Sposób wytwarzania nowych aminokwasów zawierajacych dodatkowa grupe zasadowa Wynalazek dotyczy nowych aminokwasów i zbudowanych z nich peptydów, o czesciowo chronionych grupach funkcyjnych o charakterze zasadowym, to jest zawierajacym oprócz grupy oc-aminowej dodatkowa grupe zasadowa, wykazujacych przeciwowrzodzeniowe dzialanie.Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych, aminokwasów zawierajacych dodatkowa grupe zasadowa i ich pochodnych o czesciowo ochronionych grupach funkcyjnych o ogólnym wzorze Ac-X- -CH(NH2)-COOR, w którym X oznacza grupe organiczna zawierajaca atom azotu zdolny do acylowania, zacylowany grupa o symbolu Ac, a R oznacza atom wpdoru lub grupe alkilowa o 1-5 atomach wegla oraz ich soli addycyjnych z kwasami wzglednie soli wewnatrzczasteczkowych wolnych kwasów karboksylowych.W ostatnim okresie ukazuje sie coraz wiecej publikacji na temat biosyntezy kwasnych kompleksów mukopolisacharydowo-bialkowych, jak równiez i róznych ukladów enzymatycznych, odgrywajacych istotna role w schorzeniach tkanki lacznej, (np. elastazy, pronazy, kollagenazy, itd.). Wystepujacym w komórkach tkanki lacznej róznym enzymom proteolitycznym przypisuje sie w ostatnim czasie wazna role równiez w przypadku schorzen polegajacych na wystepowaniu stanów zapalnych. Hamowanie, lub stymulowanie dzialania tych enzymów stanowi nowy kierunek w badaniach nad lekami. W ostatnim okresie wprowadzono w praktyce szereg preparatów leczniczych, których dzialanie polega na hamowaniu aktywnosci okreslonych ukladów enzymatycz¬ nych, np. inhibitorów monoaminooksydazy, inhibitorów trypsyny, wzglednie kallikreiny oraz innych.Nieoczekiwanie stwierdzono, ze czesciowo ochraniane zasadowe aminokwasy o wzorze Ac-X-CH(NH2)- -COOR, w którym X oznacza rodnik organiczny zawierajacy zdolny do acylowania atom azotu, Ac oznacza grupe acylowa przylaczona do wymienionego atomu azotu, oraz R oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy o 1-5 atomach wegla, jak równiez ich sole addycyjne utworzone z farmaceutycznie stosowalnymi kwasami, wykazuja korzystne wlasciwosci farmakologiczne, a zwlaszcza oddzialywuja hamujaco na przebieg choroby wrzodowej, a ponadto oddzialywuja stymulujaco na proces wbudowywania siarki do tkanek chrzastkowych oraz zmniejszaja wage ciala.Zwiazek wedlug wynalazku podawany szczurom praktycznie calkowicie hamuje postep sztucznie wywoly¬ wanych owrzodzen. Mozna przyjac, ze efekt ten jest uwarunkowany zjawiskiem stymulacji enzymu, lub enzymów, bioracych udzial w biosyntezie kwasnych mukopolisacharydów, przy czym z dzialaniem tym jest2 81 109 prawdopodobnie zwiazany zaobserwowany doswiadczalnie fakt, ze. zwiazki wedlug wynalazku znacznie zwie¬ kszaja wbudowywanie S35 do chrzastek oraz do zoladka szczurów; stopien tej inkorporacji moze byc przyjmowany za wskaznik biosyntezy kwasnego kompleksu bialkowo-mukopolisacharydowego. W literaturze dotychczasowej nie znaleziono danych, które na podstawie eksperymentów in vivo wskazywalyby na znaczny wzrost stopnia wbudowywania S35 do chrzastek. Mechanizm okreslonego powyzej oddzialywania zmniejszaja¬ cego laknienie nie moze byc utozsamiany z mechanizmem dzialania dotychczasowych srodków zmniejszajacych laknienie, poniewaz w przypadku nowych zwiazków nie stwierdzono oddzialywania na osrodkowy uklad nerwowy. Zwiazki wedlug wynalazku o ogólnym wzorze Ac—X-CH(IMH2 )COOR charakteryzuja sie zawartoscia y^blnej grupy a-aminowej, która zapewnia tym nowym zwiazkom rozpuszczalnosc w wodzie.Symbol X oznaczac moze praktycznie dowolne grupy organiczne, zawierajace dajacy sie acylowac atom azotu, np. lancuch alkilenowy podstawiony w pozycji agrupa aminowa jak np. w lizynie lub lancuch alkilenowy podstawiony reszta guanidynowa jak np. wargininie albo lancuch alkilenowy podstawiony rodnikiem heterocy¬ klicznym, zawierajacym w charakterze czlonu pierscienia atom azotu, dajacy sie acylowac np. grupe metyle¬ nowa, jak w histydynie.Grupa Ac moze byc dowolna grupa acylowa przylaczona do wymienionego dajacego sie acylowac atomu azotu, np. grupa