Sposób wytwarzania nowych pochodnych pirazolowych Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych pirazolowych o wzorze 3, w którym Ri oznacza rodnik alkilowy o co naj¬ wyzej 7 atomach wegla ewentualnie podstawiony grupa hydroksylowa lub ewentualnie grupa feny- losulfonylowa zawierajaca co najwyzej 4 atomy chlorowca, grupa aminowa, niskoalkiloaminowa lub dwuniskoalkiloaminowa grupa, w której nizszy al- kil zawiera 7 atomów wegla, grupe N-azac^kloal^ kilowa o co najmniej 5, a co najwyzej 8 czlonach pierscienia lub przez grupe 4-fenylopiperazynowa ewentualnie podstawiona w reszcie fenylowej przez 4 atomy chlorowca lub w którym Ri oznacza resz¬ te l-*iiskoalkilo-4^piperydylowa ewentualnie pod¬ stawiona co najwyzej 3 atomami chlorowca, gru¬ pami trójfluoro-metylowa, nizsza alkilowa, nizsza alkoksylowa, nizsza alkoksykarboksylpwa i/lub niz¬ sza alkilomerkaptanowa, w których nizszy alkil zawiera co najwyzej 7 atomów wegla, lub oznacza podstawiony fenyl albo podstawiona reszte mono- lub dwucykliczno — monoazacykliczno- aroma¬ tyczno — heterocykliczna o co najwyzej 10 czlo¬ nach pierscienia lub nizsza grupe alkoksykarboksy¬ lowa o co najwyzej 8 atomach wegla a R2 oznacza nizsza reszte alkilowa o co najwyzej 7 atomach wegla lub nizsza grupe alkoksylowa lub nizsza grupe alkilowa, które zawieraja co najwyzej 7 atomów wegla, grupa —N=Z oznacza 6^cio czlo¬ nowy pierscien zawierajacy co najwyzej jedno po¬ dwójne wiazanie miedzy weglami jako czlon 15 25 80 2 pierscienia zawierajacy reszte Ni-azacykloalifatycz^ na. o wzorze 1 lub q wzorze 2, w Których n ozna¬ cza liczbe 5 do 7, Ra oznacza atom wodoru lub ewentualnie jak reszta fenylowa Ri podstawiona reszte fenylowa, Rt (w nasyconej reszcie) oznacza atom wodoru, nizszy alkil o co najwyzej 7 atomach wegla, nizsza grupe alkoksykarboksylowa o co naj¬ wyzej 8 atomach wegla, ewentualnie jedna lub dwiema nizszymi grupami alkilowymi o co naj*- wyzej 7 atomach wegla N—podstawiona grupe kar- bamoilowa, cyjanowa lub oznacza grupe, hydroksy¬ lowa wolna lub zeteryfikowana nizszymi alkilaroi o co najwyzej 7 atomach wegla, Re natomiast oznacza atom wodoru w nienasyconym podwójnym wiazaniu w pierscieniu zawierajacym reszte N-aza*- cykloalifatyczna, lub tez Ra i Rb, zarówno jak Ra i Rc razem oznaczaja nizsza grupe alkilenowa o co najwyzej 7 atomach wegla.Nizszymi resztami alkilowymi o co najwyzej 7 atomach wegla sa na przyklad metyl-, etyl-, pro¬ sty lub rozgaleziony, w dowolnym miejscu polaczo¬ ny z grupami propylowa, butylowa lub pentylowa.Dwuwartosciowymi nizszymi rodnikami alkile- nowymi o co najwyzej 7 atomach wegla sa na przyklad metylen-, 1,2-etylen-, 2,2-^propylen, 1,$- propylen, l,4^hutylen lub l,5-pentyleQ, Nizszymi grupami alkoksylowyimi ?a na przyklad grupy metoksylowe, jak na przyklad metpksy ivtf etoksy, albo niisze grupy alkttomerkaptanowe, jak metylo — lub etylomerkafrtanowe, atomy chlorow«- 79 288 179 288 3 ca, jak na przyklad atomy fluoru, chloru, lub bro¬ mu, nizsze grupy karbóksyalkoksylowe na przyklad karboksyetoksylowe, nizsze