PL80598B1 - - Google Patents

Description

Sposób wytwarzania nowych pochodnych penicyliny Przedmiotom wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych penicyliny o wzorze 1, w którym R oznacza rodnik chroniacy grupe kar¬ boksylowa, a kazdy z podstawników Rj i R2 ozna¬ cza atom wodoru lufo chlorowca.Acylowe pochodne kwasu 6-aminopenicylanowe- go, znane pod nazwa „penicylina syntetyczna", wy¬ twarzano dotychczas przez acylowanie zwiazku wyjsciowego z zastosowaniem halogenków kwaso¬ wych, bezwodników kwasowych, mieszanin bez¬ wodników kwasowych, estrów aktywowanych, srod¬ ków kondensujacych itp.Wytwarzanie zwiazku wyjsciowego, a scislej kwa¬ su 6-aminopenicylanowego, wymagalo klopotliwego wyosafoniania tego' kwasu z roztworu fermentacyj¬ nego, w któryni benzylopenicyline i fenoksymety- lopenicyline poddawano procesowi odacylowania clroga dzialania enzymów wytworzonych przez spe¬ cjalnie dobrane drobnoustroje, badz w którym kwas 6-iamkiopenicylanowy wytwarzano droga bezposred¬ niej fermentacji.Wyosalbnianie kwasu 6-aminopenicylanowego jest procesem trudnym ze wzgledu na szczególnie nie¬ trwaly i atmosferyczny charakter tego kwasu, a takze na jego rozpuszczalnosc w wodzie. Cechy te zwiekszaly oczywiscie koszty produkcji penicy¬ liny syntetycznej.Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia wspomnianych pochodnych penicyliny przez za¬ stosowanie jako zwiazku wyjsciowego foenzylopeni- 10 20 25 30 cyliny, która mozna wytwarzac ekonomiczna meto¬ da fermentacji. Sposób ten rózni sie zasadniczo od dotychczas stasowanej metody tym, ze nie opiera sie na stosowanym zwykle acylowaniu kwasu 6- -aminopenicylanowego.Sposób wedlug wynalazku polega na tym, ze ester benzylopenicyliny o ogólnym wzorze 2, w którym R ma wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z czynnikiem chlorujacym w Obecnosci trzeciorze¬ dowej zasady organicznej, po zek o wzorze 3 poddaje sie reakcji z sola kwasu izoksazolokarfooksylowego o wzorze 4, w którym M oznacza atom metalu, a Rx i R2 maja wyzej po¬ dane znaczenie.Jako zwiazek wyjsciowy w procesie prowadzo¬ nym sposobem wedlug wynalazku stosuje sie wy¬ tworzona droga znanego' procesu fermentacji foen- zylopenicyldine (zwana dalej „PcG") w postaci estru (zwanego dalej „estrem PcG") o wzorze 2, w któ¬ ryni to estrze PcG ido karboksylowego rodnika PcG wprowadzono rodnik ochronny. Celem stosowania tej ochrony jest skuteczne zapobiezenie wytwarza¬ niu sie produktów ulbocznych w nastepnym etapie procesu z udzialem czynnika chlorujacego.Jako rodnik ochronny stosuje sie rodnik metylo¬ wy, etylowy, III-rzed. butylowy, p-imetoksybenzylo- wy, ibenzylowy, p-nitrobenzylowy, benzyhydrylowy, cyjanometylowy, fenyloacylowy, p-foromofenyloacy- iowy, trójimetylosililowy i inne tym podobne rod¬ niki stosowane zwykle w syntezie peptydów. 