiem uzywanym do rozdzialu racematu jest (—) alfafenetyloamina, lecz inne czynniM moga równiez byc uzywane do tego rozdzialu. W wystepujacych w schemacie 10 wzo¬ rach X* oznacza chlorowiec, na przyklad chlor, brom, jod itp.Do roztworów podchlorynów, uzytecznych w o- trzymywaniu kwasów treo(l-halogenoH2-hydroksy- propylo)-fosfonowych o wzorze 2j naleza na przy¬ klad: podchloryny metali alkalicznych i nizszych al- kilów, takie jak podchloryny sodowy, potasowy, trzeciorzedowego butylu iitp.Wyjsciowe 1^2-podstawione kwasy n-propylofo- sfonowe zawierajace podstawione grupy aminowe jako podstawniki do wyeliminowania oraz podstaw¬ niki zawierajace tlen zwiazane z weglem 2 o wzo¬ rze 2n otrzymuje sie w reakcji zwiazków 1-pro- penylofosfonowego z odpowiednim srodkiem halo- genujacym, takim jak brom w chloroformie, w obecnosci odipowiedniej pierwszorzedowej aminy o wzorze R8NH2, w którym R6 jest alkilem lub jedno- pierscieniowym cykloalkilem, takim jak cyklopen- tyl, cykloheksyl itp..Otrzymany w ten sposób l^amino-i2nmetylo-3- azirydyrylofosfonian o wzorze 6 hydrolizuje sie wodnym roztworem kwasu i otrzymuje zadany 1- -aminoi-2-lhydroksypropylo-fosfonian o wzorze^ 2n.Metode te ilustruje schemat 11. W wystepujacych w tym schemacie wzorach X2 oznacza srodek ha- logenujacy taki jak chlor, brom, a H0 oznacza ka¬ tion otrzymany z kwasu organicznego lub nieorga¬ nicznego, takiego jak kwas p^toluenosulfonowy, sol¬ ny, siarkowy itp.Zamiast traktowania l-amino^2-metylo-3-aziry- dynyiofosfonianu o wzorze 6 wodnym roztworem kwasu, mozna traktowac go sola metalu alkalicz¬ nego odpowiedniego kwasu alkanokamboksyiowego, na przyklad octanem sodu w kwasnym srodo¬ wisku, otrzymujac l-/l-amino-(2-a]kanoalokBy-propy- lo/-fosfonian o wzorze 7, który jako produkt po¬ sredni moze byc traktowany odpowiednim halogen¬ kiem sulfonylu w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak pirydyna, w celu otrzymania zadanego /l-[N-/hydrokarbylosulfb^ sypropylo/]-fosfonianu o wzorze 2p. Metode te ilu¬ struje równanie przedstawione schematem 12, (w przypadku gdy uzywa sie jako odczynników ha¬ logenku sulfonylu i chlorku p-toluenosulfonyiu).W wystepujacych w tym schemacie wzorach R, R* OOOM i R6 maja poprzednio zdefiniowane zna¬ czenie.11 81201 12 Kwas (—) /cis-l,2-epcksypropylo/-fosfonowy skre¬ ca plaszczyzne spolaryzowanego swiatla w kierun¬ ku odwrotnym od ruchu wskazówek zegara (w lewo z punktu widzenia obserwatora), gdy skrecalnosc jego soli dwusodowej oznacza sie w wodzie (ste¬ zenie 5°/o) przy 406 milimtikronach.Termin cis oznacza, ze kazdy z atomów wodoru zwiazanych z weglami 1 i 2 kwasu propylofoslo¬ nowego znajduje sie po tej samej stronie pierscie¬ nia epoksydowego.Zwiazki otrzymywane sposobem wedlug wynalaz¬ ku moga byc podawane w róznych dawkach tera¬ peutycznych w konwensjonainych formach leku, na przeklad przez podanie doustne w formie kapsulek lub tabletek, lub (w formie cieklych roztworów albo zawiesin. Odpowiednie formy leków moga zawierac rozpuszczalniki, srodki granulujace, srod¬ ki konserwujace, srodki wiazace, doatki smakowe i srodki powlokowe, anane i stosowane w tej dziedzinie. Dawki zwiazków moga byc zmienione w szerokich granicach na przyklad od 500 mg do okolo 4 g dziennie dla doroslych — zaleznie od pa¬ cjenta.Alternatywnie, zwiazki o wzorze 1, wytwarzane sposobem wedlug wynalazku, moga byc podawane parenteralnde; do tego celu zwlaszcza nadaje sie sól kwasu /cis-l,2-e,poksypropylo/-fosfohowego roz¬ puszczalna w cieklych nosnikach.Nastepujace przyklady wyjasniaja sposób otrzy¬ mywania zwiazków /eisHl,2-epoksypropylo/fosfono- wyich o wzorze 1.Przyklady te jednakze stanowia itylko wyjasnie¬ nia a nie ograniczenie wynalazku, poniewaz inne, funkcyjne równowazne reagetny moga byc stoso¬ wane w celu otrzymania identycznego kwasu /cis- -l,2-epoksypropylo/-fosfonowego i jego soli i est¬ rów.Przyklad I. Ester dwumetylpwy i sól dwu- sodowa kwasu /cis-l,2Tepoksypropyio/-fnsfonowe- go Etap A: Treo-/l-hydroksy-'2Hch(lorop(ro(pylo/-fos- fonian dwumetylu Aldehyd 2-chloropropionowy (5 m.moli) dodaje sie ido fosforynu dwuimetylu (5 m.moli) i mieszani¬ ne reakcyjna ogrzewa do 50—60°C. Po 24 godzinach produkt reakcji frakcjonuje sie otrzymuje treo/I- -hydTOksyH2-chloropiro(pylo/-fosfonian dwumetylu.Etap B: /cis-l,2^poksypropylo/fosfonian dwume¬ tylu Roztwór treo-/l -hydroksy-2^chloropropylo/-fos- fonianu dwumetylu (0,124 kg) w metanolu (2 ml) miareczkuje sie 1^08 normalny wodorotlenkiem so¬ dowym (0,5 ml) przy uzyciu fenploftaleiny jako wskaznika. Calkowita ilosc zuzytej zasady wynosi 0,5 ml. Po odparowaniu metanolu w temperaturze 25°C i po ekstrahowaniu pozostalosci eterem roz¬ twór eterowy zateza sie pod zmniejszonym cisnie¬ niem i otrzymuje /cis^l,2^epoksyipropylo/-fosfonian dwumetylu. Temperatura wrzenia 70^71°C.Etap C: kwas /cis-l,2-epoksypropylo/-fosfonowy i jego sól dwusodowa Roztwór /cds^lf2-epoksypropylo/-fosfonianu dwu¬ metylu ogrzewa sie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w przeciagu 8 godzin. Mieszanine reakcyj¬ na ekstrahuje sie woda i otrzymuje rozftwór wod^ ny kwasu /cis-l,2^ejpoksypropylo/^fosfonowego.Produkt ten traktuje sie dwoma równowaznikami wodorotlenku sodowego i roztwór odparowuje sie.Otrzymuje sie /cis-.l,2-epoksypropylo/-fosfonian dwusodowy. IRcm-i^^ni); 875 Przez uzycie fosforynu dwualkilu zamiast fosfo- 10 rynu dwumetylu (podanego w przykladzie 1, etap A) i powtarzajac powyzsza metode otrzymje sie zwiazek posredni treo /l-,hydroksy-2Hchloropropy- lo/^fosfonian dwuallilu, kitóry po traktowaniu wo¬ dorotlenkiem sodowym zgodnie z metoda opisana 15 w przykladzie pierwszym, etap B daje /cis-l,l^epo- ksypropylo/-fosfonian dwuallilu.Ester dwuallilowy otrzymany w ten sposób mo¬ ze byc poddany hydrogenolizie lub moze byc trak¬ towany trójmetylochlorosilanem i wodorotlenkiem ^ litu zgodnie z metoda opisana w przykladzie 1 etap C. W ten sposób otrzymuje sie odpowiednio roztwór wodny kwasu (cis-tl,2-epoksypropylo/Hfo- sfonowego i jego sól dwulitowa.Przyklad II. /cis-l,2-epoksypropylo/fosfo- 25 nian-dwuetylu Eetap A:; treo /l-hydroksy-2-acetoksypropylo/- nian-dwuetylu Roztwór aldehydu 2^acetoksypropionowego (5 mjnoli) w benzenie (5 ml) traktuje sie fosforynem 30 dwuetylu (5 m.moli) i dwoma kroplami trójetylo- aminy. Po 20 g-odzinach dodaje sie benzen i roztwór organiczny przemywa rozcienczonym kwasem sol¬ nym, a nastepnie woda i suszy siarczanem magne¬ zu. Po odparowaniu rozpuszczalnika pozostalosc 35 poddaje sie destylacji i otrzymuje sie treo /1-hy- droksy-12-acetoksylprc^ylo/^fosfonian dwuetylu Etap B: treo /l-/me(tanosulfonyloksy/-(2-acetoksy- propyloZ-fosfonian dwuetylu Threo /l-hydroksy-2-acetoksypropylo/-fosfoni-an 40 dwuetylu (2 numole) rozpuszcza sie w pirydynie (10 ml) i roztwór ten trakfltuje sie 1,1 równowaz¬ nikami chlorku meltanosulfonylu. Mieszanine pozo¬ stawia sie na 12 godzin w temperaturze pokojowej, nastepnie odparowuje sie pirydyne pod zmniejszo- 45 nym cisnieniem, a pozostalosc rozpuszcza w eterze, roztwór eterowy przemywa woda, suszy i odparo¬ wuje. Otrzymuje sie surowy /l-/metanosulfonylok- sy/-fi^acetoksypropylo/-fosfónian dwuetylu.Etap C;: /cis-.ly2-epóksypropylo/-fosfónian dwu- so ^ylu Roztwór [l-/me^mosulfonyioksy/-2-acetoiksypro- pylo]Hfosfonianu dwuetylu (1 m.mola) w metanolu (2 mi) miarecizkuje sie 1 norniailnym wodorotlen¬ kiem sodowym przy uzyciu fenoloftaleiny jako 55 wskaznika. Ogólna ilosc zuzytej zasady wynosi 2,0 m.mola. Po odparowaniu metanolu w temperaturze 25°C, ekstrakcji pozostalosci eterem i zatezeniu ek¬ straktu pod zmniejszonym cisnieniem otrzymuje sie /cisnl,2-epóksypropylo/-fosfonian dwuetylu. Tem- 60 peratiura wrzenia 78—820C.Przyklad III. /cis-l,2-epoksypropylo/-fosfo- nian dwumetylu Etap A: /l-hydroksy-2-/metanosulfonyloksy/-pro- pylo/-fosfonian dwumetylu »s Roztwór aldehydu 24iydroksypropionowego (0,0113 81201 14 mola) w ipfcrydynie (10 ml) traktuje sie w tempera¬ turze 0-^5°C chlorkiem metanosulfonylu (O,01i2 mo¬ la) i odsitawia sie na 18 godzin w temperaturze 0—5%. Mieszanine reakcyjna rozklada sie lodem i ekstrahuje sie eterem. Ekstrakt eterowy przemywa sie w celu usuniecia pirydyny zimnym rozcienczonym kwasem solnym, a nastepnie nasy¬ conym roztworem soli i suszy nad siarczanem mag¬ nezowym. Po odparowaniu rozpuszczalnika otrzy¬ muje sie ester metylowy aldehydu 2-hydroksy-pro- pionowego. 