PL79404B1 - - Google Patents

Description

Sposób wytwarzania nowego cyklopeptydu Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowego cyikiopeptydu o wzorze 1, w którym symbole imaja znaczenie podane ponizej, w postaci zasady lub soli addycyjnej z kwasem. We wzorze. 1 symbol MetPro oznacza: L 4-transimetyloproline, MeThr: L N-metyiotreonine, MeVal: L N-metylo- waline, MeLeu: D N-imetyloleucyne, Pro: L pro- line, Gly: glikol, Leu: L leucyne, Thr: L treonine.Sposobem wedlug wynalazku zwiazek o wzorze 1 otrzymuje sie przez lagodna hydrolize antybioty¬ ku 11.072-RP, którego sposób wytwarzania opisa¬ ny zostal w opisie patentowymi francuskim nr 1.353.208. Stwiendzono, ze najbardziej prawdopo¬ dobna budowa tego antybiotyku jest budowa od¬ powiadajaca wzorowa 1, w którym jeden atom wodoru l(na rysunku zostal on wskazany przez umieszczenie w ramce wykreslonej przerywana linia) zastapiony jest rodnikiem o budowie okre¬ slonej wzorem 2.Sposobem wedlug wynalazku, piroces hydrolizy mozna prowadzic w srodowisku kwasnytm, worga- nifcznyim rozpuszczalniku lub w srodowilsjku woid- no-ioriganicznyim.Jako rozpuszczalniki stosowac mozna alkohole zawierajace 1—4 atomów wegla, etery — na przy¬ klad dioksan lub cziterowodorofuran albo estry — na przyklad octan etylu, albo tez mieszaniny tych rozpuszczalników. Stosowac mozna w procesie kwasy mineralne — na przyklad kwas solny lub siarkowy, albo kwasy organiczne — na przyklad 10 15 20 25 30 kwas trójfluorooctowy, w róznych stezeniach. Naj¬ lepiej jest stosowac kwas solny 1—6 normalny.Stezenie hydrolizowanego zwiazku w srodowisku reakcji moze wykosic 1—'200/o. Proces hydrolizy prowadzi sie w temperaturze 0—50°, korzystnie w temperaturze bliskiej temperaturze otoczenia.Ozas trwania procesu zalezy od temperatury i wy¬ nosi odpowiednio 5 do 1 godziny. Zazwyczaj pro¬ wadzi sie proces w tempera/turze 20°C, w ciagu 2 godzin.Otrzymany sposobem wedlug wynalazku produkt mozna ewentualnie poddac dalszemu oczyszczaniu metodami fizycznymi lub chemicznymi, na przy¬ klad metoda chromatograficzna.Sole addycyjne mozna otrzymywac w reakcji zwiajzku, otrzymanego sposobem wedlug wynalaz¬ ku z kwasem, zachodzacej w odpowiednim roz¬ puszczalniku. Zazwyczaj rozpuszcza sie zasade w wodzie, dodajac teoretycznie potrzebna ilosc kwa¬ su i liofilizuje sie otrzymany roztwór.Zwiazek otrzymywany sposobem wedlug wyna¬ lazku w postaci zasady lub sold addycyjnej, od¬ znacza sie cennymi wlasciwosciami terapeutycz¬ nymi. Jest ion antybiotykiem o silnym dzialaniu przeciwgruzliczym i o duzej aktywnosci w sto¬ sunku do zarazków gramdodatnich i gramujem- nych.Stosowanie tego zwiazku daje dobre rezultaty w próbach aktywnosci przeciwgruzliczej in vitro i in vivo.'Wstrzymuje on rozwój pratków gruzli- 794043 79404 4 czych (typ ludzki, na przyklad H37Rr, bydlecy i rózme ich odporne imutainty).Aktywnosc zwiazku iti vitro okreslonego meto¬ da irozcdenczen w srodowisku Dubosa* W tych wa¬ runkach minimalne stezenie dnhibitujace wynosi 0,005—1 jug/iml.Aktywnosc in vivo okreslono w badaniach na myszach, zakazonych doswiadczalnie, którym po¬ dawano badany zwiazek w ciagu 3 miesiecy po¬ czawszy od pierwszego dnia po zainfekowaniu.Myszy zainfekowane — kontrolne umieraly po 20—30 dniach. W tych warunkach oznaczono mi¬ nimalne skuteczne dawiki jako wynoszace 50— 300 mg/kg (sposób podawania per os).Zwiazek wytwarzany sposobem wedlug wyna¬ lazku mozna takze uzyc w charakterze surowca do wytwarzania róznych pochodnych, odznaczaja¬ cych sie dzialaniem antybiotycznyim i przeciwgru¬ zliczym.Przytoczony przyklad wyjasnia wynalazek, nie ograniczajac jednak jego zakresu. Wartosc Rf oznaczono metoda chromatografii cienkowarstwo¬ wej na zelu krzemionkowym.Przyklad. 150 g antybiotyku — peptydu 111.072-RP (otrzymanego wedlug opisu patentowego , francuskiego Nr 1.393.208) nozpaisacza siew 1320 ml 4,5 n metanolowego roztworu HOL Calosc miesza sie w temperaturze 20^C w ciagu 2 godzin, a na¬ stepnie poddaje odparowywaniu do sucha pod ci¬ snieniem 25 mm Hg. Pozostalosc ekstrahuje sie dwukrotnie porcjami po 250 ml metanolu. Eks¬ trakty metanolowe poddaje sie odparowywaniu otrzymujac bezpostaciowa pozostalosc, która roz¬ puszcza sie w "mieszaninie chloroformu z metano- 5 lem o stosunku objetosciowym 95:5. Roztwór poddaje sie chromatografowaniu w kolumnie o srednicy 11 cm zawierajacej 2 kg zelu krzemion¬ kowego, eluujac tym samym rozpuszczalnikiem.Odbiera sie frakcje po 640 ml. Z frakcji 10—16 io uzyskuje sie 123,3 g cyklópeptydu o wzorze 1, chromatograficznie czystego. Wydajnosc procesu wynosi 95,5%. Rf = 0,55 (zel -krzemowy; 1,2-dwu- chloroetannmetanoil, 65:35 objetosciowo [a] 22 = 15 25 30 = -j62aC/lc = 0y5; metanol). PL PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowego cyklópeptydu o wzorze ogólnym 1, w którym MePro oznacza L 4- -transmetyloproline, MeThr oznacza L N-metylo- treonine, MeVal oznacza L N-metylowaline, MeLeu oznacza D N-metyloieucyne, Pro oznacza L pro- line, Gly oznacza glikol, Deu oznacza L leucyne a Thr oznacza L treonine w postaci zasady lub sofli addycyjnej, znamienny tym, ze ina antybiotyk 11,072 RP dziala sie kwasem w roztworze orga¬ nicznym w temperaturze bliskiej temperaturze otoczenia. CO-Me hr-Leu— MePro-^Leu—MeVaL L—Gly MeLeu Pro^ Wzórl CH3 I CHLC0-N-CH-C0- CH^H^ Wzór 2 Druk. Naród. Zaikl. nr 7, zaim. 579/75 Cena 10 zl PL PL