acylowa alifatycznego kwasu karboksylowego o 1—5 atomach wegla, lub kwasu karboksylowego zawierajacego reszte fenylowa, jak np. grupa benzoksykarbonylowa, a ponadto grupa acylowa zawierajaca dalsze grupy zasadowe, a wiec grupa aminoacylowa; w tym ostatnim przypadku korzystnie jest, aby grupa aminowa wchodzaca w sklad rzeczonej grupy acylowej byla ochroniona w znany sposób np. za pomoca reszty p-chlorobenzoksykarbonylowej. Podstawnikiem R moze byc atom wodoru lub grupa alkilowa o 1—5 atomach wegla; w pierwszym przypadku czasteczka jest grupa p-chlorobenzoksykarbonylowa, a X oznacza grupe — NH—CH2—CH2—CH2—CH2 —oraz R oznacza atom wodoru; zwiazek ten mozna znanymi sposobami, np. przez równoczesna reakcje z chlorkiem tionylu i metanolem, przeprowadzic w odpowiedni ester.Zwiazki o wzorze Ac—X—CH(NH2)—COOR wytworzone sposobem wedlug wynalazku, sa zwiazkami nowymi. Zwiazki o wzorze Ac—X—CH (NH2)—COOR wytworzone sposobem wedlug wynalazku, zaleznie od uzytych warunków reakqi, otrzymywane sa w formie wolnych zasad, lub kwasowych soli addycyjnych. Zwiazki o wyzej podanym wzorze, w którym R oznacza atom wodoru, moga równiez tworzyc sole metali, wzglednie sole aminowe. Ze zwiazków wytworzonych w formie soli, mozna znanymi metodami wytwarzac zasady lub zasadowe kwasy, badz tez zwiazki takie moga byc ewentualnie przeprowadzane w inne terapeutycznie stosowalne sole, a zwlaszcza kwasowe sole addycyjne.Wynalazek ilustruja nizej podane przyklady.Przyklad I. Otrzymywanie chlorowodorku estru metylowego 2-{p-chlorobenzoksykarbonylo)-L-lizy- ny. 1.1. 9,0 g (0,049 mola) monochlorowodorku L-lizyny rozpuszcza sie w 100 ml wody, roztwór zadaje 3,5 g weglanu miedziowego i otrzymana zawiesine gotuje w ciagu 0,5 godziny. Po oziebieniu do temperatury pokojowej mieszanine reakcyjna odfiltrowuje sie. Otrzymany niebieski przesacz zadaje sie 6,0 g tlenku magnezu, mieszanine oziebia do temperatury 0°C iw tej temperaturze, mieszajac wkrapla sie w ciagu 0,5 godziny 12,7 ml chlorku p-chlorobenzoksykarbonylowego (porównac L. Kisfaludy i S. Dualszky, Acta Chim. Hung. 24, 301, 1960). Mieszanine reakcyjna miesza sie przez dalsze 2 godziny w temperaturze pokojowej po czym ponownie oziebia do temperatury 0°C \ wytracony lawendowo-blekitny osad odfiltrowuje. Osad przemywa sie starannie na filtrze za pomoca wody, potem etanolu i na koniec eterem, a nastepnie suszy na powietrzu. W ten sposób otrzymuje sie 18,6 g kompleksu miedziowego.Otrzymany w ten sposób kompleks miedziowy rozciera sie na proszek i zawiesza w 325 ml 1 n roztworu kwasu solnego. Nastepnie przez zawiesine przepuszcza sie w ciagu 2—3 godzin gazowy siarkowodór, po czym ogrzewa sie do wrzenia i saczy na goraco w celu usuniecia siarczku miedziowego. Klarowny przesacz ochladza sie i zadaje amoniakiem, az do osiagniecia wartosci pH = 5. Otrzymany bialy osad odsacza sie, przemywa woda i suszy weksykatorze prózniowym nad pieciotlenkiem fosforu. Otrzymuje sie 11,9 g e-(p-chlorobenzoksykarbo¬ nylo)-L-lizyny (77% wydajnosci teoretycznej), o temperaturze topnienia 236—238°C. 1.2. W wyposazonej w mieszadlo, termometr, wkraplacz i rurke z CaCl2, okraglodennej kolbie czteroszyjnej sporzadza sie zawiesine 6,3 g (0,02 mola) e-(p-chlorobenzoksykarbonylo)-L-lizyny w 42 ml bezwodnego metanolu. Zawiesine oziebia sie do temperatury 0°C i mieszajac wkrapla 1,7 ml (0,023 mola) chlorku tionylu. Po kilku minutach otrzymuje sie klarowny, zólty roztwór, który pozostawia sie na przeciag 0,5 godziny w temperaturze 40°C, a nastepnie w ciagu 20 godzin w temperaturze pokojowej. Nastepnie roztwór odfiltrowuje sie i odparowuje pod obnizonym cisnieniem. Zóltawo-biala, stala pozostalosc rozpuszcza sie w metanolu i roztwór ponownie odparowuje do sucha. Operaqe ta powtarza sie jeszcze dwukrotnie, po czym krystalizuje produkt z mieszaniny metanolu z eterem. Mieszanine pozostawia sie na przeciag kilku godzin w chlodni, a nastepnie krysztaly odfiltrowuje, przemywa mieszanina eteru i metanolu (3:1) a na koniec suszy w eksykatorze prózniowym nad wodorotlenkieml I 81 109 