5 m.rnoli otrzymanego w ten sposób produktu traktuje sie fosforynem dwumetylu (5 mjmoli), ogrzewa sie do temperatury 50—60°C i od¬ stawia na jeden dzien. Otrzymuje sie treo [1-hy- droksyH2/metanosul!fonyloksy-piropylo]-4osfonian dwumetylu.Etap B: /cisHl,2-epoksypiropylo/-fosfonian dwu¬ metylu Uzywajac treo [l-hydroksy-2//metianosulfonylok- By/propylo(-tfosifonian dwumetylu zamiast [l-/me- tanoBufljfonyloksy/ - 2 - aceftoksypro^pylo]^fostfonianu dwumetylu (jak w przykladzie II etap C) i poste¬ pujac wedlug wyzej opisanej metody przy uzyciu 1 milirównowaznika lugu, otrzymuje sie /cis-1,2- -epaksypropylo/-fosfonian dwmetylu. Temperatura wrzenia 70—71°C.Przyklad IV. /cis-l,2-epoksyprQpylo/fosfo- nian dwu-n-propylu Etap A: treo /lnhydroksy-<2-ammopropylo/-fosfo- nian dwu-n^propylu.Roztwór aldehydu 2-aminopropionowego (5 m.moli) i fosforynu dwu nn^propylowego (5 mjnoli) w benzenie (5 ml) odstawia sie na 18 godzin. Odpa¬ rowuje sie rozpuszczalnik, a pozostalosc destyluje sie i otrzymuje sie Itreo /il-nydroksy-E-ami-nopro- pylo/-fosfonian dwu-n-propylu.Etap B:; jodek txójetylo-[/l-dwu-n-propyloksyfo- sfinylo/-!jhydroksy-(2-(propylo]-amonowy.Roztwór treo /l-hydroksy^2-aminopropylo/-fosfo- nianu dwu-n-propylu (i2 m.moli) w 20 ml metanolu traktuje sie jodkiem metalu (10 mjmoli) i dodaje kroplami przy mieszaniu i!0% wodny roztwór wo¬ dorotlenku potasowego. Odparowuje sie alkohol i benzen wraz z woda do sucha. Pozostalosc za¬ wiesza sie w benzenie (20 ml) i traktuje jodkiem metylu {10 mjmoli) po czym calosc ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w temperaturze wrzenia przez 2 godziny. Nastepnie mieszanine reakcyjna odpa¬ rowuje sie do sucha i otrzymuje jodek trójrmety- io - t/l -ldwu-noproipylolkisyifolsfinylo/-fl-hydroksy - 2 - -propylo]-amoniowy.Etap C:; /cis-l,2-epokBypropylo/fosfonian dwu-n¬ -propylu.Jodek txójmetylo-[/l- lo/- wedlug metody opisanej w etapie B zawiesza sie w metanolu i traktuje swiezo przygotowanym tlen¬ kiem srebra (50 m.moli). Mieszanine reakcyjna miesza sie przez 2 godziny w temperaturze poko¬ jowej, saczy, a przesacz odparowuje do sucha. Po¬ zostalosc rozpuszcza sie w eterze, roztwór eterowy przemywa sie 5*/o roztworem kwasnego weglanu sodowego, suszy siarczanem magnezowym, saczy i zateza w celu otrzymania (cisnl,l2-epoksyproipylo/- -fosfonianu dwu-n-propylu. Temperatura wrzenia 110—111°C.Przyklad V. /cis-l,2-epoksypropylo/-fosfonian dwu-n-butylu.Etap A: treo [l-hydroksy-2-/etyloi3io/-propylo]- -fos-fonian dwu-n-butylu.Aldehyd 2-/etylotio/-propionowy (5 m. moli) i fos¬ foryn dwunn-butylu (5 m.moli) traktuje sie 2 kro¬ plami trójetyloanony i pozostawia sie w temperatu¬ rze 30°C na 20 godzin.Mieszanine reakcyjna ogrzewa sie w temperaturze 5O-^0O°C przez 1 godzine, chlodzi do temperatury pokojowej, rozpuszcza w eterze i usuwa trójetylo- amine przez ekstrakcje rozcienczonym kwasem sol¬ nym. Przemyty roztwór eterowy suszy sie siarcza¬ nem magnezowym, zateza, a pozostalosc destyluje pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymuje sie treo /l-hydrolcsy-i2-/etylotio/-propylo/-fosfonian dwu-n- -butylu.Etap B: jodek dwuetylo treo [l-dwunnHbutyloksy- fosfinylo/-ll-hydroksy-fi-propylb/]nsulfoniowy. /l^hydroksyH2-/etylotio/-propylo/-fosfonian dwu- -n-butylu (3 m. moli) rozpuszcza sie w benzenie i roztwór traktuje sie jodkiem etylu (10 m. moli).Mieszanine reakcyjna ogrzewa sie w temperaturze 80°C przez dwie godziny, odparowuje benzen pod zmniejszonym cisnieniem i otrzymuje jodek dwu- etylo-treo-[/l-dwu-n^butyloiksyfosfinylo/ - 1 - hydro- ksy-2-propylo]-sulfoniowy.Etap C: /cis-l^-epoksypropyloZ-fosfonian dwu-n- -butylu.Jodek dwuetylo-treo-(/l-dwu-n-ibutyloksy-fosifi- nylo/-il-hydroksy-2^propylo]-sulfoniowy <3 m. mola) rozpuszcza sie w etanolu i mieszanina reakcyjna traktuje sie tlenkiem srebra (5 m moli) w ciagu 0,5 godziny. Prawie obojetna mieszanine zateza sie pod zmniejszonym cisnieniem, a pozostalosc roz¬ puszcza sie w eterze. Roztwór eterowy przemywa sie woda, suszy siarczanem sodowym i zateza.Otrzymuje sie /ds-l^-epoksypropylo/-fosfpnian dwunn-butylu.Przyklad VI. /Ois-(ly2-epoksy|propylo/Hfosifo- nian dwiusodowy.Etap A: kwas treo il-hydroksy-2Jtrójichloro-ace- toksy/-propylo]-fosfonowy.Roztwór kwasu ciB-l^propenylotfosfonbwego (0,0i5 mola) kwasu nadibenzoesowego (0y06 mola) i kwasu trójchlorooctowego (0,06 mola) w /benzenie (100 ml) utrzymuje sie w temperaturze 25°C przez 2 godzi¬ ny. Mieszanine reakcyjna przemywa sie rozcienczo¬ nym roztworem weglanu sodowego, suszy siarcza¬ nem magnezowym, zateza i otrzymuje kwas treo- - [/l-hydrofcsy-2-/trójchlbroace^^ nowy.Etap B: sól pirydynowa kwasu [l~metanosulfo- nyloksy/H2^acetoksypropylo]-fosfonoweg)o.Kwas treo-(l^ydroksy-i2-ytrójcWoroatoetokBy/Hpro- pylo]-fosfonowy (i2 m.mole) rozpuszcza sie w piry¬ dynie (10 ml) i roztwór ten traktuje sie 1,1 równo¬ waznika chlorku metanosulfonylu i pozostawia sie na 12 godzin w temperaturze pokojowej, nastep¬ nie odparowuje sie pirydyne pod zmniejszonym cisnieniem, a pozostalosc uciera sie z eterem i o- trzymuje surowa sól pirydynowa kwasu [l-/meta- nosulfonyloksy/^-aicetoksypropylo]-fosfonowego. 10 15 20 25 30 a* 40 45 50 55 6081201 15 16 Etap C: /cds-l,2-spoksypropylo/-fosfonian dwus~- dowy. iRoztwór soli pirydynowej kwasu [l-/metanosulfo- nyloksy/-2-acetokByipropylo]-fosfonow€igo (Im moi; w metanolu (2 ml) miareczkuje sie czterema rów¬ nowaznikami 1 normalnego wodorotlenku sodowe¬ go uzywajac fenolofftaleiny jako wskaznika. Po od¬ parowaniu metanolu w temperaturze 25°C, ekstrak¬ cji pozostalosci eterem i zatereniu roztworu etero¬ wego pod Emniejsaonytm cisnieniem Otrzymuje sie /cis-1,2-epoksyparopylo/Hfosfonian dwusodowy.IBcm-i: 720 Przyklad VII. /cis-l,2-epok6ypropylo--fosfo- nian dwumetylu.Etap A: treo /l-bromo-2-hydroksypropylo/-fosfo- nian dwumetylu.Roztwór (te-il^propenylofosfomanu dwumetylu (5 m. moli) w wodzie dem ikwasu bursztynowego (6 m. moli) w tempera¬ turze 0°C, dodaje zimny roztwór 0,2 normalnego kwasu siarkowego {1,5 ml), miesza przez 4—5 godzin w temperaturze 0°C, rozklada nadmiar N-bromoi- midu, przez dodanie kilku kropli roztworu kwasne¬ go siarczynu sodowego, roztwór wodny nasyca chlorkiem sodowym, ekstrahuje eterem, suszy siar¬ czanem magnezowym i zateza. Otrzymuje sie treo /l-bromo-24iydroksypropylo/-fosfonian-dwumetylu.Etap B: /cis-l,2-epoksypropylo/-fosfonian dwume¬ tylu Uzywajac treo /lnbromo-2-hydroksypropylo/-fos¬ fonian . dwumetylu zamiast treo [l-/metanosulfo- nyloksy/-2-acytoksypropylo]-fosfonianu dwuetylu i postepujac wedlug metody opisanej w przykladzie II etap B otrzymuje sie /cis-l,2-epoksypropylo/-fos¬ fonian dwumetylu. Temperatura wrzenia 70—71°C.Przyklad VIII. Treo-/cis-l,2-epoksypropylo/- -fosfonian dwumetylu Etap A: treo [l-/cylldoheksyloaniiino/H2-hydroksy- propylo]-fosfonian dwumetylu Do roztworu cis-l^propenylofosfonianu dwumety¬ lu (5 m. moli) w chloroformie dodaje sie kroplami brom z taka szybkoscia, ze dodawanie bromu od¬ powiada pochlanianiu bromu. Po dodaniu calego bromu rozpuszczalnik odparowuje sie, a mieszani¬ ne reakcyjna traktuje roztworem cykloheksyloami- ny (10 m.moli) w suchym benzenie (20 ml). Roz¬ twór pozostawia sie na 6 godzin w temperaturze 30°C, nastepnie odsacza bromowodorek cykloheksy- loaminy, rozpuszczalnik odparowuje i otrzymuje sie /lncyklojheksylo-<2-metyio-3-azirydynylQ/ - fosfonian dwuimetylu. Otrzymany w ten sposób ester roz¬ puszcza sie w dwunormalnym kwasie siarkowym w temperaturze 40°C w celu przeprowadzenia hy¬ drolizy, i otrzymuje treo [/-dncykloheksyloamino/^- -hydroksypropylo]-fosfonian dwumetylu.Etap B: jodek [/l^dwumetokByfosfinylo/-2-hydro- kBy-2-propylo]-N-cykloheksylo- Uzywajac treo [/l-cykloheksyloamino/-2-hydro- ksypropylo]-fosfonianu dwumetylu zamiast treo [/l-hydroksy-2-aminopropylo]-fosfonianu dwunn- -propylu i postepujac wedlug metody opisanej w przykladzie IV, etap B otrzymuje sie jodek treo [iiHdwumetoksyfosfinylo/-2-lhydroksy-|2^propylo]-N- -cyklo-heksylodwumetyloamonowy.Etap C: /cis-l,2^epoksypropylo/-fosfonian dwume¬ tylu Uzywajac jodku treo [/l-dwumetoksyfosfanylo/-2- -hydroksy- 2 -propylo] - N - cykloheksylodwumetylo- amonowego zamiast jodku treo [/1-dwu-n-propylo- ksyfosfiny/l-hydrolfesy-2-pflxpylo]Htrójmetyloamono- wego i postepujac wedlug przykladu IV etap <: otrzymuje sie /cis-l;2-epofcsypropylo/-£osfonian dwumetylu. Temperatura wrzenia 70—71°C.Przyklad IX. (cis-l,2-epoksy|proipylo/-ifosfonian dwumetylu Etap A: treo /l- nian dwumetylu Roztwór estru parannitrofenyloweigo karbobehzo- ksyalaniny (0,5 m.moli) w 25 ml dwumetyloforma- midu traktuje sie dwumetylo-fosfonianem sodowym (1,0 m. mola) w 10 ml dwumetyioformamidu i mie¬ szanine ogrzewa sie w temperaturze 50°C przez 1 godzine. Mieszanine reakcyjna rozciencza sie woda i ekstrahuje eterem. Ebstrakt zateza sie, pozostalosc rozpuszcza w 25 ml metanolu, traktuje sie 50 mg 10% palladu na weglu i uwodarmia az do pochlo¬ niecia dwóch równowazników molowych wodoru.Odsacza sie katalizator, rozpuszczalnik usuwa pod zmniejszonym cisnieniem i otrzymuje treo (1-hy- diroksy-'2-aminopropylo/-fosfonian dwumetylu.Etap B: /cds-l^-epoksypropylo/^fosfonian dwu¬ metylu Roztwór 0,1 m. mola treo /jhydroksy-2^aminopro- pylo/-fosfonianu dwumetylu w 50% kwasie octor wym (15 ml) traktuje sie 0,1 m. mola azotynu so¬ dowego rozpuszczonego w 5 ml wody. Po ustaniu wydzielania sie azotu produkt organiczny ekstra¬ huje sie eterem, ekstrakt przemywa roztworem kwasnego weglanu sodowego, suszy siarczanem so¬ dowym i zateza. Otrzymuje sie /cis-ly2Hepoksypro- pyloZ-fosfonian dwumetylu. Temperaturze wrazenia 7fl—71°C.Przyklad X. /cis-l^-epoksyipropylo/-fosfonian dwumetylu Etap A: treo [l-/fenyloi'mino/^2^hydroksyp«ropylo]- -iosfonian dwumetylu Mieszanine równomolowa cis-ilipropenylofosfo- nianu dwumetylu i azydku fenylu utrzymuje sie w temperaturze /25°C przez 24 godziny, a nastepnie ogrzewa sie az do ustania wydzielania sie azotu.Otrzymany w ten sposób /1,2-N-fenyloiminopropy- lo/-tfosfonian dwumetylu rozpuszcza sie w dwunor¬ malnym kwasie siarkowym w temperaturze 40°C i otrzymuje treo [Al-lienyloimino/-2-hyojroksypropy- lo]^fosfonian 'dwumetylu.Etap B: jodek treo [/l-dwumetoksyfosfinylo/-i2- ^hydroksyJ2-propylo]-N-fenylo/dwumetyloamonowy.Uzywajac treo [l^/fenyloinimo/-,2^hydiroksypropy- lo]-fosfonianu dwumetylu zamiast treo /1-hydroksy- -2-aminopropylo/-fosfonianu dwuHn-propylu i po¬ stepujac tak jak w przykladzie IV, etap B, otrzy¬ muje sie jodek -treo [/l-dwulmetoksyfos droksy-<2-propylo]-N-fenyloHdwuimetyloamonowy.Etap C: /cis-l,2-epoksypropylo/-foisfonian dwume¬ tylu Stosujac jodek treo [/ilndwumetoksyfosfinylo/-2- -hydroksy-i2-propylo] - N - fenylo-dwaimetyloamono- wym zamiast jodku treo {/1-dwu-n^propyloksyfos- finylo/1^hyidroksy-2-ipropylo] -itrójmetylo-amonowe- 10 w 20 25 30 35 40 45 50 56 6017 81201 18 go i postepujac wedlug przykladu IV etap C, otrzy¬ muje sie /cis-l,2-epoksypropylo/fosfonian dwume- tylu. Temperatura wrzenia 7'0^71°C.Przyklad XI, /cis-l,2-epoksypropylo/fosfonian dwumetylu Etap A: Itreo [/l-n-butyiotio/^2-aicetoksy-propylo]- -fosfonian dwumetylu Bromek n-butylosulfenylu (tifli mola) dodaje sie kroplami do roztworu cis-lnpropenylofosfoniainu dwuimetylu (0,01 mola) w chlorku metylenu (20 ml) w 20°C i otrzymuje sie bromek cis f/1-idwumetoksy- sulfkiylo/-ly2^propyleno]Hn-.butylo-suMoniowy, Na¬ stepnie dodaje sie octan srebrowy (Ó^OTO mola) w nitrometamie (10 ml) i mieszanine reakcyjna mie¬ sza w temperaturze 50°C. Po zatezeniu rozpuszczal¬ nika i ekstrakcji pozostalosci eterem oraz po od¬ parowaniu eteru pod zmniejszonym cisnieniem otrzymuje sie treo [/l-/n-butylotdo/^2-aicetoksypro- pylo]-fosfonian dwumetylu.Etap B: jodek treo [/lHdwumetoksysulfinylo/ll-hy- droksy-2-propylo]-dwu-n-butylosulfoniowy Uzywajac treo [/l-'butylotio/-2-aceitokisyproipylo]- -fosfonianu dwumetylu i jodku m-bultylu zamiast [/l-hydroksy^2-/etyloti'Q/-'propylo]^fosfoniajnu dwu- nnnbutylu i jodku etylu i postepujac wedlug przy¬ kladu V etap B otrzymuje sie jodek treo [/1-dwu- metoksyfosfinylo/ - 2-acetoksypropylo] -dwu-n-buty- losulfoniowy.Etap C: /cis-d,2-epoksypropylo/-fosfonian dwume¬ tylu Uzywajac jodku treo [/1-dwumetoksyfosfinylo/l- -aceitoksy - 2 - propylo] - dwu - m - butylosulfonowego i chlorku sodu zamiast jodku tire [/1-dwu-n-buty- loksyfosidinylo/l-thydroksy-'2-propylo]Hdwuetyl,Qsulfo- niowego i tlenku srebrowego i postepujac tak jak w przykladzie V etap C, otrzymuje sie /cis-1,2- -epoksyipropylo/-fosfonian dwumetylu. Temperatu¬ ra wrzenia 70—7,1°C.Przyklad XII, Jednowodzian soli wapniowej kwasu (—) /cis-l,2-epoksypropylo/-fosfonowego Etap A: treo IR: 2R (l-hydroksy-i2-aminopropy- lo/-fosfonian dwumetylu Roztwór racemicznego treo (ljhydroksy-2-arnino- propyloZ-fosfonianu dwumeltylu (i5 mmold) w ace¬ tonie (25 ml) traktuje sie jednym równowaznikiem kwasu d-lliO-kairn£orosulfonoweigo w równej obje¬ tosci acetonu. Rozpuszczalnik odparowuje sie az do czasu gdy nastapi lekkie zmetnienie roztworu.Sól kwasu d-diO-kamforosulfonowego i treo IR: 2R 1-hydroksy-2Haminopropylo/^fostfonianu dwumetylu wyodrebnia sie i rozpuszcza w wodzie, ekstrahuje eterem i traktuje ikwaisnym weglanem sodowym az do wartosci pH 8. Po ekstrakcji fazy wodnej ete¬ rem i odparowaniu eteru otrzymuje sie treo IR: 2R 1-hydroksy-'2-aniinopiroipylo/-(fosifonianu dwumetylu Etap B: Jodek treo IR : IR [/-dwumetoksyfosfiny¬ lo/-!-hydroksy-2-propylo]-trójmetyloamonowy Uzywajac treo IR: 2R fosfonianu /l-liydroksy-12- -aminopropylo/-fosfonianu dwumetylu zamiast treo /l-hydrokisy^-aminopropylo/^fosifonianu dwu-n- ^propylu i postepujac wedlug przykladu IV etap B otrzymuje sie jodek treo IR : 2R {/dwumetoksyfos¬ finylo/- 1-hydroksy^2-propylo]-tróljmetyloamonowy.Etap C: IR : 2S /cis-l,2-epoksypropylo/-fosfonian dwumetylu Uzywajac jodku treo IR: 2R [/^dwuimetoksyfosfi- nylo/-l-hydróksy-2^propylo] - trójmetyloamonowego zamiast jodku [/lndiwai^n-propyloksyfosfinylo/-l- -hydiroksyn2-p]xpyloy]Htrójme^yloamonowego i po¬ stepujac wedlug przykladu IV eitap C, otrzymuje sie IR : BS /cis-l,2-epoksypiropylo-fosfonian dwumetylu.Etap D: jednowodzian soli wapniowej kwasu (—) /cis-(l^-epoksypropylo/-fosfonowego Roztwór IR : 2S fosfonianu /cis-l,2^epoksypropy- lo/-dwumetylu (1 mmola) i trójmetylochlorosilan (10 ml) ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w tem¬ peraturze wrzenia przez 8 godzin. Mieszanine re¬ akcyjna ekstrahuje sie woda i otrzymuje roztwór wodny kwasu IR: 1S /cisHl,2-epctaypropylo/-fosfo- nowego. Produkt ten traktuje sie jednym równo¬ waznikiem wodorotlenku wapniowego, roztwór od¬ parowuje sae do sucha i otrzymuje sie jednowodzian soli wapniowej kwasu (—) /cis-l#-epoksypropylo/- 28° fosfonowego. [a] 4Qm(X = —11.8°C.Przyklad XIII. Ester dwuimetylowy kwasu (—) /cis-1^2-epoksypropylo/-fosfonowego Etap A: fosfonian treo IR: 2R /ljhydroksy-2- -tetylotiopropylo/-dwiumetylu Roztwór racemicznego fosfonianu treo /1-hydro- ksy-2-etylotiopropylo/-dwumetylu (5 m moli) w 10 ml pirydyny traktuje sie jednym równowaznikiem bezwddnika kwasu bursztynowego i ogrzewa sie na lazni parowej. Po ogrzewaniu przez 2 godziny pi¬ rydyne odparowuje sie i hemibursztynian ekstra¬ huje kwasnym weglanem sodowym, z którego wy¬ zwala sie go przez zakwaszenie kwasem solnym, a nastepnie ekstrakcje eterem. Po odparowaniu roz- puszczakiika otrzymuje sie hemibursztynian race¬ micznego treo fosfonianu /l^hydrokisy-2-etylotio- propylo/-dwumetylu. Zwiazek ten przeksztalca sie w jego sól chininowa w acetonie, która wyodreb¬ nia sie i otrzymoije sie sól chininowa fosfonianu treo IR : 2R /l-sukcynoiloksy^2-etylotiopropylo/- ^dwumetylu. Otrzymany w ten sposób diastereoizo- mer traktuje sie rozcienczonym kwasem siarkowym i otrzymuje fosfonian treo IR : 2R /l^sukcynoiloksy- -2-etylotiopropylo/^dwumetyliu. Otrzymany w ten sposób zwiazek posredni rozpuszcza sie w rozcien¬ czonym roztworze weglanu sodowego w tempera¬ turze 50 do 60°G, roztwór wodny ekstrahuje sie eterem i produkt wyodrebnia sie przez odparowa¬ nie rozpuszczalnika. Otrzymuje sie fosfonian treo IR : 2R /l-hydroksy-2-etylotiiopropylo/^dwumetylu.Etap B: jodek treo IR : 2R {/l-.dwumetoksyfosfi- nyloZ-l-ihydroksy^^propylol-idwuetylosulfoniowy.Fosfonian treo IR: 2R [l-hydroksy-2-/etylotio/- -propylo]-dwumetylu (3 mmoli) rozpuszcza sie w benzenie i roztwór traktuje sie jodkiem etylu (10 m moli). Mieszanine reakcyjna ogrzewa w tempera¬ turze 80°C przez 2 godziny, benzen odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem i otrzymuje jodek treo IR : 2R [/-dwumetoksyfosfinylo/-l-hydroksy-2- -propylo]-dwuetylosulfonowy.Etap C: ester dwumetylowy kwasu (—) /cis-1,2- -epoksypropylo/-fosfonowego Uzywajac jodku treo IR : 2R [/1-dwumetoksyfos- finylo/-l-hydroksy-2-propylo]-dwuetylosulfionowego zamiast jodku [/l-dwiumetoksyfosfinylo/-l-hyd'roksy- -2Hpropylo]-dwu'etylo&ullfonowego i postepujac we- 10 15 20 29 30 95 40 45 50 55 6019 81201 20 dlug przykladu V etap C otrzymuje sie ester dwu- metylowy kwasu (—) /cis-l,2-epoiksypropylo/-fosfo- nowego. Temperatura wrzenia 70—72°C.Przyklad XIV. /icis-l,2-epoksypropylo/-fosfo- nian dwu-n-propylu Etap A: raoemiczny fosfonian treo /1-hydroksy- -2-cykloheksyloaminopropylo/^dwuHn^propylu.Roztwór aldehydu 2-/cykloheksyloamino/-propio- nowego (5 m moli) i fosforynu dwupropylowego (5 m moli) w benzenie {5 ml) odstawia sie na 18 godzin.Odparowuje sie rozpuszczalnik, a pozostalosc de¬ styluje. Otrzymuje sie racemiczny fosfonian treo /l- hydroksy-2Hcykloheiksyloamino-propylo/ -dwu-n- -propylu.Etap B: jodek treo [/1-dwuHn-propyloksyfosfiny- lo/ -l-hydroksy-2-propylo]- N icykloheksylo/dwume- tyloamonowy. Uzywajac fosfonianu treo /l-hydro- ksy - 2- cykloheksyloaimino-propylo/-idwuHn-propylu, zamiast fosfonianu treo /l-hydroksy^2-amino-ipro- pylo/-dwu-n-propylu i postepujac.tak jak w przy¬ kladzie IV, etap B, otrzymuje sie jodek treo ,[/l- -drwujn-propyloksyfosfmylo/-l-nydroksy - 2 - propy- lo/]-N-cyWoheksylodwumetyloamonowy.Etap C: /cis-ily2-epoiksypropylo/-fosfonian dwu-n- -propylu Uzywajac jodku treo [/1-dwuHn^propyloksyfosfi- nyloM -hydroksy-2-propylo]-Nncykloheksylodwume- tyloamonowego zamiast jodku [/l-drwunn^propylo- ksyfosfinylo/-1-hydroksy-2-propylo]-4xójmetyloamo- nowego i postepujac wedlug przykladu IV, etap C, otrzymuje sie /cis-l,2-epoksypropylo/-fosfonian dwuHn-propylu. Temperatura wrzenia 110—111°C.Przyklad XV. Ester dwumetylowy kwasu (—) /cis-1,2-epoksypropylofosfonówego Etap A: fosfonian treo [l-hydroiksy-2-/tr6jfluoro- acetoksy-/propylo]-dwumetylu Roztwór es.tru dwumetylowego kwasu <+) 1S : 2R /cas-ly2-epoksypropylo/-fosfonowego w -kwasie trój- fluorooctowym (2 nil) utrzymuje sie w temperatu- s rze pokojowej przez 6,5 godzin. Nieprzereagowany kwas trójfluorooctowy usuwa sie pod zmniejszo¬ nym cisnieniem w temperaturze pokojowej, a pozo¬ stalosc przemywa chloroformem i benzenem i o- trzymuje 0,447 g fosfonianu treo 1S : 2S [1-hydro- ksy - 2 - trójfluoroacetoksy/ - propylo] - dwumetylu, A. max 3,04 i 5,59 /*.Etap B: fosfonian treo 1S : 2S .[l-/metanosulfony- loksy/-2-tr6jfluoroacetoksypropylo]-dwumetylu Chlorek metanosulfonylu (0,26 ml) w chlorku me¬ tylenu (0,5 ml) dodaje sie do mieszanego roztworu kwasu treo 1S : 2S dwumetylo 1[l-hydroksy-2-/trój- fluoroacetoksy/-propylo]-fosforowego (0,366 g) w bezwodnym chlorku metylenu (0,5 ml) i bezwodnej pirydynie (0,6 ml) w temperaturze 0°C. Natychmiast wypada krystaliczny osad. Po 16 godzinach w tem¬ peraturze 0°C do mieszaniny reakcyjnej dodaje sie 16d i calosc miesza sie przez 45 minut. Warstwe organiczna oddziela sie, a warstwe wodna ekstra¬ huje 3 razy chlorkiem metylenu. Polaczone ekstra¬ kty organiczne przemywa sie nasyconym roztworem chlorku sodu, suszy siarczanem sodowym i odpa¬ rowuje. Otrzymuje sie 0,236 g fosfonianu treo 1S : 2S [l-/metanosulfonyloksy/-2-/trójfluoroaceto- ksy/-propylo]-dwumetylu. X max. 5,59 i 7,36|U.Etap C: ester dwumetylowy kwasu (—) IR: 2S /cis-1 ^2-epoksypropylo/-fosfonowego Do mieszanego roztworu fosfonianu treo 1S : 2S |jl -/metanosuMonyloksy/ i2-/tr6jifluoroacetoksy/-(pro- 5 pylo]^dwiumetylu (0,224 g) w metanolu (15 ml) do¬ daje sie 1,082 N wodorotlenku sodowego (95 ml).Po odpedzeniu metanolu w (temperaturze pokojowej w prózni, pozostalosc nasyca sie chlorkiem sodu, a nastepnie ekstrahuje trzy razy eterem. Po odparo- 10 waniu osuszonego ekstraktu eterowego, otrzymuje sie 0,85 g oleistego produktu, którym jest ester dwumetylowy kwasu (—) IR : 2S /cis-l,2-epoksypro- pylo/-fosfonowego. Po przedestylowaniu otrzymuje sie 0,066 g estru dwumetylowego kwasu (—) /cis- 15 -ly2-epoksypropylo/-fosfonowego. [a]°° 578 p = = +'6,1°, w metanolu.Przy uzyciu kwasu (+) /cis-l,2-epoksypropylo/- -fosfonowego i kwasu octowego zamiast estru dwu- metylowego kwasu (+) /cis-l,2-epoiksypropylo/-fos- 20 fonowego i kwasu trójfluorooctowego i 'postepujac jak w przykladzie XV, etap A, otrzymuje sie kwas treo [1-hydroksy-2-/acetoksy/-propylo]-fosfonowy, który z chlorkiem metasulfonylu wedlug metody opisanej W przykladzie XV, etap B, daje kwas treo 2:5 [l-/metanosulfonyloksy/-2^acetoksypropylo]-fosfono- wy. Ten zwiazek posredni traktowany wedlug me¬ tody opisanej w przykladzie XV, etap C, daje kwas (—) /cis-l,2-epoksypropylo/fosfonowy o temperatu¬ rze topnienia 170°C, z rozkladem. [a]°° 405|x = *°- = —16° (C, 3% H20).Przyklad XVI. Sol jednobenzyloamonowa kwasu /cis-l,2-epoksypropylo/-fosfonowego.Roztwór kwasu cis-lHpropenylofosfonowego (1 mjmol) w wodzie (10 ml) traktuje sie pirydyna 35 (Im mol), a otrzymana sól jednopirydyniowa kwa¬ su cis-l^propenylofosfonowego (2 m.mole) dodaje sie przy mieszaniu do 2,5 równowazników N- Hbromoimidu kwasu bursztynowego i otrzymany jeden równowaznik soli jednopirydynowej kwasu 40 treo /,l-bromo-2-'hydroksyiprojpylo/-fosfon'Owego, w ten sposób traktuje sie trzema równowaiznikaimi benzyloaminy. Otrzymuje sie sól jednobenzyloamo¬ nowa kwasu (cis-il,2-epoksyproipylo/ifosfonoweigo.Temjperatura topnienia 182—15I50C. 45 Przyklad XVII. Sól dwusodowa kwasu /cis- ^1y2-^poksypropylo/-fosfonowego Roztwór kwasu cis-1-propenylofosfonowego (1 m.mol) w wodzie (15 ml) traktuje sie wodorotlen¬ kiem sodowym (2 m.mole) i otrzymana w ten spo- 50 sób sól dwusodowa kwasu cis-1-propenylofosfono- wego (2 mjmole) dodaje sie przy mieszaniu do 2,5 równowazników N-bromoimidu ikwasu bursztyno¬ wego i jednego równowaznika 10°/§ kwasu siar¬ kowego az ido zupelnego rozpuszczenia sie skladni- 55 ków mieszaniny. Roztwór soli dwusodowej kwasu /l-bromo-2Jhydroksypropylo/-fosfonowego otrzyma¬ nego w ten sposób traktuje sie dwoma równowaz¬ nikami 1-normalnego wodorotlenku sodowego i otrzymuje sie sól dwusodowa kwasu /cis-l,2-epo- 60 ksypropylo/-fosfonowego. IRcm—i:720(m); 857(m).Uzywajac 1 m.mola wodorotlenku wapniowego zamiast 2 moli wodorotlenku sodowego otrzymuje sie sól wapniowa kwasu cis-1-propenylofosfonowe- go, która przez traktowanie N-bromoimidem kwa- w su bursztynowego i 10% kwasem siarkowym zgod-81201 21 nie*z metoda opisana, w iprzyikladzie 1[ daje sól wapniowa kwasu /l-broimo-.2-hydroksy'propylo/-fos- fori-owego. Otrzymany,, w tein sposób zwiazek po¬ sredni .moze byc. traktowany jednym równowazni¬ kiem wodorotlenku wapniowego w celu otrzyma¬ nia jednowodzianu (cis-l,2-epoksypropylo/-[fos!fo- iuanu wapniowego.Pj z y klad XVIII. Ester dwu-izopropylowy kwasu (—) 1R:2S /ra-l^^poksypropyloZ-foslono¬ wego Etap A: ^R /2-chloropropionylo/-fosfo{nia[n dwu- -iizopropylowy".Do roztworu 0,1 mola chlorku 2R chloropropiony- lu iw 80 ml bezwodnego toluenu dodaje sie kropla¬ mi, 0,1 mola fosforynu trój-izopropylowego w ciagu &0 minut w temfperaturze 20M50°C, nastepnie mie¬ szanine ogrzewa sie do temperatury 70°C az do czasu gdy ustanie wydzielanie chlorku izopropylu.Nastepnie rozpuszczalnik usuwa sie in vacuo, a pozostalosc, która jest 2R /2-chloropropionylo/-fo- Bfónian dwuizopropylu uzywa sie bezposrednio w nastepnym etapie.Etap B: HR:2R /l-hydroksy-2Hchloropropylo/-fos- fonian dwu-izopropylu Do mieszanej zawiesiny 0,05 imola wodorku lito- wo-trój /ni-rzejd.