80 59880598 Ze wzgledu na to, ze wprowadzony w odpowied¬ niej pozycji rodnik ochronny winien7 byc usuniety w koncowym etapie procesu, nalezy dokonac wni¬ kliwego doboru takiego rodnika, w celu unikniecia ewentualnych niekorzystnych wplywów na struk¬ ture wytworzonej penicyliny, a takze zapewnienia latwego odszczepienia rodnika od gotowego pro¬ duktu. Z tego ostatniego punktu widzenia korzyst¬ nie stosuje sie rodnik benzylowy, p-nitrobenzylowy lub lbenzyhydffylowy, które daja sie latwo oddzie¬ lac droga redukcji katalitycznej. Korzystne jest tak¬ ze zastosowanie rodnika fenyloacylowego, p^bromo- fenyloacyloweep jtp., które mozna latwo usunac za pomoca tiofenolanu sodowego. Nie zaleca .sie nato¬ miast stO|wwa^ia- jako Rodnika kauboksyloochron- nego rodnika* metylowego^etylowego, Hl-rzed. bu- tylowegOj p-metoksyibenzylow£go itp., które daja sie latwo usuwaj dro^a hydrolizy z zastosowaniem mocnego kwasu* lufb zasadyi poniewaz wprowadze¬ nie. takie^Q"r^lftiki inoze^/powodowac zniszczenie struktury penicyliny podciag 'gtapu -usuwania go z tego produjrtu, wysoce nietrwalego wobec cMa« lania kwasów i zasad.Zakres wynalazku obejmuje równiez przypadek, gdy pochodne penicyliny ó wzorze 1 maja postac estrów (zwanych dalej ^estrami DA-Pc (1)'\ o ile obecnosc- -.rodnika ochronnego nie wywiera farma¬ kologicznie szkodliwego wplywu na produkt kon¬ cowy. Zamiast któregos z wyliczonych wyzej rod¬ ników mozna wiec stosowac inny rodnik organicz¬ ny, o ile nie wplynie on i^ejRoraystiiie im przebieg reakcji z czynnikiem chlorujacym i nie wywola zadnego niepozadanego dzialania farmakologicz¬ nego.W wyniku reakcji estru PcG o wzorze 2 z czyn¬ nikiem chlorujacym otrzymuje sie zwiazek o wzo¬ rze 3, zawierajacy chlorek innidu jako rocfoik. Ogól¬ nie biorac, reakcja ta polega na tym, ze N-jedno- podstawiony amid kwasu kanboksylówego reaguje z czynnikiem chlorujacym dajac zwiazek podsta¬ wiony chlorkiem aniclu. Sposród wiehi czynników chloruijaeych, takich jak FC13, PCl-j, PGClj, qOCl2, SOCl2 %*<» najkorzystniej stasuje sie Fda w obec¬ nosci UI-rzedowej zasady organicznej (per. opis pa¬ tentowy Republiki (Poludniowej AJrykt nr ft712$27).Prowadzac powyzsza reakcje mozna korzystnie zastosowac odpowiedni bezwodny rozpuszczalnik organiczny, taki jak benzen, toluen, chloroform, dwuchlórometan, dwuchloroetan, eter etylowy, eter izopropylowy itp. Przy doborze rozpuszczalnika na¬ lezy zwrócic uwage, aby nie mial on szkodliwego wplywu na przebieg reakcji, rozpuszczal ester PcG o wzorae 2 i nie mieszal isie z woda, co jest wazne ze wzgledu na koniecanosc wyplukiwania produk¬ tów ubocznych po zakonczeniu reakcji.W przypadku zastosowania PC15 jako czynnika chlorujacego wytwarzaja sie POCl3 i HC1. Jezeli HC1 odklada sie w postaci soli kwasu solnego z za¬ stosowana w procesie IH-rzedowa zasada organicz¬ na, mozna go latwo odfiltrowac z roztworu reak¬ cyjnego, podczas gdy POCl3 usuwa sie z tego roz¬ tworu przez wyplukanie wodnym roztworem sla¬ bej zasady, takiej jak wodoroweglan sodowy lub potasowy, co umozliwia odpornosc wytworzonego produktu o wzorze 3 na dzialanie wody. Plukania tego dokonuje sie korzystnie jafc najszybciej, ^ ^ jego zakonczeniu suszy sie roztwór macierzysty przez dodanie srodka takiego jak bezwodny siar¬ czan sodowy, bezwodny siarczan magnezowy itp. 5 Zwiazki zawierajace chlorek imidu jako pod¬ stawnik sa zasadniczo nietrwale pod wplywem dzialania wody, natomiast zwiazek o wzorze 3 wy¬ tworzony powyzszym sposobem jest zasadniczo od¬ porny na to dzialante. Jest zatem faktem wysoce 10 korzystnym, ze podczas etapu plukania roztwór 'macierzysty zawiera trwaly zwiazek o wzorze 3.Nieprzereagowana JH-rzedowa zasade organiczna, usuwa sie latwo z roztworu macierzystego za po¬ moca rozcienczonego kwasu w postaci jsoU addy- 15 cyjnej tego kwasu. Ze wzgledu jednak na nietrwa- losc zwiazku o wzorze 3 w obecnosci kwasu, nie zaleca sie usuwania zasady z roztworu. * Jako III-rzedowa zasade organiczna ctosuje sie najkorzystniej slaba zasade, taka jak pirydyna, chi- nolina, dwumetyloaniiliina itp. Przyczyna takiego doboru aasady jest fakt, 2e fw kolejnym etapie re¬ akcji, w którym reaguja ze soba zwiazek o wzo¬ rze 3 i sól kwasu izoksazolókarboksylowego o wzo¬ rze 4 dajac ester DA-Pc (1), obecnosc nieprzerea- 25 gowanej Ill-rzedowej zasady ojigamicznej o wyso¬ kim stopniu zasadowosci, takiej jak etyloaminar wywolaly epimeryzacje, a scislej stereochemiczne przemieszczenie atomu wodoru w pozycji 6 piers¬ cienia penicylinowego. Natomiast obecnosc slabej zasady, takiej jak pirydyna nie wywoluje w zasa¬ dzie takwgo przorr4e6zcze«ia, Zawarty w roztworze macierzystym zwiazek o wzorze 3 wprowadza sie w reakcje z sola kwa¬ su izoksazolókarboksylowego bezposrednio lub roz¬ twór ten kondensuje sie, a do reakcji stosuje inny odpowiedni rozpuszczalnik, %e wz-gledu na kolco¬ we plukanie roztworem wodnym, zaleca sie $to- sowac: odpowiedni rozpuszczalnik nie mieszajacy sie z- woda.Jako sól .metalu kwasu kairboksylowego stosuje sie na preyklad sodowa, potasowa) litowa lub srebrowa sól kwasu 3*feny^5«*metyloizoksaEolQ/- karboksylowego- lub ^hlorawco .podstawionego kwasu feoiylo^-metylodzoksazolokaribok»ylowego-4, 45 takiego jak kwas ^-(^'-chlorofeny^^S^imetyioizok^a- zolokarboksylowy-4, kwas 3^{2%broroofenylo)+3H?ne- tyloizoksazolokarboksylowy^4, kwas 3-(21-fluorofe- nyloJ-^metyloizoksazoJoka^bataylowy—^ kwa* M2'-; -(l-dwuchlorofenylo) - 5 - metykuzokeazoiokarboksylo^ wy-4, kwas 3-(2,-chloro-avfluox^enylo-5^m«ftylo- izoks^zolokaiiboiksylowy-4^ kwas S-C^^-tarcroo^-chJoH rofenylo)^S-metyloiz<3faazolokarbokisylowy-4 itp. Sól te wprowadza sie bezposrednio do roztworu reak¬ cyjnego zawierajacego zwiazek o wzorze 3, badz stosuje sie zawiesine tej soji w rozpuszczalniku wystepujacym w roztworze.Kwas kaiiboksylowy stosuje