grupy mono — lub dwualkiloaminowe na przyklad grupy metyloaimi- nowe, dwumetyloaminoWe, etyloaminowe lub dwu- metyloaminowe.Grupami N-azacykloajkilowyini zawierajacymi do 8 czlonów pierscienia sa na przyklad grupy piroli- dynowa lub piperydynojwa.Nizszymi resztami l-alkilo-4-piperydylowymi sa na przyklad grupy l-metylo-4-piperydylowe.Nizszymi grupami kajrboksyalkoksylowymi sa na przyklad reszty karboksymetoksylowa, karboksyeto- ksylowa, kanboksy-n-propyloksylowa lub karboksy n-butyloksylowa, ewentualnie N-podstawione gru¬ py karbamoilowe na przyklad karbamoilo-, N — lufo nizsze N,N-dwualkilokarbamoilowe-, N-metylo-, N,N-dwumetylo-, N-0tylo- lub N,N-dwuetylo-kar- bamoilowe. / Nizszyini firkami alkiloaminowyimisa na przy¬ klad grupy metyloaminowa lub etyloaminowa, niz¬ szymi grupami dwualkiloaminowymi sa na przy¬ klad grupy dwumetyloaminowa lub dwuetyloami- nowa.Monocyklicznymi, jak równiez dwucyklicznymi monoazacyklicznymi heterocyklicznymi resztami o wlasciwosciach aromatycznych, posiadajacych co najwyzej 10 czlonów pierscienia sa reszty pirydy¬ lowe jak na przyklad 2-, 3, lub .4-pirydylowe, jak równiez reszty dwucykliczne heterocykliczne, a zwlaszcza reszty benzoazacykliczne o charakterze aromatycznym, w których pierscien azac^kliczny zawiera 5—6 czlonów, w pierwszym rzedzie grupy chinolilowe, jak na przyklad 2-, 3-, 4- lub 8-chi- nolilowa, izochinolilowa na przyklad 1-izochinoli- lowa.Nowe zwiazki otrzymane sposobem wedlug wy¬ nalazku wykazuja cenne wlasciwosci farmakolo¬ giczne. Oprócz dzialania psychotropowego wykazu¬ ja one przede wszystkim dzialanie hypotensyjne, jak to mozna stwierdzic na zwierzetach doswiad¬ czalnych takich, jak koty, psy lub szczury. Dalej zwiazki te wykazuja dzialanie przeoiwkaszlowe.Dzieki temu nowe zwiazki mozna stosowac jako substancje farmakologicznie czynne, a przede wszy¬ stkim jako zwiazki przeciwdzialajace nadcisnieniu.Na podstawie doswiadczen na zwierzetach okazalo sie, ze nowe zwiazki wykazuja wlasciwosci prze¬ ciwnadcisnieniowe w dawkach okolo 0,00025 g/kg do okolo 0,01 g/kg (u szczurów przy podawaniu doustnym albo dozylnym). Na podstawie innych doswiadczen na zwierzetach stwierdzono, ze zwiaz¬ ki wedlug wynalazku wykazuja dzialanie przeciw- kaszlowe, na przyklad u kotów w dawkach od okolo 0,002 g/kg do okolo 0,01 g/kg przy podawa¬ niu dozylnym oraz przeciwzapalne, na przyklad u szczurów w dawkach okolo od 0,03 do okolo 0,1 g/kg doustnie.W przeciwienstwie do odpowiednich zwiazków dwuazacykloalifatycznych (na przyklad brytyjski opis patentowy nr 1 096 711) zwiazki wedlug wy¬ nalazku wykazuja na ogól wzmozone wlasciwos¬ ci przeciwnadcisnieniowe przy niskiej toksycznosci.W zwiazkach o wzorze 3 Ri oznacza zwlaszcza nizsza grupe P-hydroksyalikolwa, nizsza grupe p- dwualkiloaminoniskoalkilowa, ewentualnie podsta¬ wiona w reszcie fenylowej atomem chlorowca, gru¬ pe N-azacykloalkilowa, grupe fenylowa zawieraja¬ ca ewentualnie jeden, dwa lub co -najwyzej 4 ato- 5 my fluoru, chloru lub bromu, albo podstawiona reszte