PL80275B1 - - Google Patents

Description

Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasów a-fenylotluszczowych Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych kwasów a-fenylotluszczo¬ wych o ogólnym wzorze 1, w którym R' oznacza nizszy rodnik alkilowy, R oznacza rodnik 1-cyklo- alkenylowy o 5—7 czlonach pierscienia, Ph ozna¬ cza rodnik o- lub p-fenylowy, a kazdy z symboli Rx i R2 oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy ich soli.Do nizszych rodników alkilowych ^ i/lub R2 zalicza sie np. rodnik metylowy, etylowy, propy¬ lowy lub izopropylowy, albo proste lub rozgalezio¬ ne, w dowolnym polozeniu zwiazane rodniki bu- tylowe, pentylowe lub heksylowe.Jako wystepujace w amidzie podstawniki R' wchodza w rachube zwlaszcza rodniki metylowe, etylowe, n-propylowe lub izopropylowe albo pro¬ ste lub rozgalezione, w dowolnym polozeniu zwia7 zane rodniki butylowe, pentylowe, heksylowe lub heptylowe.Te nowe zwiazki maja cenne wlasnosci farma¬ kologiczne, przede wszystkim dzialanie przeciw¬ bólowe, takie jak dzialanie usmierzajace wobec receptorów bólowych oraz dzialanie przeciwzapal¬ ne. I tak wykazuja one w tescie Writhinga na myszy po doustnym zaaplikowaniu dawki 1—200 mg/kg, zwlaszcza 1'0—200 mg/kg, wyrazne dziala¬ nie usmierzajace wobec receptorów bólowych, wzglednie w kaolinowym tescie obrzeku na lapce szczur po doustnym zaaplikowaniu dawki 1— —200 mg/kg, wyrazne dzialanie przeciwzapalne. 10 15 20 25 30 Nowe zwiazki sa równiez cennymi produktami posrednimi dla otrzymania innych uzytecznych substancji, zwlaszcza zwiazków farmakologicznie czynnych.Nowe zwiazki mozna na przyklad zastosowac do otrzymania odpowiednich, opisanych juz w litera¬ turze zwiazków cykloalkilowych, redukujac w zwykly sposób rodniki 1-cykloalkenylowe do cy¬ kloalkilowych, na przyklad na drodze katalitycz¬ nej redukcji.Szczególnie silnym dzialaniem przeciwzapalnym i przeciwbólowym charakteryzuja sie zwiazki o wzorze 1, w którym R' oznacza rodnik 1-cykloal- kenylowy o 6 lub 7 czlonach pierscienia, Ph ozna¬ cza rodnik p-fenylenowy, Rx oznacza nizszy rod¬ nik alkilowy, R2 oznacza atom wodoru, a R' ozna¬ cza nizsza grupe alkilowa, taka jak grupa mety¬ lowa.Nowe zwiazki wytwarza sie sposobem wedlug wynalazku, analogicznym do znanych sposobów postepowania.Ketoksym o wzorze 2, w którym R, Ph, Rx i R2 maja wyzej podane znaczenie, a R' oznacza rod¬ nik alkilowy, przegrupowuje sie za pomoca kwas¬ nych srodków do N-alkiloamidu o wzorze 1.Przegrupowanie mozna przeprowadzic w znany sposób, na przyklad na drodze przegrupowania Beckmanna, przy czym wskutek wewnatrzczastecz- kowego dysproporcjonowania grupa HO — N = CR' — utlenia sie do grupy N-alkilokarbamoilowej. 