sie w postaci jego soli metalu dlatego, ze na przyklad w przypadku zastosowania mocnej Ill-rzedowej zasady organicz¬ ni nej, takiej jak trójetyloamina, nastapilaby epsme*- ryzaeja tej zasady w strukturze wytworzonego estru DAhPc (1). Zastosowanie isoli metalu eliminuje luft maksymalnie ogranicza ryzyka epimejryz&cji Zasadniczo stosuje sie teoretycznie wyliczona ilosc es soli kwasu karboksylowego o wzorze 4. Ze wzgle- 30 35 40 50 55 -*80 598 5 du jednak na to, ze usuniecie nadmiaru tej soli jest latwiejsze od usuniecia nadmiaru zwiazku o wzorze 3, korzystnie stosuje sie niewielki nad¬ miar soli kwasu karboksylowego.Reakcje mozna prowadzic nawet w temperaturze pokojowej, przy czym w celu przyspieszenia re¬ akcji stosuje sie temperature podwyzszona do 40— 50°C. Nagle ogrzewanie lub zastosowanie tempera¬ tury wyzszej od 509C spowodowaloby rozpuszcze¬ nie zwiazku o ^wzorze 3 ihib wytworzonego estru DA-Po (1).W celu wyosobnienia estru DA-Pc (1) z roztwo¬ ru po zakonczeniu reakcji plucze sie ten roztwór kolejno rozcienczonym kwasem, rozcienczonym roz¬ tworem alkalicznym i woda, usuwajac w ten spo¬ sób pozostala III-irzedowa zasade organiczna i nie- przereagowana sól /kwasu kartooksylowego o wzo¬ rze 4, po czym kondensuje sie roztwór i poddaje chromatografii kolumnowej na zelu krzemionko¬ wym, tlenku glinowym itp., z zastosowaniem od¬ powiedniego rozpuszczalnika, takiego jak miesza¬ nina benzenu z octanem etylu. Otrzymane eluaty estru DA-Pc (1) kondensuje sie pod cisnieniem zre¬ dukowanym, a nastepnie wyosaibnia ester i krysta¬ lizuje w konwencjonalny sposób, po .czym korzyst¬ ne jest zastosowanie rozpuszczalnika fcrystalizacyj- mego lub czynnika liofilizujacego, co ulatwia wy¬ osobnienie estru DA^Pc (1).Zwiazki okreslane terminem ester DA-Pc (1) sa zwiazkami nowymi. Przez poddanie tych zwiazków odfenyloacetylowaniu i odestryfikowaniu, otrzymu¬ je sie izoksazolilopenicyline o wzorze 5, w którym Ri i R2 maja wyzej podane znaczenie. Zwiazek ten ma waaie zastosowanie bakteriobójcze.Jak wynika z powyzszego opisu, sposób chemicz¬ nego wytwarzania izoksazolilopenicyliny wedlug wynalazku nie przewiduje zastosowania PcG, wy¬ tworzonej konwencjonalna metoda fermentacji. Es¬ ter DA-Pc (1) jest wiec niezwykle cennym zwiaz¬ kiem posrednim, majacym zastosowanie .przy wy¬ twarzaniu izoksalilopenicyliny, a poza tym mozna z niego wytworzyc nowa penicyline poddajac go odestryfikowaniu.Ponizsze przyklady objasniaja s^posóh wedlug wy- jnalazku nie ograniczajac jego zakresu.P r z y kl a ó. I* Wytwarzanie p-bromofenyloacylo- wego egtru FcQ. 350 ml dwumetyloiormamidu do¬ daje sie do 391 g (1»Q& mola) soli potasowej P«G x %l% g (1 mol) bromku p^bromofenyloacylowe^p \ ifttana sie mieszanina reakcyjna w temperaftwse J5QC. Przebieg reakcji obserwuje sie metoda jodo¬ wa na chromatograficznej warstwie zelu krzemion¬ kowego. O zakonczeniu