PL80912B1 - - Google Patents

Description

Sposób wytwarzania pochodnych imidazolidynonu Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania pochodnych imidazolidynonu o wzorze ogólnymi, w którym X oznacza atom wodoru lub chloru albo grupe metylowa, trójfluorometylowa, metoksyIowa, lub metylotiolowa, a R oznacza nizsza grupe alkilowa, o 1—4 atomach wegla ewentualnie w postaci ich soli addycyjnych z kwasami nieorganicznymi lub organicznymi.Znany jest sposób wytwarzania pochodnych imidazolidynonu o wzorze ogólnym 1 przez reakcje zdolnego do reakcji estru 1-2 (hydroksyetylo)-3-metylo-2-imidazolidynonu ze zwiazkiem o wzorze ogólnym 2 w którym X ma wyzej podane znaczenie lub z sola metalu alkalicznego tego zwiazku, albo zdolny do reakcji ester zwiazku o wzorze ogólnym 4 w którym X ma wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z 1-[2-(1-piperazynylo)-etylo]- -3-metylo-2-imidazolidynonenu lub z sola tego zwiazku z metalem alkalicznym i otrzymany produkt reakcji ewentualnie przeprowadza sie w sól addycyjna z kwasem nieorganicznym lub organicznym.W sposobie wedlug wynalazku zachodzi wewnatrzczasteczkowe zamkniecie pierscienia co jest niewatpliwie postepem technicznym, gdyz otrzymuje sie pochodne imidazolidynonu w sposób bardzo prosty i ekonomiczny.Zwiazki o wzorze 1, a zwlaszcza 1-[2-[4-(8-chloro-10,11-dwuwodorodwubenzo[b,f]tiepin-10-ylo(-1-pipe- razynylo]-etylo]-3-metylo-2-imidazolidynon oraz jego sole posiadaja cenne wlasciwosci farmakologiczne i wysoki wskaznik terapeutyczny. Zwiazki te stosowane doustnie, doodbytniczo i pozajelitowo dzialaja przytlumiajaco na uklad centralny, na przyklad zmniejszaja ruchliwosc, poteguja dzialanie narkotyków i dzialaja przy tescie na rozciaganie („test de la traction"). Ponadto wykazuja doskonale dzialanie sympatykolityczne przeciwwymiotne i przeciwdzialaja serotoninie. Te rodzaje dzialania potwierdzone odpowiednimi badaniami standartowymi [po¬ równaj R. Domenjoz i W. Theobald, Arch. Int. Pharmacodyn. 120, 450 (1959) i W. Theobald i inni, Arzneimittl- forschung 17,561 (1967)] predestynuja te zwiazki jako odpowiednie do leczenia stanów napiecia i podniecenia.W zwiazkach o wzorze ogólnym 1 R jako nizsza grupa alkilowa oznacza na przyklad grupe metylowa, etylowa, propylowa, izopropylowa, butylowa, izobutylowa, ll-rzed. butylowa lub lll-rzed. butylowa.Wedlug wynalazku zwiazki o wzorze ogólnym 1 wytwarza sie przez reakcje zwiazku o wzorze ogólnym 2, w którym X ma znaczenie podane przy omawianiu wzoru 1, lub pochodnej metalu alkalicznego takiego zwiazku ze zwiazkiem o wzorze ogólnym 3, w którym Y oznacza atom chlorowca, a R ma znaczenie podane przy omawianiu wzoru 1 lub z pochodna metalu alkalicznego takiego zwiazku, a otrzymany produkt reakcji2 80 912 przeprowadza sie ewentualnie w sól addycyjna z kwasem nieorganicznym lub organicznym. Podstawnik Y w zwiazkach o wzorze 3 jako chlorowiec oznacza korzystnie chlor lub brom.Reakcje wedlug wynalazku zwiazków o Wzorze ogólnym 2 lub ich pochodnych metali alkalicznych z pochodnymi mocznika wzglednie z pochodnymi tych zwiazków z metalami alkalicznymi prowadzi sie korzyst¬ nie w obecnosci rozpuszczalnika. Odpowiednimi rozpuszczalnikami, które w warunkach reakcji pozostaja obojet¬ ne sa na przyklad weglowodory takie, jak benzen, toluen, lub ksylen, pochodne chlorowcowe weglowodorów, takie jak chloroform, ciecze