3 Przyklad III. Otrzymywanie e-(p-chlorobenzoksykarbonylo-L-tyrozylo)-L-lizyny.W czteroszyjnej kolbie okraglodennej o objetosci 250 ml wyposazonej w mieszadlo, termometr, wkraplacz I rurke z chlorkiem wapnia rozpuszcza sie 10,3 g (29,4 moli) p-chlorobenzoksykarbony Io-L-tyrozyny w 100 ml bezwodnego czterowodorofuranu, który uprzedno zadaje sie 4,1 ml (29,4 moli) trójetyloaminy. Roztwór oziebia sie do temperatury -15°C i mieszajac wkrapla 3,82 ml (29,4 moli) estru izobutylowego kwasu chloroweglowego w taki sposób, aby temperatura mieszaniny utrzymywala sie ponizej -10°C. Po ukonczeniu wkraplania otrzymana biala zawiesine miesza sie jeszcze 10 minut w temperaturze -10°C, a nastepnie wkrapla sie wodny roztwór kompleksu miedziowego, wytworzonego w nastepujacy sposób: zawiesine 5,5 g (30 moli) monochloro- wodorku L-lizyny i 1,75 g weglanu miedziowego w 30 ml wody ogrzewa sie do wrzenia przez pól godziny i po oziebieniu mieszanine odsacza sie i ciemnoblekitny przesacz zadaje 15 ml 2 n lugu sodowego.W czasie wkraplania wyzej wymienionego wodnego roztworu, mieszanine reakcyjna utrzymuje sie w tempe¬ raturze -10°C. Po zakonczeniu wkraplania laznie oziebiajaca usuwa sie i mieszanine reakcyjna miesza, az do ogrzania do temperatury pokojowej. Otrzymana jasno-niebieska zawiesine wlewa sie do 600 ml wody i po 1 godzinnym ochladzaniu lawendowo-blekitny osad odfiltrowuje sie, przemywa woda i suszy na powietrzu.Otrzymuje sie 11-12 g produktu.Z otrzymanego tym sposobem miedziowego kompleksu dwupeptydowego sporzadza sie zawiesine w 450 ml wody i zawiesine zadaje 30 ml 1 n roztworu kwasu solnego. Nastepnie przez ogrzewana mieszanine przepuszcza sie w ciagu 3 godzin gazowy siarkowodór, a powstajacy siarczek miedziowy odsacza na goraco i po ochlodzeniu doprowadza przesacz do wartosci pH 5, za pomoca stezonego roztworu lugu sodowego.Wytracony bialy produkt odsacza sie i przemywa woda. Otrzymuje sie 6,15 g e-(p-chlorobenzoksykarbonylo-L-4 81 109 -tyrozylo)-L-lizyne o temperaturze topnienia (z rozkladem) 218-220°C i wartosci Rf = 0,2.Analiza dis: C23H2806 N3CI (477,93) Obliczono: 57,8% C, 5,9% H, 8,8% N, 7,4% Cl Znaleziono: 7,4% Cl PL PLThe method of producing new amino acids containing an additional basic group The invention relates to new amino acids and peptides composed of them, with partially protected functional groups of basic nature, i.e. containing an additional basic group in addition to the α-amino group, showing anti-ulcer activity. The subject of the invention is a method of producing new, of amino acids containing an additional basic group and their partially protected derivatives of the general formula Ac-X-CH (NH2) -COOR, in which X is an organic group containing an acylable nitrogen atom, an acylated group represented by the symbol Ac, and R is a hydrogen atom or an alkyl group with 1-5 carbon atoms and their acid addition salts or intramolecular salts of free carboxylic acids. Recently, more and more publications have been published on the biosynthesis of acid mucopolysaccharide-protein complexes, as well as various enzymatic systems that play important role in diseases of connective tissue (e.g. elastase, pronase, collagenase, etc.). Recently, various proteolytic enzymes found in connective tissue cells have been assigned an important role also in diseases such as inflammation. Inhibiting or stimulating the action of these enzymes is a new direction in drug research. Recently, a number of medicinal preparations have been introduced into practice, the action of which consists in inhibiting the activity of certain enzymatic systems, e.g. monoamine oxidase inhibitors, trypsin inhibitors, relatively kallikrein and others. Surprisingly, it was found that partially protected basic amino acids with the formula Ac-X-CH (NH2) -COOR, where X is an organic radical containing an acylatable nitrogen atom, Ac is an acyl group attached to the named nitrogen atom, and R is a hydrogen atom or an alkyl radical with 1-5 carbon atoms, as well as their addition salts Formed with