PL80819B1

PL80819B1 -

Info

Publication number: PL80819B1
Application number: PL13793170A
Authority: PL
Original assignee: Cibageigy Ag
Priority date: 1969-01-03
Filing date: 1970-01-02
Publication date: 1975-08-30
Also published as: AT298477B; GB1290697A; HU163392B; AT304499B; AT305269B; BE743992A; ES375128A1; FR2027708A1; AT304510B; NL7000016A; AT299174B; FR2027708B1; DE1964838A1; DK125789B

Description

Sposób wytwarzania nowych pochodnych etanoantracenu Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych etanoantracenu o ogólnym wzorze 1, w którym R0 oznacza grupe metoksylo- wa, grupe nitrowa lub grupe aminowa, a R ozna¬ cza grupe metylowa albo atom wodoru.Zwiazki wedlug wynalazku charakteryzuja sie cennymi wlasnosciami farmakologicznymi. Dzialaja one hamujaco zwlaszcza na osrodkowy uklad ner¬ wowy, wykazujac równiez oprócz dzialania anta- gonistycznego wobec kokainy, dzialanie antagonicz- ne wobec substancji psychotropowych, takich jak np. meskalina, co zostalo wykazane w doswiadcze¬ niach na zwierzetach, np. myszach. Zwiazki poda¬ ne myszom per os w dawkach od 10—100 mg/kg wywieraja dzialanie hamujace na przesylanie bodz¬ ców odruchowych przez rdzen kregowy oraz dzia¬ lanie histaminolityczne. Zwiazki wedlug wynalaz¬ ku moga znalezc zastosowanie jako srodki usmie¬ rzajace, a w szczególnosci psychotropowe, jak i przeciwdepresyjne wzglednie uspokajajace.Wskaznik terapeutyczny tych zwiazków jest wiek¬ szy od wskaznika dotychczas znanych zwiazków etanoantracenowych. Zwiazki te moga równiez zna¬ lezc zastosowanie jako dodatki do karmy dla zwie¬ rzat, poniewaz dzialaja w kierunku lepszego zuzy¬ tkowania karmy, a takze wplywaja na przyrost ciezaru zwierzat, jak i moga stanowic substancje wyjsciowe lub posrednie przy wytwarzaniu innych cennych zwiazków.Szczególnie cenne sa takie zwiazki, jak 2-metok- sy-9-(metyloaminometylo) -9,10-dwuhydro-9,10-eta- noantracen, który np. w postaci chlorowodorku po¬ dany myszom per os w dawce 10 wzglednie 30 mg/kg wykazuje wyrazne dzialanie antagonistycz- 5 ne wobec meskaliny i kokainy, a przede wszystkim 2-metoksy-9-(dwumetyloaminometylo)-9,10-dwuhy- dro-9,10-etanoantracen w postaci chlorowodorku podawany myszom per os w dawce od 3—10 mg/kg wykazuje wyrazne dzialanie antagonistyczne wo- io bec meskaliny i kokainy.Nowe zwiazki otrzymuje sie znanymi metodami np. ze zwiazku o wzorze 2, w którym Ro ma wy¬ zej podane znaczenie, a X oznacza reszte dajaca sie przeksztalcic w grupe o wzorze —CH2—N(R)— 15 —CH3, w której R ma wyzej podane znaczenie. Je¬ zeli w zwiazku o wzorze 2 RQ oznacza grupe me- toksylowa lub aminowa, wówczas reszta X moze oznaczac reszte dajaca sie za pomoca redukcji prze¬ prowadzic w grupe —CH2—N(R)CH3, np. taka, jak 20 reszta o wzorze 3, w którym R ma wyzej podane znaczenie, a jeden z symboli X to jest X^ lub X2 oznacza grupe ketonowa, natomiast drugi z symbo¬ li X to jest X4 lub X2 oznacza dwa atomy wodoru, przy czym R' oznacza atom wodoru albo, jesli X2 25 oznacza grupe ketonowa wówczas moze oznaczac zeterowana grupe hydroksylowa, taka jak alkoksy- lowa. W reakcji grupa karbonylowa ulega reduk¬ cji do grupy metylenowej, przy czym ewentualnie zawarta w tym zwiazku grupa alkoksylowa zostaje 30 równoczesnie zastapiona atomem wodoru. Reduk- 8081980 819 3 4 cje przeprowadza sie w zwykly sposób np. srodka¬ mi redukujacymi amidy jak dwumetalicznym wo¬ dorkiem metali lekkich, zwlaszcza wodorkiem me¬ talu alkalicznego i glinowego, takim jak wodor¬ kiem litowo- lub sodowoglinowym albo glinowo- dorkiem metalu ziem alkalicznych, takim jak wo¬ dorkiem magnezowoglinowym albo wodorkiem so- dowoborowym, w trzeciorzedowej aminie, jak pi¬ rydyna albo trójetyloamina albo samym wodorkiem glinowym lub dwuboranem. Jezeli R' oznacza zete- rowana grupe hydroksylowa, wówczas stosuje sie celowo dwumetaliczne wodorki metali lekkich, zwlaszcza wodorek litowo-glinowy. Mozna równiez stosowac srodki redukujace lacznie z aktywatora¬ mi, np. z chlorkiem glinowym. Redukcje mozna równiez prowadzic elektrolitycznie na katodach o wysokim nadnapieciu, jak katodach rteciowych, z amalgamatu olowiu lub olowiowych. Jako roztworu katodowego uzywa sie na przyklad mieszaniny wo¬ dy, kwasu siarkowego i nisko czasteczkowego alka- nowego kwasu karboksylowego, takiego jak kwas octowy lub propionowy. Anody moga byc wykona¬ ne z