PL80009B1 - - Google Patents

Description

Uprawniony z patentu: C. H. Boehringer Sohn, Ingelheim n/Renem (Republika Federalna Niemiec) Sposób wytwarzania nowych, racemicznych lub optycznie czynnych l-fenoksy-2-aminoalkanów Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych raceimiczinych lufo optycznie czynnych l-fenoksy-2-aminoalkanów, o wzorze ogólnym 1, w kitóryim R oznacza wodór lufo grupe alkilowa o 1—3 atomach wegla, Rj oznacza wodór lub grupe 5 alkilowa o 1 lub 2 atomach wegla, a R2 do R6 sa takie saime luib rózne i oznaczaja wodór luJb grupe alkilowa o 1—5, korzystnie 1—12 atomach wegla, przy czym jednak co najmniej jedna reszta od Rj—R6 ma inne znaczenie niz wodór i w przy- io padku kiedy R oznacza grupe metylowa, a Rj ozna¬ cza wodór lub Rj oznacza grupe metylowa, a R oznacza wodór i równoczesnie R4 oznacza grupe metylowa lub wodór, co najmniej jeden z pozo¬ stalych podstawników R2, H3, R5 i R6 ma inne 15 znaczenie niz wodór jaik równiez w przypadku, gdy R2, R4 i R6 oznaczaja grupe metylowa, co najmniej jedna z pozostalych grup R, Rv R3 i R5 ma inne znaczenie niz wodór oraz ich fizjologicznie dopusz¬ czalnych soli addycyjnych z kwasami. 20 Wedlug wynalazku nowe zwiazki wytwarza sie przez dzialanie srodkiem redukujacym na zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym R i Rt — R6 maja wyzej podane znaczenie, a Y oznacza wodór, grupe hydroksylowa lufo aminowa, takim jak kataftiltycz- 25 nie aktyiwowany wodór lub kompleksowe wodorki metali.Zwiazki wyjsciowe o wizorze ogólnym 2 wytwarza sie z odpowiednio podstawionych l-fenoksy-2-ke- toalkanów (które otrzymuje sie w reakcji fenolanów 30 2 z l-chlorowco^2-ketoalkanami o odpowiedniej dlu¬ gosci lancucha) przez reakcje z amoniakiem, hy¬ droksyloamina lub hydrazyna, przy czym reakcje prowadzi sie w warunkach redukujacych równiez w przypadku zwiazków o wzorze ogólnym 1.Zwiazki o wzorze ogólnym 1 posiadaja jeden asymetryczny atom wegla zwiazany z wolna grupa aminowa, moga wiec wystepowac jako racermaty i w postaci optycznie czynnej. Racematy mozna rozszczepiac na antypody optycznie czynne w zna¬ ny sposób np. za pomoca kwasu D-3Hbromokaim- foro-8-sulfonowego lub kwasu dwufoenzoilo-D-wi¬ nowego. Celem otrzymania zwiazków opitycznlie czynnych mozna równiez stosowac optycznie czyn¬ ne zwiazki wyjsciowe.Wytwarzane sposobem wedlug wynalazku 1-fe- noksy-2-aminoalkany o wzorze ogólnym 1 mozna w znany sposób przeprowadzac w fizjologicznie do¬ puszczalne sole z cHApowiednimi kwasami. Odpo¬ wiednimi kwasami sa np. kwas solny, bromowodo- rowy, siarkowy, maleinowy, octowy, szczawiowy, mlekowy, winowy, bursztynowy lub metanosulfo- nowy.Zwiazki o wzorze ogólnym 1 lub tez ich fizjolo¬ gicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami maja cenne wlasciwosci terapeutyczne. Wykazaly one w doswiadczeniach na myszach silne dlugo¬ trwale dzialanie amtykonwuisyjne, z tym, ze nie wystepowalo tu zwykle towarzyszace dzialanie se- datywne. Szczególnie cennymi