metylowa, metoksylowa, trójfluorometylowa, karboksyetoksylowa i/lub metylomerkaptanowa, ewentualnie podstawiona atomami fluoru, chloru lub bromu reszte pirydylowa lub chinolilowa lub 10 grupe karboksy-nisko-alkóksylowa, R2 oznacza gru¬ pe metylowa, jak metoksymetylowa i reszta —N= =Z oznacza grupe o wzorze 7 lub grupe o wzo¬ rze 8, w których R'5 oznacza grupe fenylowa ewentualnie podstawiona atomem fluoru, chloru, 15 lub bromu albo grupami metylowa lub trójfluoro¬ metylowa, a R'6 oznacza atom wodoru, nizsza gru¬ pe alkilowa, cyjanowa, karboksy-niskoalkoksylowa, nizsza aralkoksylowa, hydroksylowa lub arbamoi- lowa, przy czym w grupie piperydynowej reszty 20 R'5 i R'6 stanowia podstawniki tego samego atomu wegla w pozycji 4 i w grupie 1,2,5,6-czterohydro- l^pirydylowej reszta R'5 zajmuje przede wszyst¬ kim pozycje 4.Szczególnie cenne wlasciwosci farmakologiczne, 25 zwlaszcza przeciwnadcisnieniowe wykazuja zwiaz¬ ki o wzorach 9 i 11, w których R'i oznacza grupe P - hydroksyetylowa, P - fenylósulfonyloksyetylowa, ewentualnie podstawiona w rdzeniu fenylowym jednym, dwoma lub kilkoma atomami chlorowca, 30 na przyklad P-4-bromofenylo-sulfonyloksyetylowa, jak p-4-chlorofenylo-sulfonyloetylowa, P- lub y- dwuniskoalkiloamino-niskoalkilowa, jak na przy¬ klad p-N,N-dwuniskoalkiloaminoetylowa, P- lub N-azacykloalkilowa, jak na przyklad grupa N-aza- 35 cykloalkiloetylowa reszta fenylowa ewentualnie podstawiona jednym, dwoma lub trzema atomami fluoru, chloru lub bromu, grupami metylowa, me¬ toksylowa, trójfluorometylowa, karboksyetoksylowa i/lub metylomerkaptanowa, reszte pirydylowa lub 40 chinolilowa, ewentualnie podstawiona atomami flu¬ oru, chloru lub bromu, albo oznacza reszte kar- boksyniskoalkoksylowa, R'2 oznacza grupe mety¬ lowa jak metoksymetylowa, R"s oznacza grupe fe¬ nylowa, ewentualnie podstawiona atomami fluoru, 45 chloru lub bromu reszte metylowa lub trójfluoro¬ metylowa, a R'6 posiada znaczenie podane powyzej.W podanym na rysunku wzorze 9 i 11 R', ozna¬ cza przede wszystkim grupe P-hydroksyetylowa, grupe fenylowa ewentualnie podstawiona podstaw- 50 nikami, jak wyzej, reszte pirydylowa lub chinolilo¬ wa ewentualnie podstawiona podstawnikami, jak wyzej lub oznacza grupe karboksy-niskoalkoksylo¬ wa na przylad karboksymetoksylowa lub karboksy¬ etoksylowa, R'2 oznacza grupe metylowa taka jak 55 metoksymetylowa, R"s i R'6 posiadaja znaczenie jak wyzej.Wybitne wlasciwosci farmakologiczne zwlaszcza przeciwnadcisnieniowe wykazuja przede wszystkim: 4-{3-[4-{-fluoro-fenylo)-l,2,5,6-czterowodoro-l-piry- 60 dylo]-l-keto-propylo}-l-(2-hydroksyetylo)-5-metylo- pirazol, l-(3-fluoro-fenylo)-4-{3-[4-{4-fluorofenylo)- 1,2,5,6 - czterowodoro-1-pirydylo] -l-keto-propylo}-5- metylo-pirazol i l-(2-hydroksy-etylo)-5-metylo-4- [3- (4-fenylo - 1,2,5,6-czterowodoro-l-pirydylo) - 1 - keto- 65 propylo]-pirazol, jak równiez l-(2-hydroksy-etylo)-»Stt -5-metylo-4- {3- [4-{3-trójfluorometylo - fenylo)-1,2,5, 6-czterowodoro-l-pirydylo] -lnketo-propylo} -pirazol i 5-metoksy-metylo-l-fenylo-4- [3-{4-fenylo-1,2,5,6- -czterowodoro - 