reakcji swiadczy zuzycie bromku p-^oinofe^yloacylowego, które nastepuje po upJywie 5 godzin od momentu rozpoczecia re¬ akcji. Bo?tjwór reakcyjny miesza sie z 1,1 litra chlo¬ roformu, po czym kiilkakrotnie plucze sie miesza¬ nine kolejno woda, 10% wodnym roztworem wo¬ doroweglanu sodowego i woda, w cedu usuniecia rozpuszczalnika i nieprzereagowanej PcG. Nastep¬ nie suszy sie faze chloroformowa z zastosowaniem bezwodnego siarczanu sodowego, po czym steza sie roztwór chloroformowy do polowy jego objetosci pod Obnizonym cisnieniem i dodaje don okolo 800 nil ligroiny, w celu wytracenia wytworzonego 6 p^bromofenyloacylowego estru PcG. Po odsacwniu i wysuszeniu produktu otrzymuje sie 504 g estru, przy czym wydajnosc w -stosunku do ilosci pota¬ sowej soli PcG wynosi 90,4f/ft.Cienkowarstwowy chromatogram produktu na ze¬ lu krzemionkowym (mieszanina benzenu z octanem etylu w stosunku 10:1 jako rozpuszczalnik) wykar zuje pojedyncza plame.Analiza elementarna C24Hz305N2SBr: C*/o H*/o N% Br°/t Stwierdzono: 53,93 4,31 5,38 15,43 Obliczono: 54,25 4,36 5,28 15,04 Przyklad II. Wytwarzanie pHnitrobenzylowe- go estru iPcG. 400 ml dwumetyloformamidu doda¬ je sie do 373 g (1 mol) soli potasowej PcG i 185 g (0,9 mola) ibromku p-nitrobenzylowego i miesza sie te mieszanine w temperaturze 40°C. Przebieg re¬ akcji obserwuje sie metoda jodowa na chromato¬ graficznej warstwie zelu krzemionkowego, a o za¬ konczeniu reakcji swiadczy calkowite zuzycie bromku. Po ochlodzeniu wprowadza sie mieszani¬ ne reakcyjna do 1,2 litra benzenu i kilkakrotnie plucze ^olejno woda, 10% wodnym roztworem wo¬ doroweglanu sodowego i wóda w celu usuniecia rozpuszczalnika i nieprzereagowanej PcG. Po wy¬ suszeniu fazy benzenowej za pomoca bezwodnego siarczanu sodowego i poddaniu go liofilizacji, otrzy¬ muje sie 340 g liofilizowanego p-nitrobenzylowego estru PcG, przy czym wydajnosc w stosunku do ilosci soli potasowej PcG wynosi 74,5#/o.Cienkowarstwowy chromatogram na zelu krze¬ mionkowym (rozpuszczalnik — jak w przykladzie I) wykazuje pojedyncza plame.Analiza elementarna produktu: C*/o H Stwierdzono: 58,70 4,96 8,88 Obliczono: 58,85 4,94 8,95 Przyklad HI. Wytwarzanie p-bromofenylo- acylowego estru N-(3-fenylor5-met)rlo-4-izoksalilo)- -benzylopenicyliny. 5Q,3 g (0,1 mola) p-bramoieny- loacylowegp estru PcG wytworzonego w przykla¬ dzie I rozpuszcza sie w 200 ml bezwodnego benze¬ nu, po czym mieszajac roztwór w temperaturze —7°C dodaje sie don 32,4 ml (Q4 mola) bezwodnej pirydyny i w ciagu okolo 30 minut wkrapla roz¬ twór 21,8 g (0,165 mola) PC15 w 350 ml bezwodnego benzenu Po zakonczeniu wkraplania kontynuuje sie reakcje w ciagu 1,5 godziny w temperaturze —5°C do —7°C, Po odsaczeniu pirydynowej soli kwasu solnego, jak najkrócej plucze sie roztwór macierzysty czterokrotnie i In roztworem wodoro¬ weglanu sodowego i dwukrotnie woda w celu usu¬ niecia nieprzereagowanego