platyny, wegla lub olowiu, a jako roztworu anodowego mozna korzystnie uzyc kwasu siarko¬ wego.Równiez reszte dajaca sie przez redukcje prze¬ ksztalcac w grupe o wzorze —CH2—N(R)CH3 jest np. odpowiadajaca tej grupie reszta, w której azot zwiazany jest podwójnym wiazaniem z jednym ze swoich podstawników i ewentualnie ma ladunek dodatni albo gdzie jeden z atomów wegla zwiaza¬ ny z atomem azotu zawiera grupe hydroksylowa.Reakcja przebiega w zwykly sposób przez reduk¬ cje np. wiazania azometynowego o wzorach —CH2—N=CH2, —CH=N—CH8, lub o wzorze 4 albo 5.Redukcje prowadzi sie w zwykly sposób, korzy¬ stnie przy stosowaniu wodoru w obecnosci katali¬ zatora, jak np. platyny, palladu lub niklu albo tak¬ ze kwasu mrówkowego. Zasade Schiffa mozna rów¬ niez zredukowac stosujac dwumetaliczny wodorek metali lekkich, jak wodorek metalu lekkiego, me¬ talu ziem alkalicznych, wodorek sodowo-borowy albo wodorek litowo-glinowy. Jezeli RQ oznacza grupe nitrowa, wówczas stosuje sie korzystnie ja¬ ko srodek redukujacy wodorek jodowo-borowy.Symbol X moze oznaczac równiez inna grupe dajaca sie za pomoca redukcji przeprowadzic w grupe o wzorze —CH2—N(R)CH3, np. jesli w zwiaz¬ ku o wzorze 2, RQ oznacza grupe metoksylowa lub aminowa, X moze oznaczac ugrupowanie o wzorze —CH2—N(CH3)—Y, w którym Y oznacza grupe od- szczepialna pod wplywem redukcji, wówczas Y oznacza zwlaszcza reszte alfa-aralkilowa, tak jak reszta benzylowa lub reszte karbobenzoksylowa dajaca sie odszczepic za pomoca hydrogenolizy, np. przez redukcje katalitycznie pobudzonym wodorem, jak wodorem w obecnosci katalizatora uwodornia¬ jacego, np. palladu lub platyny. Y moze równiez oznaczac reszte beta-halogenoalkoksykarbonylowa, np. reszte 2,2,2-trójhalogeno-etoksy-karbonylowa, taka jak 2,2,2-trójchloroetoksykarbonylowa albo 2-jedno-jodoetoksykarbonylowa, które mozna od¬ szczepic za pomoca redukcji. Jako srodek reduk¬ cyjny stosuje sie zwlaszcza wodór in statu nascen- di, otrzymywany dzialaniem metali,' wzglednie sto¬ pów metali na srodki oddajace wodór, jak- kwasy karboksylowe, alkohole lub woda, korzystnie cynk lub stopy cynku w kwasie octowym. Równiez moz- 5 na stosowac zwiazki chromowe takie, jak chlorek chromawy lub octan chromawy. Y moze równiez oznaczac grupe arylosulfonyIowa, taka jak tolueno- sulfonylowa, która mozna odszczepic w zwykly sposób, przez redukcje wodorem in statu nascendi, np. metalem alkalicznym, jak litem lub sodem w cieklym amoniaku.Jezeli w ugrupowaniu —CH2N(R)CH3 symbol R oznacza atom wodoru wówczas reszta X moze oznaczac ugrupowanie o wzorze —CH2N(CH3)Y', w którym Y' oznacza reszte dajaca sie odszczepic za pomoca hydrolizy taka, jak reszta acylowa np. al- kanoilowa, zwlaszcza niskoalkanoilowa, taka, jak acetylowa, benzoilowa, fenyloalkanoilowa, karbal- koksylowa np. Ill-rzed.-butyloksykarbonylowa, kar- boetoksylowa lub karbometoksylowa lub aralko- ksykarbonylowa, np. karbobenzoksylowa.Hydrolityczne odszczepienie podstawnika ozna¬ czonego symbolem Y' przeprowadza sie za pomoca srodków hydrolizujacych, np. w obecnosci kwasów, jak rozcienczonych kwasów mineralnych, kwasu siarkowego lub kwasów chlorowcowodorowych al¬ bo korzystnie w obecnosci zasad np. wodorotlen¬ ków alkalicznych, jak wodorotlenku sodowego.X moze równiez oznaczac wolna grupe aminome- tylowa, dajaca sie przeksztalcic w reszte o wzorze —CH2N(R)CH3 za pomoca reakcji z reaktywnym estrem metanolu, przy czym jako zdolne do reakcji estry stosuje sie zwlaszcza estry mocnych kwasów organicznych lub nieorganicznych, np. halogenki metylu, jak bromek metylu lub jodek metylu, albo siarczan metylu, jak dwumetylosiarczan albo odpo¬ wiednie estry kwasów sulfonowych, jak ester me¬ tylowy kwasu p-toluenosulfonowego. Reakcja prze¬ biega w zwykly sposób, korzystnie w obecnosci rozpuszczalnika i ewentualnie w obecnosci srodka kondensujacego, np. zasadowego srodka kondensu- jacego, korzystnie w podwyzszonej temperaturze i ewentualnie pod cisnieniem w naczyniu zamknie¬ tym.X moze równiez oznaczac grupe dajaca sie prze¬ ksztalcac w reszte metyloaminometylowa, taka jak grupa o wzorze —CH2—Z, w którym Z oznacza zdolna do reakcji zestryfikowana grupe hydroksy¬ lowa, przy czym Z oznacza zwlaszcza grupe hydro¬ ksylowa zestryfikowana mocnym kwasem organicz¬ nym lub nieorganicznym, korzystnie kwasem chlo¬ rowcowodorowym, takim jak chloro-, bromo- lub