-butollffiy/-iglinowego w 60 ml mie¬ szaniny eter: diglim (1:1). dodaje sie kroplami w temperaturze — 3*0° roztwór .0,045 mola 2R /2-ohlo- ropropionylo/-fosfonian dwu-izopropylu w 30 ml eteru. Mieszanine zostawia sie na noc w tempera¬ turze 0°C, po czym powstaly kompleks hydrolizuje sie, a nadmiar odczynnika usuwa sie przez wyla¬ nie imieszanany reakcyjnej do 150 ml 2% kwasu oc- towego.v Po przemyciu, wysuszeniu i odparowaniu ekstraktu eterowego otrzymuje sie 1R:2R /1-hy- droksy-2-chloropropylo/-fosfonian dwuizopropylu.Etap C: Ester dwu-izopropylowy kwasu (—) IR: :2S /cis-l,2-epoksypropylo/-fosfonowego Do roztworu 0,06 mola 1R:2R /l-hydiroksy-2-chlo- ropropylo/-fosfonianu dwu-izopropylu w 100 ml izopropanolu dodaje sie 0,05 mola izopropanolu po¬ tasowego w 80/ml bezwodnego izopropanolu. Mie¬ szanine pozostawia sie na noc w temperaturze. po¬ kojowej, po czym odsacza sie chlorek potasu i po odparowaniu przesaczu in vacue otrzymuje sie ester ; dwu-izopropylowy kwasu. (---) 1R:2S /cis- -ly2-epoiksypropylo/-fosfonowego. " P r z y k l a d XIX. /Gis-1^2-epoksypropylo/-fos- fondan dwumetylu Etap A: /0-benzylo-laktoilo/-fosfonian dwumety¬ lu Do roztworu 0;1 mola chlorku O^benzylolaktoilu w 80 ml bezwodnego eteru dodaje sie (kroplami 0,1 mola fosforynu trójmetylu w ciagu okolo 1/2 godzi¬ ny w temperaturze pokojowej. Nastepnie mieszani¬ ne ogrzewa sie w temperaturze 30—35°C az do czasu gdy ustanie wydzielanie sie chlorku metylu.Oddestyilowuje sie eter, a surowy /04)enzylolaktoi- lo/-fosfonian dwumetylu uzywa sie bezposrednio w nastepnym etapie.Etap B: Treo /i2-benzyloksy-l^hydroksypropylo/- -fosfonian dwumetylu Do roztworu 0,1 mola /0-benzylolaktoilo/-fosfonia- nu dwumetylu w 80 ml metanolu dodaje sie roz¬ twór 0,03 mola borowodorku sodowego w metano- 22 25 lu, przy mieszaniu w temperaturze 5—10°C._ Po 10 godzinach dodaje sie kroplami 1 N kwas solny az do pH 6. Po usunieciu rozpuszczalnika in vacuo otrzymuje sie surowy treo /2-benzyloksy-l^hydrok- s sypropyloMosionian dwumetylu.Etap C: Treo /^-jbenzyloksy-lnmezyloksypropylo/- -fosfonian dwumetylu Treo-/2-benzyloksy-l-mezyloksypropylo/-fosfo- r" nian dwumetylu (0,1 mola) rozpuszcza sie w 160 ml 10 bezwodnego eteru, zawierajacego 0,105 mola (piry¬ dyny. Roztwór chlodzi sie do temperatury 10°C i dodaje kroplami 0,1 mola chlorku metanosulfony- lu w temperaturze 5^-il0oC. Mieszanine pozostawia sie na noc w temperaturze pokojowej, odsacza sie 15 chlorowodorek pirydyny i po odpedzeniu rozpusz¬ czalnika in vacuo otrzymuje sie treo-/24enzyloksy- -1-mezylOikisyprofpylo/-tfosfonian dwumetylu.Etap D: /icis-l,2-epoksypropylo/-fosfonian dwu- ¦¦: metylu Roztwór 0,1 mola 1xeo-/2-benzyloksy-l-metylok- sypropylo/-fosfoniianu dwuimetylu w 2150 ml dioksa¬ nu uwodornia sie nad 5% Pd/C/ (8,0 g) az do po¬ chloniecia teoretycznej ilosci wodoru. Nastepnie do¬ daje sie 0,1 mola metanolami sodowego w 200 ml bezwodnego metanolu. Odsacza sie katalizator i me- tanosulfonian sodowy. Pozostalosc przemywa sie dioksanem, przesacza zatejza sie in vacuo i otrzy¬ muje /cis-1Ji2-epoksypropylo/-fosfonian dwumetylu. r Temperatura wrzenia 70—71°C.Przyklad XX. Ester dwuetylowy kwasu /cis- -1,2-epoksyipropylo/-fosfonowego- Etap A: 2-tosyloksypropionian benzylu Mleczan benzylu (0,1 mola) rozpuszcza sie w 150 ml bezwodnego (benzenu zawierajacego 0,105 mola pirydyny. Roztwór chlodzi sie do temperatury 10°C i dodaje sie 0,1 mola chlorku p-toluenosulfo- nylu, przy mieszaniu i zewnetrznym chlodzeniu.Po 10 godzinach odsacza sie chlorowodorek piry¬ dyny, rozpuszczalnik usuwa in vacuo i otrzymuje 2-tOizyloksypropionian benzylu.Etap B: Kwas i2-tosyloksypropionowy Roztwór 0,1 mola surowego ^-tosyloksypropionia- nu benzylu w 250 ml dioksanu uwodornia sie w 45 temperaturze 25°C nad 5 g 5% palladu na weglu.Po pochlonieciu 04 imola wodoru odsacza sie kata¬ lizator, przesacz zateóa sie in vacuo i otrzymuje kwas 2-tozylóksypropionowy.Etap C: Chlorek 2-tosyloksypropionylu 50 Mieszanine 0,1 mola kwasu 2-tosyloksypropiono- wego i 0^2 mola chlorku tionylu ogrzewa sie w tem¬ peraturze 40°C przez 4 godziny, po czym odpedza sie chlorek tionylu in vacuo, a pozostalosc, która jest surowy chlorek 2-tozyloksypropionylu uzywa g5 sie bezposrednio w nastepnym etapie Etap D: /2-tosyloksypropionylo/^osifonian dwue- tylu 1) do roztworu 25,26 g (0,1 mola) chlorku 2^tosy- lioksypropionylu w 60 ml suchego benzenu dodaje 60 sie kroplami 16,6 g (0,1 mola) fosforynu trójetylu w ciagu 45—50 minut, utrzymujac temperature 20—2I5°C przez zewnetrzne chlodzenie. Nastepnie mieszanine utrzymuje sie w temperaturze 25°C w ciaigu 1 godziny, po czym ogrzewa do 50—55°C 65 az do czasu, gdy przestanie wydzielac sie chlorek 35 4023 81201 24 etylu. Otrzymany w ten siposób ^^tosyloksypropio- nylo/-fosfonian dwuetylu moze byc uzywany bez¬ posrednio w etapde E. 2) Do roztworu 69 g (0,5 mola) fosforynu (dwuety¬ lu w 500 ml suchego eteru dodaje sie 4,6 g sodu przy mieszaniu i zewnetrznym chlodzeniu. Gdy ca¬ ly sód przereaguje, dodaje sie porcjami 52,5 g chlorku 2-tosyloksypropionylu, utrzymujac tempe¬ rature 20-H26°C przez zewnetrzne chlodzenie. Na¬ stepnie mieszanine miesza sie iprzez 5 godzin, od¬ sacza chlorek sodu, oddestylowuje eter i otrzymuje /2Htozyloksypropionylo/fosfonian dwuetylu.Surowy treO'/l-hydroksyH2-tosyloksypropylo/-fios- fonian dwuetylu Do mieszanego roztworu 11,16 g /2-tosyloksypro- pionylo/-fosfonianu dwuetylu w 45 ml metanolu dodaje sie roztwór lfi g borowodorku sodowego w metanolu, przy mieszaniu, w temperaturze 5—10°C. Mieszanie kontynuuje sie przez nastep¬ nych 6 godzin po czym dodaje sie 1 N kwas solny przy mieszaniu i chlodzeniu az do pH 5,5—6. Po odpedzeniu rozpuszczalnika in vacuo otrzymuje sie surowy produkt, treo/l-hydroksy-2-tosyloksypropy- la/-fosfonian dwuetylu.Etap F: Ester dwuetylowy kwasu /cis-l,2-epoksy- própyloZ-fosfonowego Surowy treo/l-lhydroksy-l2^tosy(loksy*propylo/fos- fonian dwuetylu (37,4 g) rozpuszcza sie w 200 ml suchego dioksanu. Do tego roztworu dodaje sie kroplami w temperaturze —5°—O^fc 2,3 g sodu w 200 ml izopropanolu. Mieszanine reakcyjna li- tDzymuje sie w 0°C przez 12 godzin przy mieszaniu, dosacza sie p-toluenosulifoniain sodowy, a pozosta- losc przemywa dioksanem. Przesacz i przemywki laczy sie i po zatezeniu in vacuo otrzymuje sie surowy ester dwuetylowy kwasu /cis-l,2-epoksy- propylo/-fosfonowego. Temperatura wrzenia 78— &2°C.Przyklad XXI. /cis-l,2^epoksypropylo/-fosfo- nian dwumetylu Etap A: Treo-/l-hydroksy-2-fenoksypropylo/fos- fonian dwumetylu Roztwór 0^ mola aldehydu 2-eMoropropionowego i 0^25 mola fenolanu sodowego w 50 ml dwumety- losulfotleniku miesza sie przez 2 godziny, wylewa sie na wode z lodem i ekstrahuje eterem. Roztwór ete¬ rowy przemywa sie rozcienczonym wodorotlenkiem sodowym, a nastepnie woda i suszy siarczanem magnezowym. Przez odparowanie rozpuszczalnika