pci9 i wytworzonego POCla, Chlodzony lodem wyplukany roztwór benzenowy suszy sie za pomoca bezwodnego kwasu 3'fenylo- -5-metyloizoksaaolokariboksyloweig;o - 4* stopniowo podnosi sie temperature mieszaniny tak, aby reak¬ cja przebiegala w ciagu 4 godzin w temperaturze 30—35°C i w ciagu 1 godziny w temperaturze 45°C.Po zakonczeniu reakcji plucze sie mieszanine do¬ kladnie kolejno 0,5n kwasem solnym, In wodnym roztworem wodoroweglanu sodowego, nasyconym v wodnym roztworem sali kuchennej a woda, w celu usuniecia nieprzereagowanej pirydyny i kwasu 10 15 20 25 JO 35 40 45 10 *5 6080 598 7 3-fenylo-5-metyloizoksazolokarboksylowego - 4, po czym suszy sie roztwór macierzysty za pomoca bezwodnego siarczanu sodowego, a nastepnie steza pod zredukowanym cisnieniem. Stezony roztwór adsorbuje sie w kolumnie 500 g zelu krzemionko¬ wego o wielkosci ziarna 60—80 oczek sita (wytwo¬ rzonego przez Merck and Co., Inc., Rahway, "New Jersey, St. Zjedn. Am. z zastosowaniem benzenu, a nastepnie eluuje mieszanine bezwodnego benzenu z octanem etylu w stosunku 10:1.Zadany p-bromofenyloacylowy ester N-(3-fenylo- -5-.metylo-4-izoksazolilo)-benzylopenicyliny wyste¬ puje w pierwszej strefie eluacyjnej, z której wyosabnia sie eluat i liofilizuje, otrzymujac 44,8 g produktu o wydajnosci wynoszacej 62,5% wydaj¬ nosci teoretycznej.Analiza elementarna C35H3o07N3SBr: C% H°/o N% Stwierdzono 58,93 4,15 5,78 Obliczono: 58,66 4,22 5,86 Przyklad IV. Wytwarzanie p-bromofenylo- acylowego estru N-[3-(2,-chlorofenylo)-5-metylo-4- -izoksazolilo]Hbenzylopenicyliny: 50,3 (0,1 mola) wy¬ tworzonego w przykladizie I p-bromofenyloacylowe- go estru PcG rozpuszcza sie w 200 ml bezwodnego benzenu, po czym mieszajac ochladza sie roztwór do temperatury —7°C i dodaje don 32,4 iml (0,4 mo¬ la) 'bezwodnej pirydyny. Nastepnie do mieszaniny reakcyjnej wkrapla sie w ciagu 45 minut roztwór 21,8 g (0,105 mola) PC15 w 350 ml bezwodnego ben¬ zenu i kontynuuje sie reakcje w ciagu 3 godzin w temperaturze od —5°C do —7°C.Po zakonczeniu reakcji odsacza sie wytworzona pirydynowa sól kwasu solnego, a roztwór macie¬ rzysty plucze sie czterokrotnie In roztworem wo¬ doroweglanu sodowego, a nastepnie dwukrotnie, jak najszybciej, woda w celu usuniecia nieprzereago- wanego PC15 i wytworzonego POCl3.Wyplukany roztwór benzenowy suszy sie, ochla¬ dzajac go lodem, za pomoca bezwodnego siarczanu sodowego, po czym dodaje isie 41,4 g (0,15 mola) soli potasowej kwasu 3-(2'^chlorafenylo)-5^metylo- izoksazolokarboksylowego-4 i kontynuuje sie reak¬ cje w ciagu 1 godziny w temperaturze 30—35°C i w ciagu 2,5 godziny w temperaturze 40°C. Po zakonczeniu reakcji plucze sie kilkakrotnie mie¬ szanine reakcyjna kolejno 0,5n kwasu solnego, In wodnego roztworu wodoroweglanu sodowego, na¬ syconym wodnym roztworem soli kuchennej i wo¬ da, w celu usuniecia nieprzereagowanegó kwasu 