okazaly sie dwu- 80 0093 80 009 podstawione lnfenoksy-S-aminopropany i -butany, zwlaszcza takie, które w polozeniu 2 i 4 lub 2 i 6 piersoiefliia benzenowego posiaidaja grupe metylowa i/albo etylowa. Bardzo cenne sa równiez otrzymy¬ wane sposobem wedlug wynalazku zwiazki, które posiadaja jeszcze obok grupy mieitylowej lub etylo¬ wej w polozeniu 2 pierscienia benzenowego, dwa podstawniki aJkMowe w polozeniach 3, 4 lub 5.Szczególnie cennym zwiazkiem jest, na przyklad chlorowodorek M2^6^dwumetylo)-£enoksy-2-ami- noptropianu, dobrze dziala równiez chlorowodorek lK^Hdiwutmefcyiofeno^ jak równiez -* chlorowodorek M2^3\5'-to6jmetylofeno- ksy)-2-amdnobU(tanu. 2T terapeutycznego punktu widzenia interesujace jesit równiez dzialanie zwiazków otrzymywanych sposobem wedlug wynalazku pobudzajace oddycha¬ nie, przy czyim w batdandach na myszach szcze¬ gólnie czynnymi okazaly sie zwiazki, podstawione w polozeniu 4 grupa metylowa lub etylowa, zwlaszcza chlorowodorek lH(4^tolittoksy)^-amAno- propanu.Jakio jednorazowa dawke doustna substancji, otrzymywanych sposobem wedlug wynalazku lub ich fizjologicznie dopuszczalnych soli z kwasami stosuje sie 1—300 mg (0,016-^5 mg/kg), korzystnie 30-^200 mig (0,5—3^3 mg/kg), przy, czym mozna równiez stosowac polaczenia z innymi farmako- dynamdjcjznymd sulbstanojami takimi jak na przyklad srodki uspokajajace typu benzodwuazepiny lub fenotiazyny lub rozkurczowe typu skopolaminy.Mozna równiez laczyc razem dwa lub wiecej zwiazków czynnych o wzorze ogólnym 1.Jednorazowa dawka substancji otrzymanych wedlug wynalazku przy stosowaniu pozajelitowym wynosi 0,1—<20 mg (0,0016 do 0,33 mg/kg).Uzytkowymi postaciami substancji o wzorze ogól¬ nym 1 sa na przyklad tabletki, drazetki, proszki, czopki, roztwory i preparaty o przedluzonym dzia¬ laniu. Do ich wyftwarzania mozna stosowac pow¬ szechnie uzywane farmaceutyczne sroczki pomocni¬ cze, powlekajace, wiazace, poslizgowe, smarne, za¬ geszczajace i/lub rozcfenczajace, smajkowe, substan¬ cje pomocnicze do wytwarzania zawiesiny lub tez dla osiagniecia efektu przedluzonego dzialania.Przydatnymi nosnikami jak i srodkami rozciencza¬ jacymi sa np. weglan wapnia lub fosforanu wapnia oraz cukier mlekowy. Przydatnymi srodkami do¬ datkowymi sa np. skrobia kukurydziana lub kwas alginowy, przydatnymi srodkami wiazacymi jest np. polji^inyiopdrolildon, skrobia, zelatyna, odpo¬ wiednimi srodkami poslizgowymi moga byc np. stearynian magnezu lob talk, do wytwarzania pow¬ lok stosuje sie np. ester celulozy luib ftalanoacety- locelulozy lub zwiazki poliwinylowe jak np. poli¬ octan winylowy. Odpowiednlimi srodkami do wy¬ twarzania form o przedluzonym dzialaniu jest, np. poiikarboksymeitylen, kariboksymetyloceluloza lub polialkohol winylowy. Odpowiednimi srodkami slo¬ dzacymi i smakowymi sa np. cukier, sorbit, sacha¬ ryna, cykloaminian, wanilina lub ekstrakt poma¬ ranczowy.Nastepujace przyklady wyjasniaja blizej wynala¬ zek nie ograniczajac jego zakresu. 