jodowodorowym lub kwasem arylosulfonowym.Przeprowadzenie w grupe metyloaminometylowa nastepuje na przyklad w reakcji z N,N'-dwumety- lomocznikiem, prowadzonej w zwykly sposób, ko¬ rzystnie przy ogrzewaniu. Przy stosowaniu substan¬ cji w wiekszych ilosciach korzystnie stosuje sie rozcienczalniki, takie jak nieorganiczne lub obo¬ jetne rozpuszczalniki organiczne, przy czym jako rozpuszczalniki organiczne stosuje sie zwlaszcza ta¬ kie, które odparowuja w czasie reakcji, np. wyso- kowrzace etery, jak eter dwufenylowy.Zwiazki, w których RQ oznacza grupe nitrowa, mozna równiez otrzymac za pomoca w pozycji 2 15 20 25 30 35 40 45 50 55 605 80 819 * zwiazku o wzorze 6, w którym R ma wyzej poda¬ ne znaczenie, przy prowadzeniu reakcji w znany sposób, np. dzialaniem mieszaniny stezonego kwasu siarkowego i stezonego kwasu azotowego albo mie¬ szanina bezwodnika kwasu azotowego z kwasem karboksylowym, np. nizszym kwasem alkanokarbo- ksylowym, jak kwas octowy.Zwiazki, w których RQ oznacza grupe metoksy- lowa, mozna równiez otrzymac za pomoca zmety- lowania wodoru grupy wodorotlenowej w zwiazku o wzorze 7, przeprowadzonego korzystnie srodkami metylujacymi, takimi, jak np. zdolne do reakcji estry metanolu lub dwuazometan, zwlaszcza po¬ przednio wymienione, np. halogenki metylu, siar¬ czany albo odpowiednie estry kwasów sulfonowych, jak jodek metylowy, dwumetylosiarczan lub ester metylowy kwasu p-toluenosulfonowego. W procesie metylacji prowadzonym za pomoca zdolnych do reakcji estrów stosuje sie pochodna 2-hydroksy- -etanoantracenu, korzystnie w postaci soli metali, zwlaszcza soli metalu alkalicznego, np. soli sodowej lub potasowej, albo prowadzi reakcje w obecnosci srodków kondensujacych tworzacych takie sole, jak alkoholany metali alkalicznych, wodorki metali al¬ kalicznych albo amidy.Inny sposób wytwarzania nowych zwiazków we¬ dlug wynalazku polega na przyklad na wprowa¬ dzeniu reszty 9,10-etanu do zwiazku o wzorze 8, w którym R i Ro maja wyzej podane znaczenie.Wprowadzenie reszty 9,10-etanowej przeprowa¬ dza sie w zwykly sposób, korzystnie przy zastoso¬ waniu etylenu metoda Diels-Alders, przy czym w zaleznosci od reaktywnosci zwiazku antracenowego ewentualnie stosuje sie wyzsza temperature i/lub cisnienie i/lub katalizator.W otrzymanych zwiazkach mozna w ramach de¬ finicji wprowadzac, wymieniac lub odszczepiac pod¬ stawniki.W ten sposób np. w zwiazkach, w których Ro oznacza grupe nitrowa, grupe te mozna zredukowac do grupy aminowej, np. opilkami zelaza i kwasem solnym albo katalitycznie pobudzonym wodorem, jak wodorem w obecnosci katalizatorów uwodor¬ niajacych, np. platyny, niklu i palladu, tlenku pla¬ tyny, niklu Rartey'a albo palladu osadzonego na weglu.Otrzymane zwiazki, w których R oznacza atom wodoru, mozna metylowac, np. zdolnymi do reak¬ cji estrami metanolu, np. jednym z wymienionych albo droga metylacji redukcyjnej, np. w reakcji z formaldehydem w warunkach redukcyjnych, to znaczy w obecnosci katalitycznie pobudzonego wo¬ doru lub kwasu mrówkowego.Sposób wedlug wynalazku obejmuje równiez te odmiany, w których jako zwiazek wyjsciowy sto¬ suje sie zwiazek otrzymany w dowolnym etapie syntezy, albo wytwarza sie zwiazek wyjsciowy w warunkach reakcji i otrzymuje sie zwiazek kon¬ cowy w postaci soli i/albo racematu lub optycz¬ nych izomerów. W ten sposób mozna 2-R0-9-for- mylo-9,10-dwuhydro-9,10-etanoantracen poddac w warunkach redukcyjnych, np. katalitycznych, dzia¬ laniu aminy o wzorze HN R(CH3), albo 2-RQ-9- -(aminometylo)-9,10-dwuhydro-9,10-etanoantracen poddac dzialaniu formaldehydu w warunkach re¬ dukcyjnych, np. katalitycznych, otrzymujac przy tym jako produkty posrednie poprzednio wymie¬ nione zwiazki azometynowe.Wymienione reakcje przeprowadza sie w zwykly 5 sposób, ewentualnie w obecnosci srodków rozcien¬ czajacych, kondensujacych i/lub dzialajacych kata¬ litycznie, w obnizonej, normalnej lub podwyzszo¬ nej temperaturze, ewentualnie w naczyniu zam¬ knietym. io W zaleznosci od warunków wytwarzania sub¬ stancji wyjsciowych sposobem wedlug wynalazku otrzymuje sie substancje koncowe w postaci wol¬ nej lub postaci soli addycyjnych z kwasami. W ten sposób mozna otrzymywac np. sole zasadowe, obo- 15 jetne lub mieszane, ewentualnie takze pól-, jedno- póltora- lub wielowodziany. Sole addycyjne kwa¬ sów nowych zwiazków mozna w znany sposób