typu eterów takie jak eter etylowy lub dioksan, a takze nizsze alkanony, takie jak aceton, keton metylowoetylowy lub keton etylowy. Temperatury reakcji mieszcza sie w zakresie 50—150°, korzystnie odpowiadaja temperaturze wrzenia wprowadzonego rozpuszczalnika. Zwiazki wyjsciowe w postaci pochodnych metali alkalicznych, na przyklad pochodne sodowe, potasowe lub litowe wprowadza sie w sposobie wedlug wynalazku korzystnie wytwarzajac je in situ. Wytwarzanie in situ takich pochodnych metali alkalicznych polega na tym, ze na przyklad dodaje sie co najmniej jeden równowaznik molowy wodorku metalu alkalicznego . lub amid ku metalu alkalicznego albo organicznego zwiazku z metalem alkalicznym jezeli zastosowano 1 równowaznik molowy zwiazku wyjsciowego. Na przyklad jako amidki metali alkalicznych wprowadza sie amidek sodowy lub litowy, jako wodorki metali alkalicznych - wodorek sodowy, a jako zwiazek metaloorganiczny fenylolit lub butylolit.W czasie reakcji jednego równowaznika molowego zwiazku wyjsciowego o wzorze 2 z 1 równowaznikiem molowym pochodnej mocznika o wzorze 3 ulegaja odszczepieniu 2 równowazniki molowe kwasu. Kwas ten mozna zwiazac z nadmiarem zasady o wzorze ogólnym 2 albo z produktem reakcji. Najlepiej jednak jest jezeli do mieszaniny reakcyjnej dodaje sie srodka wiazacego kwas. Jako odpowiednie srodki wiazace kwas stosuje sie na przyklad weglany metali alkalicznych, takie jak weglan sodowy lub potasowy, dalej trzeciorzedowe zasady organiczne, takie jak pirydyna, trójetyloamina, lub N,N-dwuizopropyloetyloamina. Nadmiar trzeciorzedowej zasady mozna stosowac jako rozpuszczalnik.Jezeli w sposobie wedlug wynalazku zamiast zwiazku o wzorze ogólnym 2 stosuje sie jego pochodna z metalem alkalicznym, np. pochodna sodowa, potasowa lub litowa, wówczas korzystnie jest prowadzic reakcje w weglowodorze takim, jak benzen lub toluen.Zwiazkiem odpowiadajacym ogólnemu wzorowi 3 jest 1-metylo-3,3-bis(2-chloroetylo)-mocznik, który mozna otrzymac na przyklad wychodzac zdwuetanoloaminy. Z dwuetanoloaminy i izocyjanianu metalu otrzy¬ muje sie 1-metyk3,3-bis-(2-hydroksyetylo)-mocznik, który poddaje sie reakcji z chlorkiem tionylu z odszczepie- niem dwutlenku siarki i chlorowodoru. Dalsze zwiazki wyjsciowe o wzorze ogólnym 3 mozna otrzymac analogicznym sposobem.Otrzymane sposobem wedlug wynalazku zwiazki o wzorze ogólnym 1, o ile to pozadane, przeprowadza sie nastepnie zwyklym sposobem w sole addycyjne z kwasami nieorganicznymi lub organicznymi. Na przyklad roztwór zwiazku o wzorze ogólnym 1 w rozpuszczalniku organicznym poddaje sie reakcji z kwasem pozadanym jako skladnik soli lub z roztworem tego kwasu. Korzystnym jest dobierac do reakcji rozpuszczalnik organiczny, w którym by powstajaca sól trudno sie rozpuszczala tak, aby mozna ja bylo oddzielic przez filtracje. Takimi rozpuszczalnikami sa na przyklad metanol, aceton, keton metylowoetylowy, mieszaniny acetonu i etanolu, metanolu i eteru etylowego oraz etanolu i eteru etylowego.Do wytwarzania soli zwiazków o wzorze ogólnym 1 mozna stosowac na przyklad nastepujace kwasy: solny, bromowodorowy, siarkowy, fosforowy, metanosulfonowy, etanosulfonowy, 2-hydroksyetanosulfonowy, octowy, jablkowy, winowy, cytrynowy, mlekowy, szczawiowy, bursztynowy, fumarowy, maleinowy, benzoeso¬ wy, salicylowy, fenylooctowy, migdalowy i embonowy.Przytoczone przyklady wyjasniaja