PL80493B1 - - Google Patents

Description

Sposób wytwarzania fenacetyloguanidyn Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych fenacetyloguanidyn o wzorze ogólnym 1, w którym R2 oznacza atom chloru lub rodnik metylowy, oraz ich soli addycyjnych z kwasami.Zwiazki o wzorze 1 moga równiez wystepowac w postaci tautomerycznej o wzorze la, w którym Rj ma wyzej podane znaczenie. Dla uproszczenia w dalszym ciagu opisu zwiazki o wzorze 1 i la beda omawiane lacznie jako zwiazki o wzorze 1.Sposobem wedlug wynalazku zwiazki o wzorze ogólnym 1 otrzymuje sie traktujac kwasem zwiazki o wzorze ogólnym 2, w którym Rx ma wyzej poda¬ ne znaczenie, po czym tak otrzymane zwiazki o ogólnym wzorze 1 przeprowadza sie ewentualnie w sole lub odwrotnie z soli wyodrebnia wolne za¬ sady.Proces wedlug wynalazku mozna prowadzic na przyklad w sposób nastepujacy.Sporzadza sie zawiesine zwiazków o wzorze ogól¬ nym 2 w kwasie, zwlaszcza w wodnym roztworze kwasu mineralnego, takiego jak kwas solny i mie¬ szanine reakcyjna ogrzewa sie do temperatury w zakresie od 40°C do temperatury wrzenia w ciagu V2—6 godzin, korzystnie w ciagu 1—W2 godzin.Otrzymane sposobem wedlug wynalazku zwiazki o wzorze ogólnym 1 wydziela sie nastepnie w zna¬ ny sposób, na przyklad przez ekstrakcje, wytrace¬ nie, tworzenie soli itd., a nastepnie oczyszcza w znany sposób, na przyklad przez przekrystalizowa- nie. 30 Zwiazki o ogólnym wzorze 1 sa w temperaturze pokojowej stalymi, zwlaszcza krystalicznymi zwiaz¬ kami zasadowymi, które mozna przeprowadzic w sole addycyjne z kwasami przez reakcje z odpo¬ wiednimi kwasami nieorganicznymi lub organicz¬ nymi, takimi jak kwasy chlorowcowodorowe, kwas siarkowy, azotowy, fosforowy itd., lub kwas tolue- nosulfonowy, octowy, malonowy, bursztynowy, jabl¬ kowy, maleinowy, winowy itd.Stosowane jako substancje wyjsciowe zwiazki o wzorze ogólnym 2 otrzymuje sie na przyklad przez formylowanie fenyloacetonitryli o wzorze ogólnym 3, w którym Rx ma wyzej podane znacze¬ nie, na przyklad za pomoca mrówczanu etylu w absolutnym etanolu, przy czym otrzymuje sie zwiaz¬ ki o wzorze ogólnym 4, w którym ^ ma wyzej podane znaczenie, po czym poddaje sie uzyskane zwiazki formylowe reakcji z guanidyna.Substancje wyjsciowe o wzorze ogólnym 3 sa znane lub mozna je wytwarzac w znany sposób.Sposobem wedlug wynalazku korzystnie poste¬ puje sie tak, ze w przypadku wytwarzania 2,6-dwu- chlorofenyloacetyloguanidyny, a-(guanidynometyle- no)-2,6-dwuchlorofenyloacetonitryl traktuje sie kwasem, a w przypadku wytwarzania 2,6-dwume- tylofenyloacetyloguanidyny, a-(guanidynometyleno)- -2,6-dwumetylofenyloacetonitryl traktuje sie kwa¬ sem, po czym otrzymane w powyzszy sposób w po¬ staci chlorowodorków zwiazki przeprowadza sie ewentualnie w wolne zasady, a wolne zasady prze- 8049380493 prowadza sie ewentualnie w sole addycyjne z kwa¬ sami.Wytwarzane sposobem wedlug wynalazku zwiazki o wzorze ogólnym 1 i ich sole addycyjne z kwa¬ sami odznaczaja sie wyjatkowo korzystnymi wla¬ sciwosciami farmakologicznymi, a zwlaszcza dzia¬ laniem powodujacym obnizenie cisnienia, totez mo¬ zna je stosowac do leczenia nadcisnienia, a zwlasz¬ cza — nadcisnienia samoistnego lub pochodzenia nerkowego.Dzialanie zwiazków otrzymywanych sposobem wedlug wynalazku powodujace obnizenie cisnienia uzewnetrznia sie w próbach na zwierzetach przy podawaniu doustnym lub dozylnym w obnizeniu cisnienia^krwi doswiadczalnych szczurów, u któ¬ rych wywolano nadcisnienie (porównaj: Gross F. Loustalot P., Sulser F.; Archiv fur exper. Pa- tholdgie und^phlrmalcologie 229, 381—388 (1956)).Szczególnie korzystne wlasciwosci wykazuje 2,6- -dwuchlorofenyloacetyloguanidyna.W ponizszym przykladzie, który wyjasnia sposób wedlug wynalazku nie ograniczajac jego zakresu, podano nie korygowane wartosci temperatur.Przyklad. 2,6-dwuchlorofenylo-acetyloguani- dyna. Zawiesine 1,0 g a-(guanidynometyleno)-2,6- -dwuchlorofenylo-acetonitrylu w 50 ml 0,5 n kwa¬ su solnego ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 1,5 godzin. Nastepnie chlodzi sie mieszanine reakcyjna i oddziela wytracony krysta¬ liczny produkt. Po jednorazowej krystalizacji z mie¬ szaniny metanolu i octanu etylu i dwukrotnej kry¬ stalizacji z mieszaniny metanolu i eteru izopropy¬ lowego uzyskuje sie chlorowodorek 2,6-dwuchloro- fenylo-acetyloguanidyny w postaci bialych plytek o temperaturze topnienia 214—215°C. Z chlorowo¬ dorku wydziela sie wolna zasade o temperaturze topnienia 225—227°C. Z zasady tej wytwarza sie embonian o temperaturze topnienia 256—258°C, pen- tanokarboksylan o temperaturze topnienia 115— —130°C i heksanokarboksylan o temperaturze top¬ nienia 115—130°C.Stosowany w tym przykladzie zwiazek wyjscio¬ wy uzyskuje sie w nastepujacy sposób.Do roztworu 61,5 g 2,6-dwuchlorofenylo-acetoni- trylu i 0,5 mola etylanu sodu w 700 ml absolutnego etanolu wkrapla sie mieszajac i chlodzac lodem 50 g mrówczanu etylu. Mieszanine reakcyjna mie¬ sza sie nastepnie w ciagu 4 godzin w temperaturze pokojowej i nastepnie ogrzewa w ciagu 12 godzin pod chlodnica zwrotna. Olej, który uzyskuje sie po odparowaniu pod próznia, wprowadza sie do 200 ml wody i ekstrahuje eterem. Ekstrakty eterowe suszy sie i odparowuje, przy czym uzyskuje sie zólty olej, który zestala sie. Przez krystalizacje z mieszaniny octanu etylu i eteru naftowego uzys- 5 kuje sie a-formylo-2,6-dwuchlorofenylo-acetonitryl w postaci jasnozóltych igiel o temperaturze topnie¬ nia 120—122°C. 10,7 g tego produktu i 5,25 g chlorowodorku gua¬ nidyny dodaje sie do roztworu 0,06 mola etylonu io sodu w 100 ml etanolu. Mieszanine reakcyjna ogrze¬ wa sie nastepnie w ciagu 8 godzin pod chlodnica zwrotna i odparowuje, a uzyskana pozostalosc roz¬ puszcza sie w mieszaninie 100 ml wody i 300 ml eteru. Faze eterowa suszy sie i odparowuje, a uzy- 15 skana jasnozólta pozostalosc krystalizuje sie z ben¬ zenu. Uzyskuje si£ a-(guanidynometyleno)-2,6-dwu- chlorofenylo-acetonitryl w postaci bezowego prosz¬ ku o temperaturze topnienia 190—193°C.Postepujac w wyzej opisany sposób i stosujac 20 jako zwiazek wyjsciowy a-(guanidynometyleno)- -2,6-dwumetylofenylo-acetonitryl otrzymuje sie chlorowodorek 2,6-dwumetylofenylo-acetyloguani- dyny o temperaturze topnienia 229—231°C (roz¬ klad). 25 PL PL