802753 W tym celu tworzy sie ketoksym, korzystnie na drodze reakcji odpowiedniego ketonu 6 wzorze 3 z hydroksyloamina, i przegrupowuje sie ten oksym w znany sposób, na przyklad za pomoca kwasu siarkowego lub pieciochlorku fosforu. Jako równo¬ wazne nalezy patraktowac utlenianie grup o wzo¬ rze R'—CO— na drodze reakcji Schmidta za po¬ moca kwasu azotowodorówego, korzystnie w obec¬ nosci obojetnego rozpuszczalnika, takiego jak ben¬ zen, i silnego kwasu, przede wszystkim kwasu siarkowego, przy czym równiez powstaje podsta¬ wiony amid kwasu.W otrzymanych zwiazkach mozna w zakresie de¬ finicji produktu koncowego wprowadzac, prze¬ ksztalcac lub odszczepiac podstawniki.Zaleznie do warunków sposobu i substancji wyj¬ sciowej otrzymuje sie sobotwórcze produkty kon¬ cowe ewentualnie w postaci wolnej lub w postaci ich soli, które w zwykly sposób mozna przeksztal¬ cac wzajemnie jedna w druga lub w inne mole.Tak otrzymuje sie produkty koncowe o charakte¬ rze zasadowym w postaci wolnej lub w postaci ich soli. Sole zasadowych produktów koncowych mozna przeprowadzic w znany sposób, na przy¬ klad za pomoca alkaliów lub jonitów, w wolne zasady. Z tych ostatnich mozna uzyskac sole na drodze reakcji z organicznymi lub nieorganiczny¬ mi kwasami, zwlaszcza takimi, które nadaja sie do otrzymania soli dopuszczalnych farmakologicznie, na przyklad z takimi jak kwasy chlorowcowodo- rowe, siarkowe, fosforowe, azotowy, nadchlorowy, alifatyczne, alicykliczne, aromatyczne lub hetero¬ cykliczne karboksylowe lub sulfonowe, jak mrów¬ kowy, octowy, propionowy, bursztynowy, glikolo- wy, jablkowy, winowy, cytrynowy, askorbinowy, maleinowy, hydroksymaleinowy lub pirogronowy: fenylooctowy, benzoesowy, p-amino-benzoesowy antranilowy, b-hydroksybenzoesowy, p-aminosali- cylowy lub p-aminosalicylowy, embonowy, meta- nosulfonowy, etanosulfonowy, hydroksyetanosulfo- riowy; etyleno-sulfonowy, halogenobenzenosulfono- ^wy^tolueriósulfonowy, naftalenosulfonowy lub sul- ~fa;ndlowy;v meitionina lub tryptofan, lizyna lub ar- " gliniria. ' Sole moga byc równiez stosowane do oczyszcza¬ nia nowych zwiazków, na przyklad przez przepro¬ wadzenie wolnych zwiazków w ich sole, wyodreb¬ nienie soli i ponowne przeprowadzenie soli w wol¬ ne zwiazki. Ze wzgledu na scisla zaleznosc mie¬ dzy nowymi zwiazkami w postaci wolnej i w po¬ staci ich soli w niniejszym opisie okreslenie wolny zwiazek obejmuje równiez odpowiednie sole tego zwiazku.Zaleznie od zastosowanych produktów wyjscio¬ wych, jak i drogi postepowania sposobem wedlug wynalazku oraz ilosci asymetrycznych atomów we¬ gla, mozna wytworzyc nowe zwiazki w postaci enancjomerów, racematów lub mieszanin izome¬ rów, np. mieszaniny racematów.Otrzymane mieszaniny izomerów (racematów)' mozna rozdzielic na podstawie róznic fizyczno- -chemicznych ich skladników w znany sposób na oba stereoizomeryczne (diastereomeryczne) czyste izomery (na przyklad racematy), na przyklad za - 4 pomoca chromatografii i/lub frakcjonowanej kry¬ stalizacji.Otrzymane racematy mozna rozszczepic wedlug znanych metod, na przyklad przez krystalizacje 5 z rozpuszczalnika optycznie aktywnego lub za po¬ moca mikro-organizmów.Otrzymane racematy