1 - pirydylo)-3-keto-propyla] -pirazol i ich sole jak sole addycyjne z kwasami, które przy podawaniu doustnym lub dozylnym zwierze¬ tom doswiadczalnym takim jak szczury w daw¬ kach od okolo 0,00025 g/kg do okolo 0,01 g/kg wy¬ kazuja silne dzialanie przeciwnadcisnieniowe.Dzialanie przeciwkaszlowe wykazuja przede wszystkim Hkarboetoksy-4- [3-(4-karboetoksy-4-fe- nylo-piperydyna)-l-keto-propylo] -5-metylo-pirazol i l-<2-fluoro-fenylo)-4-{3-[4-(4-fluoro-fenylo)-l,2,5,6- czterowodoro-l-pirydylo-l-keto-propylo}-5-metylo- pirazol oraz ich sole, jak sole addycyjne z kwasa¬ mi, zwlaszcza nietoksyczne sole addycyjne z kwa¬ sami, co stwierdzono przy podawaniu dozylnym zwierzetom doswiadczalnym, jak kotom w dawkach od okolo 0,002 g/kg do okolo 0,01 g/kg.Sposób wedlug wynalazku polega na tym, ze zwiazek o wzorze 3a, w którym Ri i R2 maja zna¬ czenie jak wyzej, poddaje sie reakcji z formalde¬ hydem lub ze zwiazkiem zdolnym do odszczepienia formaldehydu i zwiazkiem azacyikloalifatycznym o wzorze H—N=Z, w którym Z posiada znaczenie jak wyzej, albo tez w zwiazku o wzorze 3b, w któ¬ rym X oznacza atom tlenu lub atom wodoru razem z grupa wodorotlenowa, redukuje sie olefinowe podwójne wiazanie —CH=CH— i w dowolnym etapie procesu, jesli trzeba, w otrzymanym zwiaz¬ ku utlenia grupe karbinolowa —C{=X)— do gru¬ py karbonylowej i/lub w dowolnym etapie pro¬ cesu, jesli trzeba, w otrzymanym zwiazku reduku¬ je nienasycona reszte —N=Z do nasyconej reszty —N=Z lub w nasyconej reszcie —N=Z razem z grupa hydroksylowa odszczepia atom wodoru i dzieki temu wprowadza podwójne wiazanie miedzy weglami do reszty —N=Z i/lub jesli trzeba w otrzymanym zwiazku estryfikuje grupe hydroksy- niskoalkilowa Ri reaktywna pochodna kwasu fe¬ nylosulfonowego, ewentualnie podstawiona chlo¬ rowcem i/lub, jesli trzeba, przeprowadza otrzy¬ many wolny zwiazek w sól lub otrzymana sól w wolny zwiazek albo w inna sól, i/lub jesli trzeba, otrzymane izomery rozdziela na poszczególne izo¬ mery.Reakcje zwiazku o wzorze 3a z formaldehydem i zwiazkiem azacykloalifatycznym H—*N=Z prze¬ prowadza sie wedlug reakcji Mannicha. Mozna za¬ miast formaldehydu stosowac srodki odszczepiaja- ce go, jak jego funkcjonalne pochodne na przyklad acetale lub acylany lub ich produkty polimeryza¬ cji ewentualnie z dodatkiem kwasu; tak wiec mo¬ zna stosowac formaldehyd w postaci paraformalde- hydu lub trójoksymetylenu. Zwiazek azacykloali- fatyczny najlepiej stosowac w postaci soli. Reakcje prowadzi sie korzystnie w rozcienczalnikach takich jak na przyklad alkohol lub dioksan albo miesza¬ ninie rozpuszczalników lub mieszaninie wodnej, stosujac produkt polimeryzacji aldehydu pracuje sie celowo w organicznym rozcienczalniku takim, jak wymienione powyzej, albo tez stosuje sie na przyklad benzen, toluen, nitrobenzen, albo nitro- metan. Reakcje prowadzi sie w zwykly sposób w podwyzszonej temperaturze/ mozna ja jednak pro¬ wadzic równiez w naczyniu zamknietym.Olefinowe wiazanie podwójne —CH=CH— w zwiazku o wzorze 3b mozna przeprowadzic w wia- 5 zanie nasycone na