pharmaceutically usable acids, they show favorable pharmacological properties, in particular they inhibit the course of peptic ulcer disease, and also stimulate the process of incorporation of sulfur into cartilage tissues and reduce the body weight. . It can be assumed that this effect is due to the phenomenon of stimulation of the enzyme or enzymes involved in the biosynthesis of acidic mucopolysaccharides, and this effect is probably related to the experimentally observed fact that. the compounds according to the invention significantly increase the incorporation of S35 into the cartilages and into the stomach of rats; the degree of this incorporation can be taken as an indicator of the biosynthesis of the acidic protein-mucopolysaccharide complex. In the literature to date, no data have been found that, based on in vivo experiments, would indicate a significant increase in the degree of incorporation of S35 into the cartilages. The mechanism of the above-described effect of reducing lacquer cannot be equated with the mechanism of action of the existing lacquer reducing agents, because in the case of the new compounds no effect on the central nervous system was found. The compounds according to the invention having the general formula Ac-X-CH (IMH2) COOR are characterized by the content of a γ-different α-amino group, which makes these new compounds water-soluble. The symbol X can denote virtually any organic group containing an acylated nitrogen atom , for example, an alkylene chain substituted in an amino group, such as, for example, in lysine, or an alkylene chain, substituted with a guanidine residue, such as, for example, warginine, or an alkylene chain substituted with a heterocyclic radical containing a nitrogen atom as a ring member, acylating, for example, a methyl group new, as in histidine. The Ac group may be any acyl group attached to said acylatable nitrogen atom, e.g. an acyl group of an aliphatic carboxylic acid having 1-5 carbon atoms, or a carboxylic acid containing phenyl residues, such as e.g. furthermore an acyl group containing further basic groups, i.e. an aminoacyl group; in the latter case, it is preferable that the amino group of the said acyl group is protected in a known manner, for example by a p-chlorobenzoxycarbonyl residue. R may be a hydrogen atom or an alkyl group of 1-5 carbon atoms; in the first case the molecule is a p-chlorobenzoxycarbonyl group and X is the group - NH — CH2 — CH2 — CH2 — CH2 — and R is hydrogen; This compound can be converted into the corresponding ester by known methods, for example by simultaneous reaction with thionyl chloride and methanol. The compounds of formula Ac — X — CH (NH2) —COOR prepared by the method according to the invention are novel compounds. The compounds of formula Ac — X — CH (NH2) —COOR prepared by the method of the invention, depending on the reaction conditions used, are obtained in the form of free bases or acid addition salts. The compounds of the above formula, in which R is hydrogen, can also form metal or amine salts. From the compounds obtained in the form of salts, it is possible to prepare bases or basic acids by known methods, or such compounds can be optionally converted into other therapeutically usable salts, in particular acid addition salts. The invention is illustrated by the following examples: Example I. Preparation of methyl ester hydrochloride 2 - {p-chlorobenzoxycarbonyl) -L-lysine. 1.1. 