zasadowych zwiazków roz¬ szczepic mozna takze na drodze reakcji z optycz¬ nie aktywnym kwasem tworzacym sole ze zwiaz- 10 kiem racemicznym i rozdzielenia w ten sposób otrzymanych soli, na przyklad na podstawie ich róznych rozpuszczalnosci, na diastereomary, z któ¬ rych uwolnic mozna antipody przez dzialanie od¬ powiednich srodków. Szczególnie stosowane opty- 15 cznie aktywne kwasy stanowia na przyklad po¬ stac C— lub L kwasów takich jak winowego, o- -toluenowinowego, jablkowego, migdalowego, kam- forosulfonowego lub kwasu chinowego.Wynalazek dotyczy równiez tych postaci poste- 20 powania, w których jako substrat stosuje sie zwia¬ zek otrzymany jako produkt posredni na jakim¬ kolwiek etapie procesu i przeprowadza brakujace etapy sposobu, albo przerywa sie postepowanie na jakimkolwiek etapie, albo wytwarza sie substan- 25 cje wyjsciowa w warunkach reakcji, albo skladni reakcji wprowadza sie ewentualnie w postaci jego soli.W sposobie wedlug wynalazku celowo stosuje sie takie substraty, które prowadza do otrzymania 30 wyzej omówionych grup produktów koncowych, zwlaszcza do otrzymania specjalnie korzystnych produktów koncowych.Zwiazki wyjsciowe sa albo znane, albo jezeli sa nowe, to moga byc otrzymane znanymi sposobami . 35 Nowe zwiazki moga znalezc zastosowanie na przyklad w postaci preparatów farmaceutycznych, które zawieraja je w postaci wodnej lub ewen¬ tualnie w postaci ich soli, zwlaszcza dopuszczal¬ nych farmakologicznie soli metali alkalicznych, 10 w mieszaninie na przyklad nadajacym sie do sto¬ sowania dojelitowego i pozajelitowego lub miej- . scowego, nosnikiem organicznym lub nieorganicz¬ nym, stalym lub cieklym. W celu otrzymania ta¬ kich preparatów stosuje sie takie nosniki, które 15 nie reaguja z nowymi zwiazkami, jak na przyklad woda, zelatyna, laktoza, skrobia, alkohol stearylo- wy, stearynian magnezu, talk, oleje roslinne, alko¬ hole benzylowe, guma, glikole propylenowe, waze¬ lina lub inne znane nosniki leków. 0 Preparaty farmaceutyczne moga byc na przy¬ klad w postaci tabletek, drazetek-kapsulek, czo¬ pek, kremów, masci albo w postaci plynnej,, jako roztwór, na przyklad eliksyr lub syrop, suspensj i lub emulsji. W danym przypadku sa one steryli- 5 zowane i/lub zawieraja substancje pomocnicze, srodki konserwujace, stabilizujace, zwilzajace lub emulujace, posredniczace w rozpuszczaniu lub sole dla zmiany cisnienia osmotycznego albo substan¬ cje buforowe. Moga takze zawierac inne lecznicze 3 cenne substancje. Preparaty farmaceutyczne spo¬ rzadza sie znanymi sposobami.Podane nizej przyklady objasniaja blizej spo¬ sób wedlug wynalazku. W przykladzie temperatu¬ re wyrazono w stopniach Celsjusza.» Przyklad. Do 10,0 chlorku kwasu p-tolueno-i « 5 sulfonowego w 100 ml absolutnej pirydyny wkra- pla sie powoli, mieszajac, 12,2 g oksymu 3-[p-(l- -cykloheksenylo)fenylo]-2-butanonu w 20 ml piry¬ dyny, po czym pozostawia sie przez noc w tem¬ peraturze pokojowej. Nastepnie