Claims (3)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych fenyloacetylogua- nidyn o wzorze ogólnym 1, w którym Rj oznacza 30 atom chloru lub rodnik metylowy, znamienny tym, ze zwiazki o ogólnym wzorze 2, w którym Rj ma wyzej podane znaczenie, traktuje sie kwasem i tak otrzymane zwiazki o ogólnym wzorze 1 przeprowa¬ dza sie ewentualnie w sole lub z soli wyodrebnia 35 wolne zasady.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 2,6-dwuchlorofenyloa- cetyloguanidyny, chlorofenyloacetonitryl traktuje sie kwasem i tak 40 otrzymany chlorowodorek 2,6-dwuchlorofenyloace- tyloguanidyny przeprowadza sie ewentualnie w wolna zasade, a wolna zasade przeprowadza sie ewentualnie w sole addycyjne z kwasami.

3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 45 w przypadku wytwarzania 2,6-dwumetylofenylo- -acetyloguanidyny, a-(guanidynometyleno)-2,6-dwu- metylofenyloacetonitryl traktuje sie kwasem i tak otrzymany chlorowodorek 2,6-dwumetylofenyloace- tyloguanidyny przeprowadza sie ewentualnie w 50 wolna zasade, a wolna zasade przeprowadza sie ewentualnie w sole addycyjne z kwasami.80493 ( VCH2-c°-N=ccC R. WZdR 1 / VCH-CO-NH-CC R. *NH, WZÓR 1a WZÓR 2 f^-CH2-CN WZdR 3 /R- / VcH-CN \ CHO Ri WZÓR 4 PL PL