PL80789B1 - - Google Patents

Description

Sposób wytwarzania nowyeh pochodnych 6-hydrazyno-pirydazyny Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych 6-hydrazyno-pirydazyny o wzo¬ rze 1, w którym Rt i R, sa jednakowe lub rózne i kazdy z nich oznacza atom wodoru lub grupe alkenylowa o 3—5 atomach wegla, przy czym wia¬ zanie podwójne nie moze byc zwiazane z aitoimem wegla zwiazanym z atomem azotu, z tym ograni¬ czeniem, ze co najmniej jedna z reszt Rt i Rt ozna¬ cza grupe allkenylowa.Wedlug wynalazku zwiazki o wzorze 1 mozna otrzymac poddajac zwiazki o wzorze 2, w którym Rx i R^ maja podane wyzej znaczenie, a X oznacza chlor lulb brom, reakcji z hydrazyna, Sjposób wedlug wynalazku mozna na przyklad prowadzic jak opisano ponizej.Zwiazki o wzorze 2 poddaje sie reakcji z hydra¬ zyna w temperaturze lezacej w granicach od tem¬ peratury 20°C do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej, zwlaszcza w temperaturze 80—115°C, w nadmiarze hydrazyny, albo tez w obojetnym roz- puszczaHniku organicznym, np. w metanolu lub eta¬ nolu. Obecnosc nadmiaru hydrazyny ma te korzysc, ze w ten sposób równoczesnie wiaze sie chlorowo¬ dór lub bromowodór uwolniony podczas reakcji.Otrzymane w ten sposób zwiazki o wzorze 1 mozna wyodrebniac i oczyszczac ogólnie znanymi [meto¬ dami. Wolne zasady mozna przeprowadzac w znany sposób w ich sole addycyjne z kwasami i odwrot¬ nie.Zwiazki o wzorze 2 stosowane jako zwiazki wyj- 10 15 20 25 30 sciowe mozna otrzymac poddajac reakcja 3,6-dwu- cMoropirydazyne lub 3,6-dlwufaromoprinydiazyine z amina o wzorze 3, w którym Rt i R, imaja wyzej podane znaczenie, w obojetnym rozpuszczalniku or¬ ganicznym lub w nadmiarze aminy, o ile amina o wzorze 3 jest ciekla. Reakcje prowadza sie ko¬ rzystnie w temperaturze 0°C do temperatury wrze¬ nia mieszaniny reakcyjnej, zwlaszcza w tempera¬ turze 50—100°C. Odpowiednimi obojetnymi roz¬ puszczalnikami onganicznymi sa np. nizsze alkanole, np. metanol, etanol lulb izopropanol, jednakze moz¬ na stosowac równiez inne rozpuszczalniki i tempe¬ ratury reakcji. Jezeli zwiazki o wzorze 2 maja byc otrzymane jako wolne zasady, to konieczne jest do¬ danie do mieszaniny reakcyjnej zasady, np. wodo¬ rotlenku sodowego.Otrzymane w ten sposób zwiazki o wzorze 2 wy¬ odrebnia sie z mieszaniny reakcyjnej i .potem ewen¬ tualnie oczyszcza w znany sposób. 3,6^dwuohloropirydazyna, 3,6^wiubaxwnopiiirydiazy- na i aminy o wzorze 3 sa znane i moga byc wy¬ tworzone metodami opasanymi w literaturze.Pirydazyny o wzorze 1 wytworzone sposobem we¬ dlug wynalazku odznaczaja sie cennymi wlasciwo¬ sciami farmakodynamiicznymi i dlatego moga byc stosowane jako srodki lecznicze. W szczególnosci odznaczaja sie te zwiazki dzilalaniem obnizajacym cisnienie krwi. Wynika to np. z doswiadczen prze¬ prowadzonych przy uzyciu meitody A. Grollmanna (Proc. Soc. Exptl. Biol. and Med. 57, 102 (1044), 80 78980 789 w którycli'' MJtjrwih^ "siubstaincje podaje sie szcauiroim z nadcisnieniem o podlozu nerkowymi i nastepnie mierzy cisnienie krwi na kaudalnej arterii ogona posrednio za pomoca pneumatycznego przekaznika pulsu. Zwiazki otrzymane sposobem wedlug wyna¬ lazku nadaja sie przeto jako srodkii obnizajace cisnienie krwi; Zwiazki o wzorze 1 wykazuja ponadto dzialanie hamujace apetyt. Wynika to np. z doswiadczen ze szczurami, przy których po podaniu aktywnej sub¬ stancji mdenzono dzialanie metoda nieograniczoneigo przyjmowania pokarmów wedlug RandaHla i innych (J.P.E^.l^ 163 (1960). Zwiazki moga byc przeto równiez stosowane jako srodki zmniejszajace laknie¬ nie.Jezeli wyzej wymienione zwiazki stosuje sie jako srodki obnizajace cisnienie krwi, to podawana dzienna dawka wynosi okolo 75—400 mg, podczas gdy przy (zastosowaniu jako srodków zmniejszaja¬ cych laknienie wynosi ona okolo 50—200 mg. Poda¬ wanie nastepuje korzystnie 2—4 razy dziennie w po¬ staci pojedynczych dawek, które zawieraja kazda okolo 19—200 mg wzglednie 12,5^125 mg aktywnej substancji lulb w postaci o przedluzonym dzialaniu.Zwiazki o wzorze 1 moga byt: podawane w po¬ wyzszych zastosowaniach w postaci farmaceutycz¬ nie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami.Sole ite sa tak samo aktywne jak wolne zasady i moga byc otrzymane w reakcji wolnych zasad z odpowiednimi kwasami. Qd|powiednimi solami tego rodzaju sa np. sole kwasów mineratóycli, takie jak chlorowodorki, bromowodorkd, siarczany/ fosfo¬ rany itd., jak równiez sole kwasów organicznych, takie jak ibursztyniany, benzoesany, octany, p-tolu- enosulfioniany, benzenosulfioniany itd.Zwiazki wytworzone sposobem wedlug wynalazku mozna stosowac jako srodki lecznicze jako takie lufo w odpowiednich postaciach leczniczych do po¬ dawania doustnego lub pozajelitowego. Doustne po¬ dawanie moze nastepowac w postaci tabletek, za¬ wiesin lufo roztworów, a pozajelitowe podawanie w postaci roztworów iniekcyjnych lub zawiesin.Korzystny skiad tabletek wynosi: 10 czesci dwu- chlorowodorku 3-dwualliloamino-6-hydrazyno-piry- dazyny, 2 czesci trAgakantu, 79,5 czesci laktozy, 5 czesci skrobi kutourydzanej w proszku, 3 czesci taltou i 0,5 czesci stearynianu magnezowego.Ponizsze przyklady objasniaja wynalazek, w zad¬ nym jednak razie nie ograniczaja jego zakresu.Dane odnoszace sie do temperatury podane sa w stopniach Celsjusza. 10 15 Przyklad. 3-Dwua(Mloamiino-6-hydrazyno-pdiry- dazyna a) 6-chloax-3-dwua01Moaminopirydazyna.Oziebiony w lazni lodowej roztwór 29,7 g 3,6-dwu- chloropdrydazyny w 250 ml etanolu zadaje sie zwol¬ na, mieszajac 38,8 g dwualiloaiminy. Otrzymana mieszanine reakcyjna ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 118 godzin i nastepnie usuwa sie rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnie¬ niem. Pozostalosc zadaje sie 300 ml wody i 35 ml 50% wodnego roztworu wodórotlenku sodowego.Mieszanine ekstrahuje sie eterem, ekstrakty etero¬ we osusza sie i rozpuszczalnik usuwa* Po krystali¬ zacji z mieszaniny eter/pentan (1 :1) otrzymuje sie 6-cMoro-3-diwualliloam'ino-pirydazyne o temperatu¬ rze topnienia 43—46°C b) 3-dwualliloamino-6-hy- drazynopirydazyna.Do 20 g 6-cMoro-3-dwuaJMloamino-pirydazyny dodaje sie zwolna, mieszajac 214 ml 97% roztworu 20 hydrazyny. Po rozpuszczeniu pochodnej .pirydazyny ogrzewa sie otrzymana w ten isposób mieszanine w ciagu 16 godzin do wrzenia, potem oziebia i za¬ daje 250 ml wody. Mieszanine ekstrahuje sie dhloro- formem, nastepnie ekstrakty cMoroformowe osusza 25 sie i rozpuszczalnik odparowuje. Otrzymany w ten sposób olej rozpuszcza sie w metanolu (200 ml), a otrzymany w ten sposób roztwór przeplukuje sie gazowym chlorowodorem. Nastepnie odbarwia sie weglem i rozpuszczalnik odparowuje sie pod zmniej- 30 szonym cisnieniem. Otrzymany w ten sposób pro- dukit prizekrystalizowuje sie z mieszaniny meta- nol/eiter (1 :1), odsacza i ponownie przekrystalizo- wuje sie z mieszaniny mentol/eter (1 :1). Otrzyma¬ ny dwuchlorowodorek 3nlwualliloamino-6-hydrazy- 35 no-pirydazyny wykazuje temperature topnienia 211—214°a PL PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe 40 Sposób wytwarzania nowych pochodnych 6-hydra¬ zyno-prrydazyny o wzorze 1, w którym Rx i Rj sa jednakowe lub rózne i kazdy z nich oznacza atom wodoru lub grupe alkenylowa o 3—5 atomach wegla, 45 przy czym wiazanie podwójne nie moze byc zwia¬ zane z atomem wegla zwiazanym z atomem azotu, z tym ograniczeniem, ze co najmniej jedna z reszt Rt i R2 oznacza grupe alkenylowa, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym Rx i R2 maja 50 wyzej podane znaczenie, a X oznacza chlor lub brom, poddaje sie reakcji z hydrazyna.80 789 NHNH2 WZÓR 1 WZÓR 2 R^gNH WZÓR 3 D D PL PL