przeprowadzac w wolne zwiazki, np. dzialaniem srodków alkalicznych, jak zasady lub wymieniacze 20 jonowe, jak równiez mozna otrzymane wolne zasa¬ dy przeprowadzic w sole dzialaniem kwasów orga¬ nicznych lub nieorganicznych.Do wytwarzania soli addycyjnych z kwasami stosuje sie zwlaszcza kwasy odpowiednie do wy- 25 twarzania soli majacych zastosowanie w lecznic¬ twie, np. chlorowcowodorowe, siarkowe, fosforowe, azotowy, nadchlorowy, alifatyczne, acykliczne, aro¬ matyczne albo heterocykliczne kwasy karboksylo¬ we albo sulfonowe, jak mrówkowy, octowy, propio- 30 nowy, bursztynowy, glikolowy, mlekowy, jablko¬ wy, winowy, cytrynowy, askorbinowy, maleinowy, hydroksymaleinowy albo pirogronowy; kwasy fe¬ nylooctowy, benzoesowy, p-aminobenzoesowy, an- tranilowy, p-hydroksybenzoesowy, salicylowy albo 35 p-aminosalicylowy; kwasy embonowy, metanosul- fonowy, etanosulfonowy, hydroksyetanosulfonowy, etylenosulfonowy; kwasy chlorowcobenzenosulfono- we, toluenosulfonowe; naftalenosulfonowe albosul- fanilowy; metionina, tryptofan, lizyna lub arginina. 40 Wyzej wymienione jak i inne sole nowych zwiaz¬ ków, np. takie jak pikryniany, mozna równiez sto¬ sowac do oczyszczania otrzymanych wolnych za¬ sad, przeprowadzajac wolne zasady w sole, które po wyodrebnieniu ponownie przeprowadza sie w 45 wolne zasady. Ze wzgledu na scisla zaleznosc mie¬ dzy nowymi zwiazkami w wolnej postaci i w po¬ staci ich soli, stosowane w niniejszym opisie okre¬ slenia „wolne zwiazki i ich sole" nalezy uwazac za równowazne. 50 w zaleznosci od wyboru substancji wyjsciowych lub sposobów postepowania nowe zwiazki mozna otrzymac jako racematy albo optyczne izomery.Otrzymane racematy mozna przeprowadzic w izo¬ mery optyczne za pomoca znanych sposobów, np. 55 przezi krystalizacje z optycznie czynnego rozpusz¬ czalnika, albo za pomoca drobnoustrojów lub w reakcji z optycznie aktywnym kwasem dajacym z racemicznym zwiazkiem sole, wyodrebnienie wy¬ tworzonych soli, np. na zasadzie ich róznej roz- 60 puszczalnosci i nastepnie rozlozenie na diastereo- mery, z których za pomoca odpowiednich srodków mozna wydzielic izomery optyczne.Jako optycznie czynne kwasy stosuje sie kwas L-D-winowy, kwas dwu-o-toluilowinowy, kwas 65 jablkowy, kwas migdalowy, kwas kamforosulfono-80 819 7 8 wy lub kwas chinowy, przy czym korzystnie wy¬ odrebnia sie bardziej czynny z obydwu izomerów optycznych.Do przeprowadzania reakcji sposobem wedlug wynalazku stosuje sie korzystnie takie substancje wyjsciowe, które umozliwiaja bezposrednie wytwo¬ rzenie wyzej wymienionych produktów koncowych.Substancje wyjsciowe sa znane albo w przypad¬ ku, gdy sa zwiazkami nowymi moga byc otrzymy¬ wane znanymi metodami. Nowe substancje wyj¬ sciowe stanowia wlasnie przedmiot wynalazku.Nowe zwiazki wytworzone sposobem wedlug wy¬ nalazku mozna stosowac do wytworzenia prepara¬ tów farmaceutycznych, zawierajacych te zwiazki w postaci wolnej albo ewentualnie w postaci ich soli, szczególnie soli majacych zastosowanie w lecz¬ nictwie, np. w mieszaninie ze stalym lub cieklym organicznym lub nieorganicznym nosnikiem odpo¬ wiednim do podawania jelitowego lub pozajelito¬ wego.Przy wytwarzaniu preparatów farmaceutycznych stosuje sie takie substancje, które nie reaguja z nowymi zwiazkami, np. takie jak woda, zelatyna, laktoza, skrobia, alkohol stearylowy, stearynian magnezowy, talk, oleje roslinne, alkohole benzylo¬ we, guma, glikole propylenowe, wazelina lub inne znane nosniki leków.Preparaty farmaceutyczne mozna wytwarzac np. w postaci tabletek, drazetek, kapsulek, czopków albo w postaci roztworów np. jako eliksiry albo syropy, zawiesin lub emulsji, ewentualnie podda¬ wanych sterylizacji i/lub zawierajacych srodki po¬ mocnicze, jak konserwujace, stabilizujace albo sole regulujace cisnienie osmotyczne albo buforujace, jak tez inne leczniczo cenne substancje. Preparaty farmaceutyczne otrzymuje sie zwyklymi metodami.Dawkowanie nowych zwiazków moze ulegac zmia¬ nom w zaleznosci od danego zwiazku i indywidu¬ alnych potrzeb chorego. Dawki wynosza normalnie np. przy podawaniu per os 25—500 mg dziennie, zwlaszcza 75—300 mg. Dawke dzienna mozna po¬ dzielic i w ten sposób stosowac dwa albo trzy razy dziennie.Zwiazki wedlug wynalazku mozna takze stoso¬ wac w medycynie weterynaryjnej, np. w jednej z poprzednio wymienionych postaci albo w postaci srodka odzywczego