otrzymuje sie surowy aldehyd 2^menoksypropiono- wy, który traktuje sie ibezjtosrednio 0,2 molami fosforynu dwumetylu i dwiema kroplami trójety- loaminy. Po 18 godzinach mieszanine reakcyjna de¬ styluje sie i otrzymuje treo/l-hydroksy^-fenoksy- propylo/-fos'fomian dwumetylu.Etap B: /clis^lJ2-e!po(ksypropylo/-tfosfonialn dwume¬ tylu Roztwór treo/l-hydroksypropylo/-fosfonian dwu- Roztwór treo/l-hydrokisy-2-fenoksypropylo/-fosfo- nianu dwumetylu (1 m mola) w metanolu <2 ml) miareczkuje sie 1 normalnym wodorotlenkiem so¬ dowym, uzywajac fenoloftaleiny jako wskaznika.Calkowita ilosc zuzytej zasady wynosi 2,0 m.mola: Po odparowaniu metanolu w temperaturze 50°C, ekstrakcji pozostalosci eterem i odpedzeniu eteru pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymuje sie /cis7 -l,2-epoksypropylo/-fosfonian dwumetylu. Tempe¬ ratura wrzenia 70—71°C.Przyklad XXII. /^is^nepoksypKipylo/^osfo- 5 Etap A: treo M-hydroksy-2-azidopropylb)-ifos£o- nian dwumetylu Roztwór 0,2 mola aldehydu Z^chlorolprofrionowe- go i 0,2 mola azydku sodowego w 50 ml dwume- tylosulfotlenku ogrzewa sie w temperaturze 50°C 10 przez 2 godziny, dodaje wody i ekstrahuje eterem.Po odparowaniu eteru otrzymuje sie aldehyd 2- -azydoprojpiionowy, który traktuje sie fosforynem dwumetylu i trójetyloamina i destyluje. Otrzymuje sie surowy treo/l-hydroksy-i2-azydop):opylo/fosfo- 15 nian dwumetylu.Etap B: /lcis-1^2^epoksypropylo/-fosfonian dwu¬ metylu Uzywajac treo /l-hydroksy-2-azydopropylo/-ios- fonianu dwumetylu zamiast treo/l-hydrcoksy-2-fe- 20 noksypropyloZ-fosfonianu dwumetylu i postepujac zgodnie z przykladem XXI, etap B, otrzymuje sie. /cis-(lf2-epoksypropylo/-fosfonian dwumetylu. Tem¬ peratura wrzenia 70—71°C.Przyklad XXIII, /cis-1,2-epoksypropylo/-fos- 25 fonian dwuetylu Uzywajac chlorku kwasu 3,3-dwumetylobutano- wiego zamiast chlorku metanosulfonylu i postepu¬ jac wedlug przykladu II, etap B, otrzymuje sie treo [1-/3,3-dwumetyilobutanoilolksy/-2-acetoksy-pr o- 38 pylo]-fosfonian dwuetylu, który traktowany we¬ dlug metody opisanej w przykladzie II, etap C, daje /ois- Temperatura wrzenia 78—82°C.Przyklad XXIV. /Cis-1j2^epoksypropylo/-fos- 35 fonian dwuetylu Uzywajac fosforynu-chloro-dwuetylu zamiast chlorku metanosulfonylu i postepujac wedlug .przy¬ kladu II, etap B, otrzymuje sie treo /l-/dwuetoksy- fosfino/^-acetoiksypropylo/-fosfonian dwumetylu, 40 który traktowany wedlug metody opisanej w przy¬ kladzie II, etap C, daje /cis-l,2-epoksypropylo/-fos- fonian dwuetylu. Temperatura wrzenia 73—-820(CL Przyklad XXV. /C^-l,2-epoksypropylo/7fos- fonian dwumetylu 45 Roztwór treo/l^hydroksy-2-ichioropropylo/-fosfo- nianu dwumetylu (0,06 mola w metanolu (2 mj) traktuje sie 10 równowaznikami octanu srebra ;W 25 ml kwasu octowego w temperaturze 5—ilO°C w ciagu 3—4 godzin. Nastepnie mieszanine saczy so sie i produkt wytraca woda, a nastepnie ekstrahu¬ je eterem, przemywa obojetnym roztworem kwas¬ nego weglanu i otrzymuje /ois-l,2-epoksypropylo/- fosfonian dwumetylu.Przyklad XXVI. /cis-1j2-epoksypropylo/-fos- 55 fonian dwumetylu Etap A: treo [l-ZN-o-toluenosulfonjHlo/cyklohek- syloamdno/H2-ace'tokisypropylo]-tfosfonian dwumetylu Roztwór cis/1ncyMoheksylo-2-metylOH3-azyrydy- nylo/-fosfonianu dwumetylu (5,0 m mola) w 20 ml 60 kwasu octowego zawierajacego 5,0 m.mola octanu sodu ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna przez 3 godziny, chlodzi, traktuje woda i ekstrahuje ete¬ rem. Ekstrakt eterowy przemywa sie az do usunie¬ cia kwasu kwasnym weglanem sodowym, suszy, od- 65 parowuje rozpuszczalnik i otrzymuje treo[l-/cyklo^25 81201 26 heksyloammo/-2^c^toksypropylo]-fosfonian dwu- metylu. Zwiazek ten dodaje sie do 15 ml pirydy¬ ny,, traktuje 5fi m.mola chlorku p-toluenosuilfonylu i pozostawia na 12 godzin. Produkt traktuje sie woda i ekstrahuje octanem etylu. Warstwe orga¬ niczna przemywa sie kolejno rozcienczonym kwa¬ sem solnym i roztworem kwasnego weglanu sodo¬ wego, suszy siarczanem magnezu i zateza. Otrzy¬ muje ¦ sie treo |il-/IN-4p^óluenosuilifonyloAiyiklohe- iteyloamino/^-acetoksyipropyao/Hfoafonian dwume- io tylu.Etap B: /cis-l,2-epoksypropylo/-fosfonian dwume- tylu Uzywajac treo (l-N-/p^toluenosilfonylo/^cyklohek- syloanimo/-2-aicetoksypiixpylo]-fosfonaan dwumetylu 15 zamiast jodku [/1-diwuHn-propyloksyfosfinylo/l-hy- droksy^npropylo]^trójmetyloamonowego i postepu- jac wedlug przykladu IV, etap C, otrzymuje sie /cis-l^-epoksypropylo/-fosfonian dwumetylu. Tem¬ peratura wrzenia 70—71°C. 20 Przyklad XXVII. /Cis-l,2-epoksypropylo/-fos¬ fonian dwumetylu Etap A: treo-/l,2-dwuhyidroksypropylo/-fosfonian dwumetylu Roztwór aldehydu 2-hydroksypropionowego <10 25 m moli) w benzenie (5 ml) traktuje sie fosforynem dwumetylu (10 m moli) i dwiema kroplami trójety- loaminy i pozostawia na 20 godzin. Warstwe orga¬ niczna przemywa sie w celu usuniecia trójetylo- amlny rozcienczonyni kwasem solnym, a nastepnie 30 przemywa kwasnym weglanem sodowym i woda.Roztwór suszy sie siarczanem magnezu, odparowu¬ je rozpuszczalnik i otrzymuje treo/l,2-dwuhydTO- ksypropyloZ-fosfonian dwumetylu.Etap B: /cis-l,2-epoksypropylo/-fosfonian dwu- 35 metylu Roztwór treo/1,2-dwuhydroksypropylo/-fosfonianu dwumetylu (5,0 m mola) w suchym chloroformie (36 m) miesza sie w'temperaturze 50°C z pieciotlen¬ kiem fosforu (1,0 g) przez trzy godziny. Roztwór 40 dekantuje sie, przemywa roztworem kwasnego we¬ glanu sodowego i zateza. Otrzymuje sie /cis-1,2- ^epoksypropylo/-fosfonian dwumetylu. Temperatura wrzenia 70—71°C.Przyklad XXVIII. /Cis-l,2nepoiksypropylo/- 45 -fosfonian dwuetylu Roztwór treo/1^hydroksy-"2-acetoksypropylo/-fos- fonianu dwumetylu (5,0 m mola) w 25 ml dwumet- oksyetanu traktuje sie trzeciorzedowym butanola- nem potasowym (5,0 m mola) w temperaturze 50 30°C przez 5 godzin. Mieszanine reakcyjna saczy sie, warstwe organiczna przemywa woda, suszy siarczanem magnezu i zateza. Otrzymuje sie /cis- -l,2-epoksypropylo/-fosfonian dwuetylu. Tempera¬ tura wrzenia 78-^82°C. 56 Przyklad XXIX. Sól dwusodowa kwasu /cis- -l,2-epoksypropylio/-fosfonowego Roztwór kwasu cis-1-propenylofosfonowego (0,1 mola) w 40 ml kwasu octowego traktuje sie kwa¬ sem nadoctowym 0,1 mola w temperaturze 25°C. w Po 6 godzinach mieszanine reakcyjna traktuje sie kwasnym siarczynem sodowym 0,01 mola, zateza do sucha i przemywa benzenem. Pozostalosc roz¬ puszcza sie w pirydynie (30 ml) i traktuje chlor¬ kiem tionylu (0,3 mola), po czym zostawia na 16 «5 godzin. Po usunieciu wiekszej czesci lotnego ma¬ terialu pod zmniejszonym cisnieniem pozostalosc traktuje sie wodorotlenkiem sodowym (0,5 mola) w 60 ml wody. Po 1 godzinie otrzymuje sie sól dwusodowa kwasu /cis-l,2^epoksypropylo/-fosfono- wego. IRcm-i:720(m); 857(m).Przyklad XXX. Sól dwusodowa kwasu /cis- l,2*epoksypropylo/-fosfonowego Kwas treo /2^cetoksy-l-hydroksypropylo/-fosfo- nowy (0,05 mola) rozpuszcza sie w 20 ml szescio- fluoroacetonu zawierajacego katalityczna ilosc kwa¬ su para-toluenosulfonowego (20 ml) i pozostawia sie na 12 godzin. Nadmiar szesciofluoroacetonu usuwa sie pod zmniejszonym cisnieniem, pozostalosc trak¬ tuje sie 0,2 molami wodorotlenku sodowego w 30 ml wody i otrzymuje sól dwusodowa kwasu Aas-1,2- -epoksyprqpylo/-fosfonowego. IRcm—i:7i20(m); 8S7(m).Przyklad XXXI. Sól wapniowa kwasu (±) /cjs-l,2-epoksypropylo/-fosfonowego Etap A: kwas (±) treo /il-chloro^-hydroksyipro- pyloZ-fosfonowy (a) Do mieszanego roztworu kwasu cis-1-propeny- lofosfonowego (0,509 g) 0,00491 mola) w wodzie (2 ml) chlodzonego w lazni lodowej, dodaje sie pod¬ chloryn trzeciorzedowego butylu (0*585 ml, 0,100401 moli). Po pól godzinie stania w temperaturze 0°C usuwa sie laznie lodowa, a po 10 minutach hetero- genna mieszanina reakcyjna staje sie homogenna, jednak chlodzenie jest niezbedne, aby kontrolowac egzotermiczny charakter reakcji. Po 4 godzinach mieszanine reakcyjna odparowuje sie i