10 15 20 35 40 45 50 55 Przyklad I. Chlorowodorek M2\6'Hdwuniety- 10(fenoksy)^2HaminoprOpanu. 245 g oksymu l-^^-idwiumetylofenoksyJ^ipro- panonu rozpuszcza sie w 1300 ml metanolu i uwo¬ dornia przy uzylaiu niklu Raneya pod cisnieniem 5 atm. w teniperaituffze 60°C. Po oddzieleniu kata¬ lizatora metanol oddestyiowuje sie, a pozostaly osad rozpuszcza w etanolu. Po dodaniu alkoholo¬ wego roztworu chlorowodoru wykrysitalizowuje chlorowodorek, który po oziebieniu odsacza sie krystalizuje z etanolu z dodatkiem eteru. Tempe¬ ratura topnienia 203—205°C. Wydajnosc 140,5 g (51,5Vo teorii).Analogicznie jak w przykladzie 1 otrzymuje sie szereg zwiazków o wzorze ogólnym 1, w którym znaczenie podstawników dla poszczególnych zwiaz¬ ków zestawiono w nastepujacej tabeli: R P H hn H H H »l H H H H H H R2 H H H CH3 H H *3 CH3 H H H CH3 CH3 R4 H CH3 CH3 CH3 CH3 H *5 H H H H H CH3 Re H H H H H H Tem¬ peratu¬ ra top¬ nienia chloro¬ wodor¬ ków (°C) 139—rl40 151—152 137^138 213^214 16i2^164 211^213 P r z y k l a d II. Chlorowodorek M2',6,^dwume- tylo£enoksy)^2Hamiinobu/tanu. 18,3 g (0,095 mola) l^(2'y6/-idwumetylofenoksy)-2- Hburtanonu przeprowaidza sie w oksym przez dziala¬ nie 14 g (0,2 mola) chlorow1adorku hydroksyloami¬ ny 100 ml etanolu w Obecnosci 25 ml wody i 20ml pirydyny; 17,6 g otrzymanej substancji uwodornia sie w stanie surowym pa?zy uzyciu niklu Raney'a w 50 ml metanolu w temperaturze 60°C i 5 atn.Po oddzielendu katalizatora odidestylowiuje sie roz¬ puszczalnik, pozostalosc luguje woda, zakwasza kwasem solnym i uzyskany produkt ekstrahuje eterem. Kwasna wodna faze alkalizuje sie i wy¬ dzielona oleista zasade rozpuszcza sie w eterze.Bkstrajct eterowy suszy sie nad MgS04 i w koncu eter oddestyiowuje.Pozostalosc w ilosci 12,6 g rozpuszcza sie w ma¬ lej ilosci alkoholu i zakwasza eterowym roztworem chlorowodoru, przy czym wykrystalizowuje chloro¬ wodorek. Po dwukrotnej krystalizacji z etanolu i eteru temperatura topnienia wynosi 210—zll°C.Wydajnosc 8,2 g.Przyklad III. Chlorowodorek H3'y5%dw!ume- tylofenoksy)-i2^anidnobuitanu. ,11 g cmorowodorku l-(3/,5,-!dwumetylofenoksy)-2- -butanonu przeprowaidza sie w oksym przez dzia¬ lanie 8 g hydroksyloaminy w 100 ml etanolu w obecnosci 100 ml pirydyny i 10 ml wody. Po od-80 009 6 destylowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym cisnieniem luguje sie woda i ekstrahuje eterem.Z osuszonego ekstraktu oddestylowuje sie eter, a pozostalosc w ilosci 15 g uwodornia w tempe¬ raturze 40°C pod cisnieniem 5 atn. w metanolu niklem Raney'a. Po oddzieleniu ndiklu i oddestylo¬ waniu metanolu otrzymuje sie 10 g surowej zasa¬ dy, która rozpuszcza sie w malej ilosci etanolu i wytraca jako chlorowodorek eterowym roztworem chlorowodoru. Po krystalizacji z etanolu/eteru uzyskuje sie 7,6 g czystej substancji, o temperatu¬ rze topnienia 166—168°C.Przyklad IV. CMorowodorek 1-tfA'fi-te(A- metylofenoksy)-2-aminopiropiantL 20,7 g (0,1 m) oksymu l-(2',4',5%trójmetylofeno- ksy)-propanu-2 rozpuszcza sie w 250 ml metanolu i