albo w dodatku do karmy dla zwierzat, zawierajacej np. zazwyczaj dodawane srodki zmiekczajace i rozcienczajace, wzglednie srodki odzywcze.Wynalazek wyjasniaja przyklady, w których tem¬ perature podano w stopniach Celsjusza.Przyklad I. Do zawiesiny zlozonej z 2 g 2- -tiitro-9-(metyloiminometylo)-9,10-dwuhydro-9,10- -etanoantracenu i 50 ml metanolu wprowadza sie w temperaturze pokojowej 2 g wodorku sodowo- borowego i miesza w ciagu czterech godzin, po czym wkrapla sie 200 ml wody. Wydziela sie przy tym 2-nitro-9-(metyloaminometylo)-9,10-dwuhydro- -9,10-etanoantracen o wzorze 9. Otrzymany zwia¬ zek po przesublimowaniu topnieje w temperaturze 131—133°.Chlorowodorek tego zwiazku topnieje w tempe¬ raturze 281—283°, a metanosulfonian w temperatu¬ rze 250—252°.Stosowany jako substancja wyjsciowa 2"-nitro-9- -(metyloiminometylo)-9,10-dwuhydro-9,10-etanoan- tracen mozna wytwarzac, jak nastepuje: Do zawiesiny 23 g 9,10-dwuhydro-9,10-etano-9- 5 -antracenoaldehydu w 100 ml bezwodnika kwasu octowego, mieszajac, wkrapla sie mieszanine zlozo¬ na z 9,7 g stezonego kwasu azotowego i 50 ml bez¬ wodnika kwasu octowego. Po uplywie szesciu go¬ dzin dodaje sie 200 ml wody i miesza w ciagu na- 10 stepnych 6 godzin w temperaturze otoczenia, wy¬ dzielony ciagliwy olej oddziela sie i zadaje eterem, wytracajac 2-nitro-9,10-dwuhydro-9,10-etano-9-an- tracenoaldehyd w postaci krystalicznej o tempera¬ turze topnienia 170—175°. 15 Do 10 g 2-nitro-9,10-dwuhydro-etano-9-antrace- noaldehydu dodaje sie 50 ml 25% roztworu mety- loaminy w etanolu i ogrzewa przez cztery godziny w autoklawie do temperatury 90°C. Przy oziebieniu krystalizuje 2-nitro-9-(metyloiminometylo)-9,10- 20 -dwuhydro-9,10-etanoantracen. Zwiazek topnieje w temperaturze 154—155°.Przyklad II. 5 g 2-nitro-9-(metyloaminomety- lo)-9,10-dwuhydro-9,10-etano-antracenu w 75 ml dwumetyloformamidu poddaje sie uwodornieniu za 25 pomoca 1 g niklu Raney'a, w temperaturze poko¬ jowej. Po ukonczonym przylaczaniu wodoru odsa¬ cza sie katalizator i odparowuje rozpuszczalnik, otrzymujac 2-amino-9-(metyloaminometylo)-9,10- dwuhydro-9-etanoantracen o wzorze 10, którego 30 chlorowodorek otrzymanego zwiazku topnieje w temperaturze 298—303°.Przyklad III. 16 g 2-nitro-9-(metyloaminome- tylo)-9,10-dwuhydro-9,10-etano-antracenu i 5 ml 40% formaliny ogrzewa sie w 32 ml kwasu mrów- 35 kowego w ciagu dwu godzin do temperatury 90°, po czym oziebia sie lodem i za pomoca 5 n roztwo¬ ru lugu sodowego doprowadza mieszanine reakcyj¬ na do odczynu zasadowego. Wydzielona zasade ekstrahuje sie chlorkiem metylenu i po wysuszeniu 40 i odparowaniu rozpuszczalnika otrzymuje 2-nitro- -9-(dwumetyloaminometylo)-9,10-dwuhydro-9,10- -etano-antracen o wzorze 11. Otrzymany zwiazek po przekrystalizowaniu z alkoholu topnieje w tempe¬ raturze 149—151°. 45 Przyklad IV. 14 g 2-nitro-9-(dwumetyloami- nometylo)-9,10-dwuhydro-9,10-etano-antracenu w 150 ml dwumetyloformamidu uwodornia sie za po¬ moca 3 g niklu Raney'a, w temperaturze pokojowej.Po zakonczonym wchlanianiu wodoru odsacza sie 50 katalizator i odparowuje rozpuszczalnik, otrzymu¬ jac 2-amino-9-(dwumetyloaminometylo)-9,10-dwu- hydro-9,10-etanoantracen o wzorze 12. Malonian otrzymanego zwiazku topnieje w temperaturze 192—193°. 55 PrzykladV. Roztwór zlozony z 47 g N,N'- -dwumetylo-2-metoksy-9,10-dwuhydro-9,10-etano- -9-antracenokarboksyamidu i 400 ml czterohydrofu- ranu wkrapla sie do mieszaniny 15 g wodorku li- towo-glinowego w 300 ml czterowodorofuranu i w 60 ciagu trzech godzin ogrzewa do wrzenia. Po ozie¬ bieniu dodaje sie kolejno 15 ml wody, 15 ml 15% lugu sodowego i 45 ml wody i odsacza wydzielony osad. Po odparowaniu rozpuszczalnika otrzymuje sie 2-metoksy-9-(dwumetyloaminometylo)-9,lfr-dwu- 65 hydro-9,lÓ-etano-antracen o wzorze 13. Otrzymany80 819 10 zwiazek po przekrystalizowaniu z izopropanolu topnieje w temperaturze 98—100°, natomiast chlo¬ rowodorek topnieje w temperaturze 248—250°.Stosowany jako substancja wyjsciowa N,N-dwu- metylo-2-metoksy-9,10-dwuhydro-9,10-etano-9-an- tracenokarboksyamid mozna wytwarzac jak naste¬ puje: Do roztworu etylami sodowego w etanolu (otrzymanego z 8 g sodu i 200 ml etanolu) dodaje sie 81 g 2-hydroksy-9-cyJano-9,10-dwuhydro-9,10- -etano-antracenu, a nastepnie w ciagu dwu godzin wkrapla sie 55 g jodku metylu i miesza w tempe¬ raturze pokojowej w ciagu pieciu godzin. Wydzie¬ lony jodek sodowy odsacza sie, przesacz odparowu¬ je, otrzymujac surowy 2-metoksy-9-cyjano-9,10- -dwuhydro-9,10-etanoantracen, który ogrzewa sie z 30 g wodorotlenku potasowego w 400 ml glikolu etylenowego do temperatury 190°. Nastepnie doda¬ je sie 400 ml wody i odsacza wydzielony osad. Po dodaniu do przesaczu stezonego kwasu solnego wy¬ dziela sie kwas 2-metoksy-9,10-dwuhydro-9,10-eta- no-9-antracenokarbonowy, który po przesublimowa- niu topnieje w temperaturze 187—190°. 