otrzymuje pól-krystaliczny material, który miesza sie z ete¬ rem i saczy. Otrzymuje sie kwas tre /li-chloro-2- -hydroksy peratura topnienia 149-^ll5i20 (b) Do mieszanego roztworu kwasu cis-1-prope- nylofosfonowego (1,220 g, 0,01 mola) w wodzie (2,6 ml) chlodzonego w lazni lodowej, dodaje sie podchloryn sodowy (0,1006 mola, 5"/o) z taka szyb¬ koscia (w ciagu okolo 10 minut), ze temperatura reakcji utrzymuje sie w granicach 10—15°C, po czym usuwa sie laznie chlodzaca, a roztwór mie¬ sza sie przez 1,5 godziny. W celu usuniecia nad¬ miaru podchlorynu dodaje sie trzeciorzedowy bu¬ tanol (10 ml) i roztwór odparowuje sie atz do czasu gdy usunie sie caly trzeciorzedowy butanol. Roz¬ twór wodny przepuszcza sie. przez kolumne zawie¬ rajaca 60 ml zywicy jenowymiennej (Dowex 50 (H+), a nastepnie dodaje wode {180 ml). Polaczone eluaty liofilizuje sie i otrzymuje krysztaly, które rozpuszcza sie w zimnym acetonitrylu (5 ml), sa¬ czy i znów przemywa sie acetonitrylem (5 ml).Otrzymuje sie kwas (±) treo /l^hioroH2^hydroksy- propylo/nfosfonowy (1,402 g, 85^/o), t.t. 15ilM1530C.Etap B: sól wapniowa kwasu (±) /cis-l,2-epoksy- propylo/-fosfonowego Do mieszanego roztworu kwasu (±) treo /1-ehlo- ro-2-hydroksypropylo/-fosfonowego (0,246 g, 0,00141 mola) w wodzie (0,5 ml) chlodzonego w lazni lodo¬ wej dodaje sie okolo 16 N wodorotlenek sodowy (1,1 ml, 0,0176 mola). Po utrzymaniu przez okolo 25 minut w temperaturze pokojowej, mieszanine reakcyjna rozciencza sie woda (0,7 ml), chlodzi sie do okola 0°C, a nastepnie dodaje sie po kroplach kwas solny az do pH 6—9. Do alkalicznego roz-27 81201 28 tworu dodaje sie w temperaturze pokojowej jedno- wodzian octanu wapniowego {0,249 g, 0,00141 mola).Mieszanine reakcyjna szczepi sie (±) /ci-s-l,2-epo- ksypropyloZ-fosfonianem wapniowym, naczynia po¬ ciera bagietka, a roztwór miesza przez pol godzi¬ ny, po czym saczy, osad przemywa woda (12 ml) i suszy w temperaturze 40°C pod zmniejszonym cisnieniem przez noc. Otrzymuje sie sól wapniowa kwasu (±) /cis-ly2^epoksypropylo/-fosfonowego (0,158 g, €1,5%).Przyklad XXXII. Sól sodowa kwasu {—) /cis- -il,2-epoksypropylo/-fosfonowego Etap A: kwas (+) treo /l-cnloro-2^hydroksypro- pylo/-fosflonowy Do mieszanego roztworu kwasu (±) treo /-ichlo- ro-2-hydroksypropylo/^fosfon'Owego (4,363 g, 0,0250 mola) w wodzie (5 ml) dodaje sie roztwór (—) al- fa-fenetyloaminy (3,03 g 0,025 mola) w izopropa- nolu (G ml). Po odparowaniu mieszaniny reakcyj¬ nej otrzymuje sie osad (temperatura topnienia 145—1560'C), który po przekrystalizowaniu z 80% roztworu izopropanolu w obecnosci soli jedno-(—) alfa-fenetyloamonowej kwasu (+) treo /1-chloro- -2-hydroksypropylo/-fosfonowego jako szczepu da¬ je 2;625 g (71%) osadu, topiacego sie w temperatu¬ rze 173—1760iC. Po krystalizacji lugów macierzy¬ stych otrzymuje sie dodatkowo 0^274 g materialu, powiekszajac w ten sposób ogólna wydajnosc do 78,5%.Po nastepnej krystalizacji produkt topnieje w temperaturze 174^177°C. Próbke (1,660 g) tego pro¬ duktu rozpuszcza sie w wodzie (15 ml), w nastepnie przepuszcza sie przez kolumne zawierajaca 25 ml wymieniacza jonowego (Dowex <50 (H+), po czym kolumne przemywa sie woda (75 mil), polaczone eluaty liofilizuje sie i otrzyimuje czesciowo krysta¬ liczny material, który po dodaniu eteru i odparo¬ waniu dodaje zupelnie krystaliczny material kwas (+) treo /l-chloroH2-nydrofksypropylo/-fosfonowy, 0,975 g, U. ll0i6M10f7oiO[ PL PL PL PL
Claims (11)
1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych zwiazków (±) al¬ bo /-/cis-l,2-epoksypropylo/fosfonowych o ogólnym 9S wzorze 1, w którym R oznacza wodór, nizszy rod-29 81201 30 nik alkilowy lub alkenylowy albo kation pochodza¬ cy od aminy lub metalu z grupy la, Ha, Ib lub Ilib okresowego ukladu pierwiastków, znamienny tym, ze zwiajzek o ogólnym wzorze 2, w którym R ma wyzej podane znaczenie, a X i X1 sa jednako¬ we lulb rózne i oznaczaja grupy hydroksylowe, ato¬ my chlorowca, grupy azydowe, nizsze grupy alkano- iloksylowe, ewentualnie postawione grupa trój- chlorowcometylowa, nizsze grupy alkaroosulfonylo- ksylowe, arylosuMonyloksylowe, ailkiloarylosulfony- loksylowe, aryloallkilosulfonyloksylowe, aroiloksy lub aryloalkanoiloksylowe, nizsze grupy trójalkilo- amoniowe, N^cykloalkilodiwualikiloamoniowe, dwu- alkiiosulfoniowe, dwualkiilosulfoniowe, arylolksylo- we, dwualkoksyfosfinowe, NVaikanosu,lfonylo/-al- kiloaiminowe lub N-/alkilioarylosu!lfonylo/-cykloallki- loaiminowe, przy czym co najmniej jeden z sym¬ boli XIX1 oznacza grupe hydroksylowa lub inna funkcjonalnie równowazna grupe zawierajaca tlen, poddaje sie reakcji ze znanymi srodkami powodu¬ jacymi zamkniecie pierscienia epoksydowego, po czym otrzymany zwiazek o wzorze 1, w którym R oznacza nizszy rodnik alkilowy ewentualnie poddaje sie hydrolizie w celu otrzymania wolnego kwasu, który ewentualnie przeprowadza sie w znany spo¬ sób w sól o wzorze 1, w którym R oznacza wyzej podany kation.
2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w .przypadku wytwarzania zwiazków /-/cis-l,'2-epo- ksypropylo/- którym R ma znaczenie podane w zastrz. 1, jako substrat stosuje sie pochodna kwasu 1S : 2S treo- -n-propylofosfonoweigo o ogólnym wzorze 19, w którym R, X i X1 maja podane w zastrz. 1 znacze¬ nie, po czym otrzymany zwiazek o wzorze 1, w którym R oznacza nizszy rodnik ewentualnie pod¬ daje sie hydrolizie w celu otrzymania wolnego kwasu, który ewentualnie przeprowadza sie w zna¬ ny sposób w sól o wzorze 1, w którym R oznacza kation wytmieniony w zastrz. i.
3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania estrów lub soli kwasu /-/cis-il^2-eipok!sypropylo/-ifos'fonoweigo o ogólnym wzorze 1, w którym R ma znaczenie podane w za¬ strz. 1, jako substrat stosuje sie pochodna kwasu IR: 2(R treonn-propylofosifonowego o ogólnym wzo¬ rze 20, w którym R, X i X1 maja znaczenie podane w zastrz. 1, po czym otrzymany zwiazek, w którym R oznacza nizszy rodnik alkilowy, ewentualnie pod¬ daje sie hydrolizie, w celu otrzymania wolnego kwasu, który ewentualnie przeprowadza sie w zna¬ ny sposób w sól o wzorze 1, w którym R oznacza kation wymieniony w zastrz. »1.
4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania /cis-l,2-epoksypropylo/- -fosfonianu dwumetylu, /l^dwuhydroksypropylo/;- -fosfonian dwumetylu, itraktujje sie piejciotlenkiem fosforu w srodowisku chloroformu.
5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako srodek powodujacy zamkniecie pierscienia sto¬ suje sie zwiazek zasadowy, zwlaszcza wodorotle¬ nek, tlenek lub alkanolan metalu alkalicznego lub metalu zilem alkalicznych.
6. Sposób Wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako srodek powodujacy zamkniecie pierscienia sto¬ suje sie zasade Lewisa albo kwas Lewisa.
7. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako srodek -powodujacy zamkniecie pierscienia sto¬ suje sie kwas zwlaszcza kwas azotowy.
8. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania sola kwasu /-/ /cis-lj2- -epoksypropyloZ-fosfonowego o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza kation podany w zastrz. 1, pochodna kwasu liR : 2R treo-n-propylofosfonowego o ogólnym wzorze 20, w którym R oznacza nizszy rodnik alkilowy, X oznacza grupe wod/orotlenowa,, a X1 oznacza nizsza grupe trójallkiloamoniowa, prze¬ prowadza sie w dwuester nizszego alkilu kwasu /-/ /ciSHl,2-epoksypropylo/nfosifonowego, po czym hydrolizuje sie. ten dwuester do wolnego kwasu, który nastepnie przeprowadza sie w sól.
9. Sposób wedlug zastrz. 8, znamienny tym, ze dwuester nizszego alkilu kwasu N /cis-l,'2Hepoksy- propyloZ-fosfonowego przeprowadza sie w wolny kwas dzialajac na dwuester trójmetylochlorasilanem i woda, po czym otrzymany kwas /-/ /cis-l,2-epo- ksypropylo/-fosfonowy przeprowadza sie w srodo¬ wisku wodnym w znany sposób w sól z metalem alkalicznym lub z metalem ziem alkalicznych.