uwodornia w temperaturze 60°C pod cisnieniem 5 atn. w obecnosci niklu Raney'a. Po odsaczeniu katalizatora oddestylowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem rozpuszczalnik. Pozostalosc w ilosci 14 g (67% wydajnosci teoretycznej) rozpuszcza sie w etanolu. Po dodaniu eterowego roztworu HC1 wykrystaliizowuje 14 g chlorowodorku, który po¬ nownie krystalizuje sie z etanolu z dodatkiem ete¬ ru. Po odsaczeniu i wysuszeniu otrzymuje sie 10,1 g = 50Vo wydajnosci teoretycznej, czystych, bialych krysztalów, o tem|peraturze topnienia 198^190°C.Analogicznie jak w przykladzie otrzymuje sie nastepujace zwiazki: Chlorowodorek l-(3',4',5/-trójmetylofenoksy)-2-ami- nopropanu, o temperaturze topnienia 216—217°C.Chlorowodorek 1-(2/,3/,5,-tró|jnietylofenoksy)-2nami- nopropanu, o temperaturze topnienia 163—164°C.Chlorowodorek l-<2/,4/v6/-(tr6jmetylofenoksy)H2-ami- nobutanu, o temperaturze topnienia 257—<258°C.Chlorowodorek l-(2',3,5%trójmetyiofenoksy)-2-ami- nobutanu, o temperaturze topnienia 160—H62°C.Chlorowodorek l-(i2/^3',6/-trójmetylofenoksy)-2-ami- nopropanu, o temperaturze topnienia 214—215°C.Chlorowodorek l-(2',4',5'Htrójmetylofenoiksy)-2-ami- noJbutanu, o temperaturze topnienia 160—165°C.Chlorowodorek l-(3',4',5,Htrójmetylofenoiksy)-2-ami- nobuitanu, o temperaturze topnienia 173—174°C.Chlorowodorek 1 -(2/,3',6,-trójmetylofen'oksy)-2-ami- nobutainu, o temperaturze topnienia 241—243°C.Chlorowodorek 1-(2\4'-dwuimetylofenoksy)-2-amino- butanu, o temperaturze topnienia 176—178°C.Chlorowodorek l-(3\4'-dwumetylofenoksy)-2-amino- butanu, o temperaturze topnienia 138—140°C.Chlorowodorek l-(2,,3'-dwumetylofenoksy)-2-amino- butanu, o temperaturze topnienia 204—206°C.Chlorowodorek 1-(2',5'-dwuimetylofenoksy)-2-amioo- butanu, o temperaturze topnienia 138—140°C.Przyklad V. Chlorowodorek l-{3'-metylofe- noksy)-2-aminopentanu. 9,6 g (0,05 m) l-(3'-metylofenoksy)-pentanonu-2 rozpuszcza sie w mieszaninie 75 ml etanolu i 8,5 g amoniaku. Mieszanine reakcyjna pozostawia sie w temperaturze postojowej przez 14 godzin. Na¬ stepnie wkrapla sie przy temperaturze 20°C roz¬ twór 3,7 g borowodorku sodowego w 100 ml eta¬ nolu, miesza w ciagu jednej godziny w tempera¬ turze 45^50°C i zadaje kwasem solnym. Po cal- 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 kowitym oddestyloiwanju rozpuszczalnika -dpfcje si_a .wigdy i~ ekstraihuje. eterem ppczattoowo Jcwa£ny roztwór, nastepnie, zalikaMzowany lugiem sodowyfm.Zasadowy efestrajcit przemywa sie dwukrotnie woda, » potem suszy siarczanem, magnezu i wytraca chloro¬ wodorek 1^3'metylofenoitoy)-2-aminopen'tanu swie¬ zo przygotowanym eterowym roztworem chlorowo¬ doru. W ten sposób otrzymuje sie 54 g (44,3*/o wy¬ dajnosci teoretycznej) czystego bialego nadajacego sie juz do analizy produftctu, o temperaturze. top¬ nienia 142—il43°C. Produkt krystalizuje sie z mie¬ szaniny metanolu/eteru. .Analogicznie wyjtwairza sie równiez: chlorowodo¬ rek M2^6,-dwumety]ofenoksy)-2-amdnopen!tanu o temperaturze topnienia 230—231°C, chlorowodorek l-(2,-metylofenoksy)-2-ammoipeintanu o tempera/tu¬ rze topnienia 162-^163,50C, dalej chlorowodorek 1- -(4'-metyiofenoksy)-2-ammo-3-metylobutanu, o temperaturze topnienia 172—173°C.Przyklad VI. Chlorowodorek 1 (2\6'-fdwuime- tylofenoksy)-2Jaminoheksanu. 