3- (2' - chlorofenylo)-5-imetyloizoksazolokarboksylowe- go-4.Roztwór macierzysty suszy sie za pomoca bez¬ wodnego siarczanu sodowego i steza pod obnizonym cisnieniem. Stezony roztwór przepuszcza sie przez 500 g kolumne zelu krzemionkowego o ziarnie 60— 80 oczek sita, stosujac benzen jako adsorbent, a na¬ stepnie eluuje mieszanina bezwodnego benzenu z 8 octanem etylu w stosunku 10:1. Zadany p^bromo- fenyloacylowy ester N-3(2'-chlorofenylo)-5^metylo- -4-izoksazolilobenzylapenicyliny wystepuje w pierw¬ szej warstwie eluacyjnej, z której wyosabnia sie 5 go i poddaje liofilizacji, otrzymujac 56,0 g pro¬ duktu o wydajnosci 74,5% wydajnosci teoretycz¬ nej.Analiza elementarna 03EH2907N3SClBr: C% H% N% 0 Stwierdzono: 55,59 3,78 5,71 Obliczono: 55,97 3,89 5,59 Przyklad V. Wytwarzanie p-nitrobenzylowe- go estru N-(3-fenylo-5-imetylo-4-izoksazolilo)-benzy¬ lopenicyliny. 5 Postepujac jak w przykladzie III z tym, ze p- -bromo-fenyloacylowy ester benzylopenicyliny za¬ stepuje sie p-nitrobenzylowym estrem benzylope¬ nicyliny, a inne warunki reakcji pozostawia bez zmian, otrzymuje sie p-nitrobenzylowy ester N-(3- IQ -fenylo-5-metylo - 4 - izoksazolilo)^benzylopenicyliny, przy czym uzyskuje sie wydajnosc 62,0% wydaj¬ nosci teoretycznej. . Analiza elementarna C34H30O8N4S: C% H% N% Stwierdzono: 62,45 4,58 8,67 Obliczono: 62,38 4,62 8,56 Przyklad VI. Wytwarzanie p-nitrobenzylo- wego estru N-[3- (2,-chlorofenylo)-5-metylo-4-izoksa- zolilo]nbenzylopenicyliny.Postepujac jak w przykladzie IV z tym, ze pnbro- mofenyloacylowy ester benzylopenicyliny zastepuje isie p-nitrobenizylowym estrem benzylopenicyliny, otrzymuje sie p-nitrobenzylowy ester N-[3-(2'-chlo- rofenylo) - 5 - metylo-4-izoksazolilo]-benzylopenicyli¬ ny, przy iczym osiaga sie wydajnosc 60,4% w sto¬ sunku do wydajnosci teoretycznej.Analiza elementarna C^HggOg^SCl: C% H% N % Stwierdzono: 58,98 4,30 8,00 Obliczono: 59,26 4,24 8,13 PL PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych pochodnych peni- 45 cyliny o wzorze 1, w którym R oznacza rodnik chroniacy grupe karboksylowa, a kazdy z rodni¬ ków Rj i R2 oznacza atom wodoru lub chlorowca, znamienny tym, ze ester benzylopenicyliny o wzo¬ rze 2, w którym R ima wyzej podane znaczenie, 50 poddaje sie ireakcji z czynnikiem chlorujacym w obecnosci Ill-rzedowej zasady organicznej, po czym otrzymany zwiazek o wzorze 3, w którym R ma wyzej podane znaczenie, podstawiony chlorkiem imidu poddaje sie reakcji z sola kwasu izoksazolo- 55 karboksylowego o wzorze 4, w którym Ri i R2 ma¬ ja wyzej podane znaczenie, a M oznacza atom metalu.H80S98 0-CH2-c(° S /CH3 «j£ V-c—c-c( | | i\ch3 *^='}l i °0=C-N- CH-COOR x07 XCH3 Wzór / /^-ch2-c-nh-ch-ch' V?!3 u 0=C-N—CH C00R Wzór 2 fCH2-C =N-CH-CH/SXC \=/ 2 l. ii i NCH, Cl 0=C—N CH—-C00R Wzór 3 Rir\ c_c v /-^ ~ COOM Rr^=/ ii ii N^0/CXH3 C V-C-C-C-NH-CH-CH C< 3 Rf^s II II II I CH3 N C. 0=C—N— CH— COOH V NCH3 Wzór 5 PL PL