9.0 g (0.049 mol) of L-lysine monohydrochloride is dissolved in 100 ml of water, the solution is mixed with 3.5 g of cupric carbonate and the resulting suspension is boiled for 0.5 hour. After cooling to room temperature, the reaction mixture was filtered off. The obtained blue slurry is mixed with 6.0 g of magnesium oxide, the mixture is cooled to 0 ° C and at this temperature, while stirring, 12.7 ml of p-chlorobenzoxycarbonyl chloride are added dropwise during 0.5 hours (compare L. Kisfaludy and S. Dualszky, Acta Chim. Hung. 24, 301, 1960). The reaction mixture is stirred for a further 2 hours at room temperature, then cooled again to 0 ° C and the precipitated lavender-blue precipitate is filtered off. The precipitate is washed thoroughly on the filter with water, then with ethanol and finally with ether, then air dried. Thus 18.6 g of a copper complex are obtained. The copper complex obtained in this way is pulverized and suspended in 325 ml of 1 N hydrochloric acid solution. Hydrogen sulfide gas is then bubbled through the slurry for 2-3 hours, then boiled and filtered hot to remove the cupric sulfide. The clear filtrate is cooled and mixed with ammonia until the pH value is 5. The obtained white precipitate is filtered off, washed with water and dried in a vacuum vexicator over phosphorus pentoxide. 11.9 g of e- (p-chlorobenzoxycarbonyl) -L-lysine (77% of theory) were obtained, mp 236 ° -238 ° C. 1.2. In a four-necked round bottom flask equipped with a stirrer, thermometer, dropping funnel and CaCl2 tube, 6.3 g (0.02 mole) of e- (p-chlorobenzoxycarbonyl) -L-lysine are suspended in 42 ml of anhydrous methanol. The suspension is cooled to 0 ° C and 1.7 ml (0.023 mol) of thionyl chloride are added dropwise with stirring. After a few minutes a clear yellow solution is obtained which is allowed to stand for 0.5 hours at 40 ° C and then for 20 hours at room temperature. The solution was then filtered off and evaporated under reduced pressure. The yellowish-white solid residue is dissolved in methanol and the solution is evaporated to dryness again. This operation is repeated twice more, after which the product crystallizes from a mixture of methanol and ether. The mixture is left for several hours in the cold, then the crystals are filtered off, washed with a mixture of ether and methanol (3: 1) and finally dried in a vacuum desiccator over hydroxide I 81 109 3. Example III. Preparation of e- (p-chlorobenzoxycarbonyl-L-tyrosyl) -L-lysine. In a 250 ml four-necked round bottom flask equipped with a stirrer, thermometer, addition funnel and a calcium chloride tube, 10.3 g (29.4 mol) of p - chlorobenzoxycarbones of Io-L-tyrosine in 100 ml of anhydrous tetrahydrofuran, which were previously mixed with 4.1 ml (29.4 mol) of triethylamine. The solution is cooled to -15 ° C and 3.82 ml (29.4 mol) of chlorohydric acid isobutyl ester are added dropwise while stirring so that the temperature of the mixture is kept below -10 ° C. After completion of the dropwise addition, the obtained white suspension is stirred for a further 10 minutes at -10 ° C, then an aqueous solution of a copper complex prepared as follows is added dropwise: a suspension of 5.5 g (30 mol) of L-lysine monochlorohydride and 1, 75 g of cupric carbonate in 30 ml of water is boiled for half an hour and, after cooling, the mixture is filtered and 15 ml of 2 N sodium hydroxide solution is added to the dark blue filtrate. During the dropwise addition of the above-mentioned aqueous solution, the reaction mixture is kept at -10 ° C. After completion of the dropwise addition, the cooling bath was removed and the reaction mixture was stirred until it was warmed to room temperature. The light-blue suspension obtained is poured into 600 ml of water and after cooling for 1 hour, the lavender-blue precipitate is filtered off, washed with water and air-dried. 11-12 g of product are obtained. From the copper dipeptide complex obtained in this way, a suspension is made in 450 30 ml of 1N hydrochloric acid solution are added to the suspension. Then hydrogen sulphide gas is passed through the heated mixture for 3 hours, the resulting copper sulphide is hot filtered and, after cooling, the filtrate is brought to pH 5 with a concentrated sodium hydroxide solution. The white product is filtered off and washed with water. 6.15 g of e- (p-chlorobenzoxycarbonyl-L-4 81 109 -tyrosyl) -L-lysine are obtained with a melting point (decomposition) of 218-220 ° C and Rf value = 0.2. Dis analysis: C23H2806 N3Cl (477.93) Calculated: 57.8% C, 5.9% H, 8.8% N, 7.4% Cl Found: 7.4% Cl PL PL