13 g (0,04 m) oksymu l-(2\6'-dwuimetylofenoksy)- -heksanonu-2 otrzymanego z 2',6'-dwiumetylotfeno- ksymetyla-n-bujtyloketonu i cMorowodorteu hy¬ droksyloaminy uwodornia sie w obecnosci niklu Raney'a we wstrzasanym autoklawie w tempera¬ turze 60°C (5 atn) rozpuszczalnik: metanol. Po za¬ przestaniu pochlaniania H2 katalizator odsacza sie, a z przesaczu oddestylowuje rozpuiszczailnlik pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc rozpuszcza sie w eterze, odsacza od nierozpuszczalnych sklad¬ ników, a ekstrakt eterowy zasady zakwasza do rea¬ kcji kwasnej kwasem solnym wobec papierka Kon¬ go. Wypadaja piekne, biale krysztaly chlorowodor¬ ku o temperaturze topnienia 209-^211°C w chroma¬ tograficznie (chromatografia cienkowarstwowa) i analitycznie (analiza elementarna) czystej postaci.Po odsaczeniu, obmyciu eterem i osuszeniu, wy¬ dajnosc wynosi 4*0 = 3146/* wydajnosci teoretycz¬ nej.Przyklad VII. Chlorowodorek l-(2',6'-dwume- tylofenoksy)-2-amino-3 nmetyijjabutanu. 10,3 g (0,05 mola) l-<2^6'-dwumetylofenoksy)-3- -metylobutanonu rozpuszcza sie w mieszaninie 75 ml etanolu i 8,5 amoniaku i pozostawia w tem¬ peraturze 20°C przez 16 godzin. Nastejpnie wkrapla sie w temperaturze okolo 20°C roztwór 3,7 g boro¬ wodorku sodowego w 100 ml etanolu przy mie¬ szaniu. Po wkropleniu miesza sie jeszcze w ciagu 1 godziny, po czym zakwasza, kwasem solnym. Na¬ stepnie mieszanine reakcyjna zateza sie pod zmniej¬ szonym cisnieniem, pozostalosc zadaje woda i ekstrahuje eterem. Wodna warstwe alkalizuje sie i wydzielona zasade rozpuszcza w eterze. Po osuszeniu nad MgS04, eter oddestylowuje sie, a pozostalosc rozpuszcza w malej ilosci metanolu i zadaje eterowym roztworem chlorowodoru. Wy¬ dzielony chlorowodorek krystalizuje sie z miesza- . niny metanol/eter. Wydajnosc 6,2 g. Temperatura topnienia 170°C.Przyklad VIII. Chlorowodorek l-(3-metylo-5- -etylofenoklsy)H2-amino-3Hmetylobutanu. 8,0 g (0,034 mola) nieoczyszczonego oksymu 1i^3-metylo-5-etylofenoksy)-3-metylobutanu-(i2) roz-7 80 009 8 y^ pusKCza sie w 150 ml metanolu i uwodornia w obecnosci niklu Raney'a w temperaturze 60°C przy cisnieniu 5 atn. Po godzinie ustaje pochlamftainie wodoru. Nastepnie odsacza sie katalizator i od¬ parowuje poid lekko zmniejszonym cisnieniem do supha. Pozostalosc rozpuszcza sie w alkoholu i przez dodanie eterowego roztworu chlorowodorku wytraca chlorowodorek l-(3-metylo-5-etyiOifeno- ksy)-2-lamiLno-3-mefcylobutaniU. Odsacza sie biale krysztaly i czysci je przez ponowne rozpuszczenie w etanolu., zadanie weglem i po oddzieleniu wegla wytracenie eterem. Otrzymany czysty produkt top¬ nieje w temperaturze 167°C. Wydajnosc wynosi 2,2 g (25% wydajnosci teoretycznej).Naistepujace