sposób wytwarzania nowych zwiazków o wzorze ogólnym 1 oraz dotychczas nie opisanych pólproduktów, nie ograniczajac jednak zakresu wynalazku. Temperatury podano w stopniach Celsjusza.Przyklad I. a) 3,30g (0,010 mola) 8-chloro-10-(1-piperazynylo)-10,11-dwuwodorodwubenzo[b,f]tie- piny i 2,80 g (0,014 mola) surowego 1-metylo-3,3-bis(2-chloroetylo-mocznika oraz 3,6 g (0,026 mola) bezwodne¬ go weglanu potasowego w 36 ml ketonu etylowego utrzymuje sie we wrzeniu pod chlodnica zwrotna w ciagu 12 godzin. Po 4 godzinach trwania reakcji, a nastepnie po 8 godzinach dodaje sie kazdorazowo dalsze 2,4 g (0,018 mola) weglanu potasowego. Mieszanine reakcyjna ochladza sie, rozciencza eterem i przesacza, przesacz odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem. 5,62 g pozostalosci rozpuszcza sie w eterze, otrzymany roztwór ekstrahuje sie 1 n kwasem metanosulfonowym, kwasny ekstrakt przemywa sie eterem i zadaje nadmiarem weglanu sodowego. Wytracona wolna zasade roztwarza sie w eterze, roztwór eterowy przemywa woda, suszy nad siarczanem sodowym i odparowuje. Pozostalosc poddaje sie chromatografii na kolumnie wypelnionej zelem krzemionkowym (MerokR, wielkosc ziarna 0,05-0,2 mm), nasyconym 0,5 n roztworem wodorotlenku sodowe¬ go. Jako eluent stosuje sie chloroform. Frakcje zawierajace produkt surowy odparowuje sie. Pozostalosc80 912 3 przekrystalizowuje sie z mieszaniny benzenu i eteru otrzymujac 2,52 g czystego 1-[2-[4-(8-chloro-10,11-dwuwodo rodwubenzo[b,f] tiepin-10-ylo[-1-piperazynylo]-etylo]-3-metylo-2-imidazolidynonu o temperaturze topnienia 124- 126°, co wynosi 55% wydajnosci teoretycznej.Stosowany w sposobie tym jako zwiazek wyjsciowy, 1-metylo-3,3-bis-(2-chloroetyk)-mocznik wytwarza sie w sposób nastepujacy: b) 105,1 g (1,0 mola) swiezo destylowanej dwuetanoloaminy rozpuszcza sie w 1000 ml absolutnego chlorku metylenu. Do otrzymanego roztworu dodaje sie po kropli w ciagu 1 godziny w temperaturze 10°, 59,0 g (1,03 mola) izocyjanianu metylu rozpuszczonego w 200 ml absolutnego chlorku metylenu. Mieszanine reakcyjna utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 150 minut, po czym ochladza ja do temperatury 0° ido otrzymanego roztworu wkrapla w ciagu 1 godziny roztwór 250 g (2,1 mola) chlorku tfonylu w 250 ml absolutnego chlorku metylenu. Nastepnie ogrzewa sie mieszanine reakcyjna pod chlodnica zwrolna do wrzenia wciagu 4 godzin, odparowuje ja pod obnizonym cisnieniem, a pozostalosc, stanowiaca surowy 1-metyk-3- ,3-bis(2-chloroetylo)-mocznik suszy sie w ciagu 8 godzin w temperaturze 70—80° pod wysoka próznia.Przyklad II. Analogicznie jak w przykladzie la) wychodzac z 2,80 g (0,014 mola) 1-metylo-3,3- -bis-(2-chloroetylo)-mocznika otrzymuje sie nastepujace produkty koncowe: a) z 2,96 g (0,010 mola) 10-(1-piperazynylo)-10,11-dwuwodorodwubenzo[b,f]tiepiny otrzymuje sie 2,65 g l-[2-[4-(10,11 peraturze topnienia 146-148° (po przekrystalizowaniu z mieszaniny benzenu i eteru naftowego), co stanowi 63% wydajnosci teoretycznej; b) z 3,10 g (0,01 mola) 8-metylo-10-(1-piperazynylo)-10,11-dwuwodorodwubenzo- [b,f]- tiepiny otrzymuje sie 2,18g 1-[2-[4-(8-metylo-10,11-dwuwodorodwubenzo- [b,f]- tiepin-10-ylo)-1-piperazynylo]-etylo]-3-metylo-- 2-imidazolidynonu o temperaturze topnienia 129—131°, co wynosi 50% wydajnosci teoretycznej; c) z 3,26 g (0,010 mola) 8-metoksy-10-(1-piperazynylo)-10,11-dwuwodorodwubenzo- [b,f]- tiepiny