50 g tego kwasu ogrzewa sie ze 100 ml chlorku tionylu w ciagu 30 minut do temperatury 70° i na¬ stepnie odparowuje pod obnizonym cisnieniem. Po¬ zostalosc rozpuszcza sie w 250 ml chlorku mety¬ lenu i mieszajac dodaje dwumetyloamine. Po 60 minutach dodaje sie 100 ml 2 n roztworu lugu so¬ dowego i odparowuje warstwe chlorku metylenu, otrzymujac surowy N,N-dwumetylo-2-metoksy-9,10- -dwuhydro-9,10-etano-9-antracenokarboksyamid.Przyklad VI. Do roztworu zawierajacego 0,3 g 2-hydroksy-9-(dwumetyloaminometylo)-9,10-dwu- hydro-9,10-etanoantracenu w 5 ml eteru dodaje sie 5 ml 5% dwuazonetanu w eterze. Po uplywie dwu godzin odparowuje sie rozpuszczalnik, a pozosta¬ losc krystalizuje z mieszaniny eteru i eteru naf¬ towego, otrzymujac 2-metoksy-9-(dwumetyloamino¬ metylo)-9,10-dwuhydro-9,10-etanoantracen, który jest identyczny ze substancja opisana w przykla¬ dzie V.Stosowany jako material wyjsciowy 2-hydroksy- -9-(dwumetyloaminometylo)-9,10-dwuhydro-9,10- -etanoantracen otrzymuje sie jak nastepuje: Do roztworu zawierajacego 2 g 2-amino-9-(dwu- metylo-aminometylo) -9,10-dwuhydro-9,10-etano- antracenu w 10 ml 2 n kwasu siarkowego, miesza¬ jac, w temperaturze 10°, wkrapla sie roztwór 0,5 g azotynu sodowego w 1,5 ml wody i po uplywie dwu godzin dodaje sie 3 ml stezonego kwasu siar¬ kowego, a nastepnie ogrzewa w ciagu dwu godzin do temperatury 80°, po czym mieszanine reakcyj¬ na oziebia sie i zadaje 2 n roztworem lugu sodo¬ wego, do uzyskania zasadowego odczynu i ekstra¬ huje chlorkiem metylenu, oddzielajac roztwór wo¬ dny. Roztwór wodny zakwasza sie kwasem solnym, kwasnym weglanem sodowym doprowadza do od¬ czynu slabo zasadowego i ekstrahuje chlorkiem metylenu. Po wysuszeniu i odparowaniu rozpusz¬ czalnika otrzymuje sie 2-hydroksy-9-(dwumetylo¬ aminometylo)-9,10-dwuhydro-9,10-etanoantracen.Przyklad VII. Roztwór 50 g N-metylo-2-me- toksy-9,10-dwuhydro-9,10-etano-9-antracenokarbo- ksyamidu w 250 ml czterowodorofuranu wkrapla sie do zawiesiny 17 g wodorku litowo-glinowego w 250 ml czterowodorofuranu, po czym ogrzewa w ciagu 4 godzin do temperatury 60°, nastepnie oziebia, dodaje kolejno 20 ml wody, 20 ml 15% roztworu lugu sodowego i 50 ml wody, odsacza 5 wydzielony osad, a przesacz odparowuje. Pozostaly ciagliwy olej destyluje sie w wysokiej prózni. Frak¬ cja wrzaca w temperaturze 198—202° 0,4 mm, zawiera 2 metoksy-9-(metyloaminometylo)-9,10- -dwuhydro-9,10-etanoantracen o wzorze 14. Chlo- io rowodorek otrzymanego zwiazku topnieje w tem¬ peraturze 278—281°.Stosowany jako substancja wyjsciowa N-metylo- -2-metoksy-9,10-dwuhydro-9,10-etano-9-antraceno- karboksyamid mozna otrzymywac przez wprowadze- 15 nie metyloaminy do roztworu 52 g chlorku 2-me- toksy-9,10-dwuhydro-9,10-etano-9-antracenokarbo-' nylowego w 400 ml chlorku metylenu. Po uply¬ wie 60 minut mieszanine wstrzasa sie z 2 n roz¬ tworem lugu sodowego i odparowuje warstwe 20 chlorku metylenu. Otrzymuje sie surowy amid me¬ tylowy, który poddaje sie bezposrednio redukcji wodorkiem litowo-glinowym.Tabletki zawierajace 25 mg substancji czynnej wytwarza sie w zwykly sposób, na przyklad o na- 25 stepujacym skladzie: chlorowodorek 2-metoksy-9-(dwumetyloamino-me- tylo)-9,10-dwuhydro-9,10-etanoantracenu 25 mg laktoza 35 mg skrobia pszenna 44,4 mg 30 koloidalna krzemionka 6,0 mg stearynian magnezowy 0,6 mg talk 9,0 mg 120,0 mg 35 W analogiczny sposób mozna otrzymac tabletki zawierajace 25 mg chlorowodorku 2-nitro-9-(dwu¬ metyloaminometylo)-9,10-dwuhydro-9,10-etano-an- tracenu, chlorowodorku 2-nitro-9-(metyloaminome¬ tylo)-9,10-dwuhydro-9,10-etano-antracenu, chloro- 40 wodorku 2-amino-9-(metyloaminometylo)-9,10-dwu- hydro-9,10-etano-antracenu, chlorowodorku 2-ami- no-9- (dwumetyloaminometylo)-9,10-dwuhydro-9, 10-etano-antracenu albo chlorowodorku 2-metoksy- -9-(metyloaminometylo)-9,10-dwuhydro-9,10-eta- 45 no-antracenu. PL PL