zwiazki otrzymywano analogicznie: Chlorowodorek l-(i2-propylofenoksy)-2^amiaio-3- -metyloibutanu, o temperaturze topnienia 159— 160°C.Chlorowodorek 1-(i2,3^5y6^czterometylofenoksy)-2- -amdno-3-xnetyiobutanu, o temperaturze topnienia 228°C.Chlorowodorek l-(2,3,5,6-czterometylo£enoksy)-2- -aminopentanu o temperaturze topnienia 220°C Chlorowodorek l-(2ipropylo£enoksy)-2-aminopen- tanu, a temperaturze topnienia 156—157°C.Chlorowodorek 1-(2-n-propyiofenoksy)-2-aniHiopro- panu, o temperaturze topnienia 111—;113°C.Chlorowodorek 1-(2-II-rzed.pentylofenoksy)-2-ami- rfepropanu, o temperaturze topnienia 112—ill50C."Chlorowodorek 1 -(3-metylo-5-etylofenoksy)- 2-ami- noheksanuC o temperaturze topnienia 114°C.Chlorowodorek 1 -(2-metylo-6-propylofenoksy) -2- -aminojbutanu, o temperaturze topnienia 124—1250C.Chlorowodorek l-<3-metylo-5-etyiofenoksy)H2-ami- nobutanu, o temperaturze topnienia 123—il24°C.Chlorowodorek l-(2-metylo-6-propylofenoksy)-2- -aminópropahu, o temperaturze topnienia 167— 168°€.Chlorowodorek 1-(2-etylofenoksy)-2-aminopropanu, o temperaturze topnienia 134—137°C. 10 20 25 35 Chlorowodorek 1-(2^3'-dwumetylofenoksy)-2-ami- nopropanu, o temperaturze topnienia 189—192°C.Chlorowodorek 1-(2/,5,-(dwumetylotfenoksy)-2-amino- propanu, o temperaturze topnienia 140—il42°C. PL PL

Claims (2)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych racemioznych lub optycznie czynnych l-fenoksyH2-aminoalkanów o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza wodór lub grupe alkilowa o 1—3 atomach wegla, Rj oznacza wodór lub grupe alkilowa o 1^2 atomach wegla, a R2 do R6 sa takie same lub rózne i ozinaczaja wodór lub grupe alkilowa o 1—5, zwlaszcza 1—2 atomach wegla, przy czym jednak co najmniej jedna reszta sposród Rj do R6 ma inne znaczenie niz wodór i w przypadku gdy R oznacza grupe metylowa, a Rj oznacza wodór lub Rj oznacza gru¬ pe metylowa, a R oznacza wodór i równoczesnie R4 oznacza grupe metylowa lub wodór, co najmniej jedna z pozostalych reszt R2, R3, R5 i R6 ma inne znaczenie niz wodór, oraz w przypadku, gdy R2, R4 i R6 oznaczaja grupe metylowa, oo najmniej jedna z pozo&talyfch grup R, JRV R3 i R5 ma inne znaczenie niz wodór, oraz iich fizjologicznie dopusz¬ czalnych soli addycyjnych z kwasami, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym R i Rj—R6 maja wyzej podane znaczenie, a Y oznacza wodór, grupe hydroksylowa lub grupe ami¬ nowa, uwodornia sie kajtalitycznie aktywowanym wodorem lub kompleksowym wodorkiem metalu i otrzymany zwiazek o walorze 1 wystepujacy w postaci racematu ewentualnie rozdziela sie na optycznie czynne antypody i/lub przeprowadza w fizjologicznie dopuszczalna sól addycyjna z kwa-

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jiako pólprodukty wyjsciowe stosuje sie optycznie 40 czynne zwiazki o wzorze 2, w którym R i Rj—iRg oraz Y maja wyzej podane znaczenie. R, fS—OCHo-CH-CH-R NH- Wzór 1 *1 fy—O-O^-C-CH N-Y -R Wzór Cena 10 zl RZG —i 2302/75 105 egz. A4 PL PL