otrzy¬ muje sie 2,11 g -[2-[4-(8-metoksy-10,11-dwuwodorodwubenzo- [b,f]- tiepin-10-ylo)-1-piperazynylo]-etylo]-3-me- tylo-2-imidazolidynonu o temperaturze topnienia 12,5—127,5 (po przekrystalizowaniu zacetonitrylu), co sta¬ nowi 52% wydajnosci teoretycznej. d) z 3,42 g (0,010 mola) 8-metylotio-10-(1-piperazynylo)-10,11-dwuwodorodwubenzo- [b,f]-tiepiny otrzy¬ muje sie 1-[2-[4-(8-metylotio-10,11-dwuwodorodwubenzo- [b,f]- tiepin-10-ylo)-1-piperazynylo- ]-etylo]-3-metylo- -2-imidazolidynon, który rozpuszczony w eterze, za pomoca eterowego roztworu kwasu chlorowodorowego prze¬ prowadza sie w dwuch lorowodorek o temperaturze topnienia 212—214° w ilosci 2,43 g, co stanowi 45% wydaj¬ nosci teoretycznej.Przyklad III. a) Analogicznie jak w przykladzie la), z 3,30 g (0,010 mola) 8-chloro-10-(1-piperazy- nylo)-10,11-dwuwodorodwubenzo- [b,f]- tiepiny i 3,37 g (0,014 mola) 1 -butylo-3,3-bis-(2-chloroetylo)-mocznika otrzymuje sie 1-[2-[4 -(8-chloro-10,11-dwuwodorodwubenzo [b,f]- tiepin-10-ylo)-1 -piperazynylo]-etylo]- 3-buty- lo-2-imidazolidynon, który za pomoca eterowego roztworu kwasu chlorowodorowego przeprowadza sie wdwu- chlorowodorek o temperaturze topnienia 205-208° (po przekrystalizowaniu z mieszaniny etanolu i eteru), w ilosci 2,28 g, co stanowi 40% wydajnosci teoretycznej.Stosowany jako zwiazek wyjsciowy 1-butylo-3,3-bis-(2-chloroetylo)-mocznik wytwarza sie w sposób naste¬ pujacy: b) 105,1 g (1,0 mol) swiezo destylowanej dwuetanoloaminy rozpuszcza sie w 1000 ml absolutnego chlorku metylenu. Do otrzymanego roztworu dodaje sie po kropli w temperaturze 10° wciagu 1 godziny 101,9g (1,03 mola) izocyjanianu butylu rozpuszczonego w 200 ml absolutnego chlorku metylenu. Mieszanine reakcyjna ogrze¬ wa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna wciagu 150 minut, ochladza do temperatury 0° i do otrzymanego roztworu 1-butylo-3,3-bis-(2-hydroksyetylo)-mocznika dodaje po kropli wciagu 1 godziny roztwór 250g (2,1 mola) chlorku tionylu w 250 ml absolutnego chlorku metylenu. Nastepnie mieszanine reakcyjna ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna wciagu 4godzin, odparowuje ja pod zmniejszonym cisnieniem i pozostalosc stanowiaca surowy 1-butylo-3,3-bis-(2-chloroetylo)-mocznik suszy sie wciagu 8 godzin w temperaturze 70—80° V/ pod wysoka próznia. PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania pochodnych imidazolidynonu o wzorze ogólnym 1, w którym X oznacza atom wodo¬ ru lub chloru albo grupe metylowa, trójfluorometylowa, metoksylowa, albo metylotiolowa, a R oznacza nizsza grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla ewentualnie w postaci ich soli addycyjnych z kwasami nieorganicznymi lub organicznymi, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym X ma wyzej podane znaczenie lub pochodna z metalem alkalicznym tego zwiazku poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze ogólnym 3, w którym Y oznacza atom chlorowca, a R ma wyzej podane znaczenie lub z pochodna metalu alkalicznego tego zwiazku, a otrzymany produkt reakcji ewentualnie przeprowadza sie w sól addycyjna z kwasem nieorganicznym lub organicznym.80 912 /CH2—CH2 CH2 CH2 N .N-(CHJo~N | XHg—Cfl N-(CH2)9- ..v 22 V/ N —R CH—CHo U i Wzór t Nx -H 2 CH2 CK Wzór 2 Y—CH2—CH2—N -— CH2 0—C CH5-Y R H Wzór 3 .^1 CH-CH ;Vzor 4. Prac. Poligraf. UP PRL. Naklad 120+18 Cena 10 zl PL