10. Sposób wedlug zastrz. 3, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o ogólnym wzorze 20, w którym R oznacza nizszy rodnik alkilowy, X oznacza grupe wodorotlenowa, a X1 oznacza nizsza grupe N-cyklo- heksylodwualkiloamoniowa. lii. Sposób wedlug zastrz. 3, znamienny tym, ze stosu,je sie zwiazek o ogólnym wzorze 20, w którym R oznacza nizszy rodnik alkilowy, X oznacza nizsza grupe alkanosulfonyloksylowa, a X1 oznacza grupe trójtfiluoroacetoksylowa. 10 15 20 25 30 315 4081201 O O O t J t H—*-P(OR)2 (RO)2P-*-H (DO^P—rH oy oy o7 H—^-CH3 H3C—*-H H—*-CH3 1S:2Rcis 1R=2Sris 1D:2Ptrans WZÓR la WZÓR 1b WZÓR 1c H—t-P(OR)2 O' H3C—^— H 1S:2S trans WZÓR 1d81201 O O O t xl xt H—jP(OD)2 H—£-P(OB)2 H—7-P(OB]2 7 H-£©CH3 H-JLCH3 H-^CH3 1R:2Serydro 1S=2Qerydro 1S ^2S treo 1B2R treo Grupa R81201 ? o @o H—^P(0D)2 H-5-P(OD)2 H-?P(0R), H-^r-CH3 H-^-CHj H- « 2S erydro ^S :2D erydro iS 2S treo —o o xy H-^-CH3 1R:2R treo Grupa B C —C P: 0 H WZÓR 8 WZÓD 8a81201 ¦°CH2—^ 7 -OCH2-CH2-^ ^ WZÓR 9 O II OC-CH2-CH3 WZÓR 11 WZOD 10 n — OC-CH2-CF3 WZÓR 12 — OC -O —OC-O-U-CCU WZÓR 13 0 OC- \=y WZÓR 15 WZOD \A 0 — OC—i o k^ WZÓR 16 n lj81201 O II OC—CH2 y\ H- WZÓR i8 O t P(OQl H- ¦CHi WZÓR 19 H O l H- P(OR)j CH, WZÓR 2081201 O O l s - . f CH3- CHX- CHX- P(ODV,—* CH,- CH — CH- P(OR), 3 \ / O WZOD 2 WZÓD 1 SCHEMAT 1 x ?. . .? H-fe-P(OD)2 (PO^P-^ 2S Inwersja _ \ 1S^2S treo 1R:2S cis WZÓD 2a WZÓR la SCHEMAT 2 O O CH3-CHXLCHO + HP(OD)2-^CH3-CHX-CH-P(OQ)2 OH WZOD 3 WZOD 2b SCHEMAT 381201 O CH3-CHX-CH-P(OR)2 + R1S02Z I OH 4 WZÓR 2b O . t ChL-CHX-CH—P(OR)2 OSCfeR1 WZÓR 2c SCHEMAT A O 0 0 CH3-CH-CX3+ P(OR)3^CH3-CH-C- P(OR)2—^^ CH3-CH-CH-P(OR)2 CHCJ OS02R1 OSOsR1 OSOgR1 SCHEMAT 5 O O t t CH3-CH-CHO+HPlOR)2—~CH3-CH-CH-P(OR)2 SR2 SR2 OH WZÓR 3a CH^— CH ZS S@dV WZÓR 2d R1Z l O t CH—P(OR)2 OH WZÓR 2e SCHEMAT 681201 O t 2SZ *CH3-CH-CH-P(OB)2 S Z D2 WZÓD 4 B3COOM O I CH3-CH-CH-P(OD)2 t 1 I 2 WZOD 2f O l CH3-CH-CH-P(OK)2 OH S®(D2)2X® WZOD 2a SCHEMAT 781201 O t CH3- CH-CH- P(OD)2 + P^COgCiH -WZOQ 5 O t ^ CH-,- CH- CH- P(OQ)2 D^COO OH WZOQ 2h SCHEMAT 8 O CH3-CH=CH-P(OD5)2 CH2-CO O \ ' 5 N-Qr + H2SQ,/H20—CH3- CH-CH- P(OR% CH2-CO OH Br WZOD 2i SCHEMAT 981201 O OH X4 O OU-CH=CH- P(OHU p°dchloryn (±)CH3-CH-Ch-P(OH)2 WZÓR 2 i J O l±)CH3-CH-CH-P(OH)2 Ho.fo-fenet.Wno 1 L OH X4 WZÓR 2 j OH3N-CH—<^J) CH3-CH-CH-P CH3 I I \ OHX4 OH WZOQ 2k (H+) wymieniacz jonowy o I WCH3-CH-CH-P(0H)2 OH X4 WZÓR 2m SCHEMAT 1081201 f O t CH3-CH=CH-P(OiVX2 + CHQ3 P NH2 - CH3-CH-CH-P(OD)2 N WZOB 6 h7h2o o ch3-ch-ch-p(or^ II OH NHR6 WZOB 2n SCHEMAT 11 Errata W lamie 12, w wierszu 27 jest: nian-dwuetylu powinno byc: fosfonian-dwuetylu W lamie 23, w wierszu 13 jest: Surowy treo(l-hydroksy-2-tosyloksypropylo)-fos- powinno byc: Etap E: Treo(l-hydroksy-2-tosyloksypropylo)- -fos- W lamie 23, zbedny jest wiersz 58 W lamie 24, ,w wierszu 4 jest: Przyklad XX
11. II. (cis-2-epoksypropylo)-fosfo- powinno byc: Przyklad XXII. (cis 1-2-epoksypropylo)- -fosfonian dwumetylu81201 O CH,- CH- CH-P(OD)„- \/ N z* WZÓR 6 ctcoom »CH3CH-CH-P(OC)2 [fcoo NHjf WZÓR 7 CH3"\AS02Cl O t CH3-CH-CH-P(OP)2 P^COO N-S02-/ VcH: Rw WZÓR 2p SCHEMAT 1281201 CHrCHX-CHO+HPiOR^- •CH3-CH-CH-P(OQ)2 I, I X1 OH WZÓR 2b zasada O l CH3-CH-CH-P(OR)2 WZÓR 1b hydroliza ' ? CH3-CH-CH-P(OH)2 O WZÓR te wodorotlenek metalu ? O t/OM OU-CH-CH-P; V \ OM WZÓR Id SCHEMAT 13 Drukarnia Narodowa, Zaklad Nr 6, zam. 2887/75 Cena 10 zl PL PL PL PL
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US72942468A | 1968-05-15 | 1968-05-15 | |
US75572968A | 1968-08-27 | 1968-08-27 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL81201B1 true PL81201B1 (en) | 1975-08-30 |
Family
ID=27111872
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL1969133597A PL81201B1 (en) | 1968-05-15 | 1969-05-15 | (cis-1 2-epoxypropyl)phosphonic acid intermediates [us3652739a] |
Country Status (9)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US3652739A (pl) |
BE (1) | BE723078A (pl) |
CH (1) | CH529795A (pl) |
IL (1) | IL30919A0 (pl) |
LU (1) | LU57186A1 (pl) |
MT (1) | MTP592B (pl) |
NO (1) | NO137729C (pl) |
PL (1) | PL81201B1 (pl) |
ZM (1) | ZM14268A1 (pl) |
-
1968
- 1968-08-27 US US755729A patent/US3652739A/en not_active Expired - Lifetime
- 1968-10-21 IL IL30919A patent/IL30919A0/xx unknown
- 1968-10-21 CH CH1570468A patent/CH529795A/de not_active IP Right Cessation
- 1968-10-29 LU LU57186D patent/LU57186A1/xx unknown
- 1968-10-29 BE BE723078D patent/BE723078A/xx unknown
- 1968-10-29 NO NO4281/68A patent/NO137729C/no unknown
- 1968-10-30 ZM ZM142/68A patent/ZM14268A1/xx unknown
- 1968-12-19 MT MT592A patent/MTP592B/xx unknown
-
1969
- 1969-05-15 PL PL1969133597A patent/PL81201B1/pl unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
NO137729C (no) | 1978-04-12 |
LU57186A1 (pl) | 1969-05-16 |
MTP592B (en) | 1971-05-08 |
IL30919A0 (en) | 1968-12-26 |
US3652739A (en) | 1972-03-28 |
ZM14268A1 (en) | 1970-06-18 |
BE723078A (pl) | 1969-04-29 |
CH529795A (de) | 1972-10-31 |
NO137729B (no) | 1978-01-02 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DK168629B1 (da) | 1-hydroxy-omega-aminoalkan-1,1-diphosphonsyrederivater og fremgangsmåde til fremstilling deraf samt lægemidler indeholdende disse forbindelser | |
US3595869A (en) | Process for preparing a diastereomer of an optically active ester or amide of (cis-1,2-epoxypropyl)-phosphonic acid | |
CA2399974C (en) | Process for making geminal bisphosphonates | |
AU664541B2 (en) | Novel methylenebisphosphonic acid derivatives | |
FI57955C (fi) | N-fosfonometylglysinderivat som kan anvaendas som herbisidiskt eller fytotoxiskt medel | |
AU665342B2 (en) | Novel methylenebisphosphonic acid derivatives | |
PL169728B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu metylenobisfosfonowego PL PL | |
ES2472705T3 (es) | ácido (1R,6S)-2-azabiciclo[4.3.0]nonano-8,8-difosf�nico y su uso en el tratamiento o la prevención de trastornos óseos, por ejemplo, osteoporosis o enfermedad de Paget | |
PL81201B1 (en) | (cis-1 2-epoxypropyl)phosphonic acid intermediates [us3652739a] | |
Iorga et al. | The syntheses and properties of 1, 2-epoxyalkylphosphonates | |
US3849482A (en) | Amine salts of cis-propenylphosphonic acid | |
HU205613B (en) | Process for producing trialkyl-sulfonium- and trialkyl-sulfoxonium-salts of n-/phosphono-methyl/-glycine | |
US3819676A (en) | Alkyl-or arylsulfonyloxy,alkanoyloxy substituted propylphosphoric acid lower alkyl esters | |
US3679712A (en) | A method for the preparation of (cis-1,2-epoxypropyl)phosphonic acid derivatives | |
US3649619A (en) | Method for the preparation of antibiotics and intermediates | |
US7696183B2 (en) | Ibandronate sodium propylene glycol solvate and processes for the preparation thereof | |
IL30918A (en) | Process for preparing the history of the acid cis-1,2-apoxypropyl-phosphonic | |
US4908464A (en) | Process for the production of 1,3,2-oxazaphosphorinanes | |
CA2159850A1 (en) | Phosphonosulfonate squalene synthetase inhibitor salts and method | |
Maier et al. | Synthesis and properties of phosphinothricin derivatives | |
DE2002415A1 (de) | Chemische Verfahren und Produkte | |
GB2113688A (en) | Diphosphonic acid derivatives, process for their preparation and pharmaceutical preparations containing them. | |
NO961540L (no) | Fremgangsmåte for fremstilling av metandifosfonsyre-forbindelser | |
GB1498774A (en) | Heterocyclic phosphonium compounds and process for preparing the same | |
GB1249072A (en) | Halogen-containing phosphonic acid derivatives, their preparation and their conversion to (bis-1,2-epoxypropyl)phosphonic acid compounds |