dodaje sie 1 ml wody i ogrzewa w ciagu 10 godzin w tempera¬ turze 80°. Mieszanine rozdziela sie pomiedzy 3 por¬ cje 500 ml wody i 500 m\ chlorku metylenu, fazy organiczne przemywa sie 2n kwasem solnym i wo¬ da, suszy pod siarczanem sodowym i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem do sucha. Z meta- nolu-wody krystalizuje metyloamid kwasu a-[p-(l- -cykloheksenylo)-fenylo]-propionowego o wzorze 4 w postaci plytek w rodzaju miki o temperaturze topnienia 119—121°.Stosowany jako zwiazek wyjsciowy oksym 3-[p- -((l-cykloheksenylo)-fenylo]-2-butanonu mozna o- trzymac w nastepujacy sposób.Rozpuszcza sie 29 g l-chloro-3-[p-(l-cyklohekse- nylo)-fenylo]-2-butanonu o temperaturze topnienia 66—67° i 20 g sproszkowanego jodku potasu w 250 ml lodowatego kwasu octowego. Do mieszani¬ ny tej wprowadza sie porcjami, mieszajac, 100 g pylku cynkowego. Miesza sie przez noc w tempe¬ raturze pokojowej, po czym mieszanine reakcyjna saczy sie. Przesacz odparowuje sie w wysokiej prózni, a. pozostalosc rozdziela trzykrotnie pomie¬ dzy 500 ml chlorku metylenu i 500 ml wody. War¬ stwy w chlorku metylenu wymywa sie do odczy¬ nu obojetnego, suszy i odparowuje, a pozostalosc destyluje w temperaturze 95—98° (0,05 mm, Hg), otrzymujac 3-[p-i(l-cykljoheksenylo)-fenylo]-2-buta- non w postaci oleju. 18 g tego ketonu, 18 g chlorowodoru hydroksyl- 6 aminy i 10 g octanu sodowego ogrzewa sie do wrzenia w 100 ml etanolu. Do goracego roztworu wprowadza sie wode az do calkowitego rozpusz¬ czenia osadu. Nastepnie pozostawia sie w ciagu 5 dalszych 10 minut w temperaturze 80° i zadaje woda do wystapienia zmetnienia. Przy ochlodze¬ niu krystalizuje oksym 3-[p-(l-cykloheksenylo)-fe- nylo]-2-butanonu w postaci dlugich igiel o tem¬ peraturze topnienia 128—130°. io Analogicznie mozna wytworzyc: N-metylo-amid kwasu a-[p-(l-cykloheptenylo)-fenylo]-propiono- wego o temperaturze topnienia 115—118° oraz N- -propylo-amid kwasu a-[p-(l-cyklopentenylo)-fe- nylo]-octowego o temperaturze wrzenia 1J43—154°C 15 pod cisnieniem 0,01 mm Hg. PL PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwa- 20 sów a-fenylotluszczowych o ogólnym wzorze 1, w którym R' oznacza nizszy rodnik alkilowy, R rodnik 1-cykloalkenylowy o 5^7 czlonach pier¬ scienia, Ph oznacza rodnik o- lub p-fenylenowy, a kazdy z symboli Rx i R2 oznacza atom wodoru 25 lub nizszy rodnik alkilowy, lub ich soli, znamien¬ ny tym, ze oksym ketonu o ogólnym wzorze 2, w którym R, Ph, Rx i R2 maja wyzej podane zna¬ czenie, a R' oznacza rodnik alkilowy, przegrupo- wuje sie za pomoca kwasnych srodków i ewen- 30 tualnie otrzymane mieszaniny izomerów (miesza¬ niny racemiczne) rozszczepia sie na czyste race- maty, i/lub otrzymane wolne zwiazki przeksztalca sie w ich sole, lub otrzymane sole przeksztalca sie w wolne zwiazki.80275 R, R-Ph C-CONR' R2 Wzór i R-Ph-C-C=N-OH Ra Wzór 2 R-Ph-CR,RrCR'=0 Wzór 3 CH,0 <^X3tCh-ó-nhchs Wzór 4 DN-7 — Zam. 924/75 Cena 10 zl PL PL