Claims

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych eta- 50 noantracenu o ogólnym wzorze 1, w którym RQ oznacza grupe metoksylowa, grupe nitrowa albo grupe aminowa, a R oznacza grupe metylowa albo atom wodoru, znamienny tym, ze w zwiazku o wzorze 2, w którym X oznacza reszte dajaca 55 sie przeksztalcac w grupe o wzorze -CH2-N(CH3)It, w których to wzorach R i Ro maja wyzej podane znaczenie, grupe oznaczona symbolem X przek¬ sztalca sie w grupe -CH2-N(CH3)R albo zwiazek o wzorze 6, w którym R ma wyzej podane zna- M czenie, poddaje sie procesowi nitrowania w pozycji 2, albo zwiazek o wzorze 7 metyluje sie na grupie OH, albo do zwiazku o wzorze 8, w którym R i RQ maja poprzednio podane znaczenie, wprowadza sie reszte 9,10-etanowa i w otrzymanych zwiazkach, «5 w ramach definicji wprowadza sie, modyfikuje al-11 80 819 12 bo odszczepia podstawniki i/lub ewentualnie otrzy¬ mane racematy rozdziela na optyczne izomery i/lub otrzymane sole przeprowadza w wolne zasady albo otrzymane wolne zasady w ich sole.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w zwiazku o wzorze 2, w którym R oznacza gru¬ pe metoksylowa albo grupe aminowa, a X oznacza reszte o wzorze 15, w którym R ma znaczenie podane w zastrz. 1, a R' oznacza zeterowana gru¬ pe hydroksylowa, redukuje sie zestryfikowana gru¬ pa karboksylowa do grupy metylowej.

3. Sposób wedlug zastrz. 1 i 2, znamienny tym, ze redukcje przeprowadza sie za pomoca wodorku litowo-glinowego.

4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w zwiazku o wzorze 2, w którym RQ oznacza gru¬ pe metoksylowa albo aminowa, a X oznacza reszte o wzorze 16, w którym R ma znaczenie podane w zastrz. 1, a jeden z symboli X, to jest X4 lub X2 oznacza grupe ketonowa, natomiast drugi z sym¬ boli X oznacza dwa atomy wodoru, redukuje sie grupa karbonylowa do grupy metylenowej.

5. Sposób wedlug zastrz. 1 i 4, znamienny tym, ze redukcje przeprowadza sie odpowiednim srod¬ kiem redukujacym amidy.

6. Sposób wedlug zastrz. 1, 4 i 5, znamienny tym, ze redukcje prowadzi sie za pomoca wodorku lito- woglinowego, albo elektrolitycznie.

7. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze redukcji poddaje sie zwiazek o wzorze 2, w któ¬ rym X oznacza grupe, stanowiaca pochodna grupy o wzorze -CH2-N(CH3)R, okreslonej w zastrz. 1, w której to pochodnej atom azotu zwiazany jest za pomoca podwójnego wiazania z jednym ze swych podstawników i ewentualnie posiada jeden ladunek dodatni albo w której jeden z atomów wegla zwia¬ zanych z atomem azotu zawiera grupe hydroksy¬ lowa.

8. Sposób wedlug zastrz. 1 i 7, znamienny tym, ze redukcje przeprowadza sie wodorkami metali lub katalitycznie pobudzonym wodorem.

9. Sposób wedlug zastrz. 1 i 7, znamienny tym, ze jako wodorek metalu stosuje sie wodorek so- dowo-borowy.

10. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w zwiazku o wzorze 2, w którym RQ oznacza gru¬ pe metoksylowa lub aminowa, X oznacza reszte o wzorze -CH2-N(CH3)Y, w którym Y oznacza re¬ szte dajaca sie przez redukcje odszczepic, reszte Y odszczepia sie na drodze redukcji.

11. Sposób wedlug zastrz. 1 i 10, znamienny tym, ze wychodzi sie ze zwiazków, w których Y oznacza reszte alfa-aralkilowa albo reszte alfa-aralkoksy- karbonylowa i odszczepia Y droga katalitycznej re¬ dukcji.

12. Sposób wedlug zastrz. 1 i 10, znamienny tym, ze wychodzi sie ze zwiazków, w których Y ozna¬ cza reszte 2,2,2-trójhalogeno-etoksykarbonylowa, a Y odszczepia sie za pomoca wodoru in statu nascendi.

13. Sposób wedlug zastrz. 1 i 10, znamienny tym, ze wychodzi sie ze zwiazków, w których Y oznacza reszte arylosulfonylowa i Y odszczepia sie przez redukcje metalem alkalicznym w cieklym amonia¬ ku.

14. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w zwiazku 2, w którym X jest reszta o wzorze -CH2-N(CH3)-Y', w którym X' oznacza reszte da¬ jaca sie odszczepic hydrolitycznie, Y' odszczepia 5 sie hydrolitycznie.

15. Sposób wedlug zastrz. 1 i 14, znamienny tym, ze wychodzi sie ze zwiazków, w których Y' ozna¬ cza reszte acylowa.

16. Sposób wedlug zastrz. 1, 14 i 15, znamienny 10 tym* ze wychodzi sie ze zwiazków, w których Y' oznacza nizsza reszte alkanylowa lub karboalko- ksylowa.

17. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym X oznacza grupe 15 aminometylowa, poddaje sie reakcji ze zdolnym do reakcji estrem metanolu.

18. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym X oznacza grupe o wzorze -CH2-Z, a Z oznacza zdolna do reakcji 20 zestryfikowana grupe hydroksylowa, poddaje sie reakcji z N,N-dwumetylomocznikiem.

19. Sposób wedlug zastrz. 18, znamienny tym, ze Z oznacza atom chloru albo atom bromu.

20. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 25 nitrowanie prowadzi sie za pomoca mieszaniny stezonego kwasu siarkowego i stezonego kwasu azo¬ towego.

21. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze nitrowanie prowadzi sie za pomoca mieszaniny bez- 30 wodnika kwasu azotowego i kwasu karbonoksylo- wego.

22. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze metylowanie grupy wodorotlenowej przeprowadza sie za pomoca reaktywnego estru metanolu. 35

23. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze metylowanie grupy wodorotlenowej przeprowadza sie diazometanem.

24. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reszte 9,10-etanowa wprowadza sie w reakcji z ety- 40 lenem metoda Diels-Aldera.

25. Sposób wedlug jednego z zastrz. 1 do 24, zna¬ mienny tym, ze jako produkt wyjsciowy stosuje sie zwiazek otrzymany w dowolnym etapie synte¬ zy, lub zwiazek wyjsciowy wytwarza sie w wa- 45 runkach reakcji lub stosuje w postaci soli,

26. Sposób wedlug jednego z zastrz. 1,4—17 i 20— 24, znamienny tym, ze w otrzymanych zwiazkach, w których R0 oznacza grupe nitrowa, redukuje sie grupe nitrowa do grupy aminowej. 50

27. Sposób wedlug jednego z zastrz. 1, 4—17, 20—24 i 26 znamienny tym, ze otrzymany zwiazek, w którym R oznacza wodór poddaje sie reakcji metylowania za pomoca reaktywnego estru me¬ tanolu. 55

28. Sposób wedlug jednego z zastrz. 17, 22 i 27, znamienny tym, ze jako reaktywny ester stosuje sie ester kwasu halogenowodorowego albo siarko¬ wego albo kwasu arylosulfonowego.

29. Sposób wedlug jednego z zastrz. 2, 3, 18, 19 60 i 25, znamienny tym, ze otrzymane zwiazki poddaje sie pewnym przeksztalceniom wymienionym w zastrz. 26 i 27.

30. Sposób wedlug zastrz. 1, 4 do 17, 20—24 i 26—28, znamienny tym, ze wytwarza sie 2-me- 63 toksy-9-(metyloaminometylo)-9,10-dwuhydro-9,10-13 80 819 14 -etanoantracen, 2-amino-9-(dwumetyloamino-mety- lo)-9,10-dwuhydro-9,10-etanoantracen, 2-nitro-9- -(metylo-aminometylo)-9,10-dwuhydro-9,10-etanoan- tracen albo 2-metoksy-9-(dwumetyloaminometylo)- -9,10-dwuhydro-9,10-etanoantracen.

31. Sposób wedlug jednego z zastrz. 1, 4 do 17, 20—24, 26, 28 i 30, znamienny tym, ze nowe zwiaz¬ ki wytwarza sie w postaci wolnych zwiazków.

32. Sposób wedlug jednego z zastrz. 1, 4—17, 20—24, 26 do 28, i 30, znamienny tym, ze nowe zwiazki wytwarza sie w postaci ich soli.

33. Sposób wedlug jednego z zastrz. 2, 3, 18, 19, 25 i 29, znamienny tym, ze wytwarza sie 2-meto- 10 ksy-9-(metyloaminometylo)-9,10-dwuhydro-9,10- -etanoantracen, 2-amino-9-(dwumetylo-aminomety- lo)-9,10-dwuhydro-9,10-etanoantracen, 2-nitro-9- -(metyloaminometylo)-9,10-dwuhydro-9,10-etano- antracen albo 2-metoksy-9-(dwumetyloaminomety- lo-9,10-dwuhydro-9,10-etanoantracen.

34. Sposób wedlug jednego z zastrz. 2, 3, 18, 19, 25, 29 i 33, znamienny tym, ze nowe zwiazki wy¬ twarza sie w postaci wolnej.

35. Sposób wedlug zastrz. 2, 3, 18, 19, 25, 29 i 33, znamienny tym, ze nowe zwiazki wytwarza sie w postaci soli. CH, ©I mor 2 Xi -C —N I X C—K II X, Wzór 3 CH3 ©I -CH = N-CH3 Wzor 4 CH2 f^ \/ -N = Wzor CH2 f X \\ K/A ^CH2 5 I \ / CH, Wzor 680 819 CH2-NH-CH3 Wzór 9 CH,-NH-CH, Wzor 11 CH2-NX /CH3 CH3 -NH, Wzór 13 CH2- NH -CH //y, y^q—CH C-R' 0 Wzór 15 X, -C-N' / R \ Wzor 12 CH II Wzór W X2 PZG Bydg., zam. 3687/75, nakl. 110+20 Cena 10 zl PL PL