przyklad za pomoca katalitycz¬ nego uwodornienia, jak traktowanie wodorem w obecnosci katalizatora typii metalu szlachetnego, jak katalizator palladowy, ewentualnie pod cis¬ nieniem. Przy tym moga ulec redukcji jednoczes- 10 nie inne dajace sie redukowac grupy w czastecz¬ ce, jak grupa karbonylowa.Grupe karbinolowa —CHOH-^ w otrzymanym zwiazku, jesli to jest pozadane, w znany sposób na przyklad za pomoca traktowania odpowiednim 15 srodkiem utleniajacym jak zwiazkiem chromu szes¬ ciowartosciowego, przeprowadzic w grupe karbo¬ nylowa.Przeprowadzenie nasyconej reszty N-azacykloali- fatycznej w inna reszte nienasycona moze odfoy- 20 wac sie w znany sposób. Tak wiec mozna na przy¬ klad od nasycone} reszty N-azacykloalifatycznej zawierajacej wolna grupe hydroksylowa odszczepic ja razem z atomem wodoru w postaci wody i w ten sposób wprowadzic podwójne wiazanie miedzy 25 atomami wegla w pierscieniu N-azacykloalifatycz- nym. Odszczepianie wody mozna na przyklad prze¬ prowadzic, stosujac ogrzewanie i/lub w obecnosci odpowiednich srodków, takich, jak kwasy na przy¬ klad kwas p-toluenosulfonowy, wzglednie zasady, so na przyklad wodorotlenek sodowy.W resztach N-azacykloalifatycznych, zawieraja¬ cych podwójne wiazanie, mozna to wiazanie wy- sycic na przyklad dzialaniem katalitycznie aktywo¬ wanego wodoru. 35 W powstalych zwiazkach, zawierajacych pod¬ stawniki hydroksy-niskoalkUowe Ri, mozna te podstawniki w zwykly sposób restryfikowac w grupe, ewentualnie podstawiona chlorowcem, feny- losulfonylooksy. Bstryfikacje przeprowadza sie 40 przez odpowiednie traktowanie zdolne do reakcji pochodna kwasowa jak na przyklad halogenkami kwasowymi, bezwodnikami kwasowymi, ketonami, izocyjanianami, ewentualnie w obecnosci srodków kondensujacych, jak zasady, w celu wiazania 45 ewentualnie powstajacych kwasów.Reakcje wedlug wynalazku prowadzi sie znany¬ mi metodami, stosujac oziebianie, albo pracujac w zwyklej temperaturze lub ogrzewajac w naczyniu otwartym lub zamknietym, ewentualnie pod cis- 50 nieniem, w obecnosci albo bez rozcienczalników i/lub katalizatorów i/lub srodków kondensujacych i/lub w atmosferze gazu obojetnego.Zaleznie od warunków reakcji nowe zwiazki otrzymuje sie w postaci wolnej, albo w postaci 55 ich soli.Sole zwiazków otrzymanych sposobem wedlug niniejszego wynalazku naleza do typu soli addy¬ cyjnych z kwasami, sa na przyklad nietoksyczny¬ mi, dopuszczalnymi farmakologicznie solami addy¬ cyjnymi z kwasami takimi jak chlorowodorowy, bromowodorowy, azotowy, siarkowy lub fosforowy, jak równiez solami organicznych kwasów karbo- ksylowych na przyklad octowy, propionowy, gliko- lowy, malonowy, bursztynowy, maleinowy, hydro- 65 ksymaleinowy, fumorowy, jablkowy, winowy, cy- 6079288 s trynowy, benzeesowy, cynamonowy, migdalowy, sa¬ licylowy, 4-aminosalicylowy, 2-fenoksybenzoesowy, 2^acetoksy-benzoesowy, embanowy, nikotynowy lub izonikotynowy, albo organicznych kwasów sulfono¬ wych, takich, jak na przyklad kwas metanosulfo- 5 nowy, etanosulfonowy, 2-hydroksyetanosulfonowy, etano-l,2-dwusulfonowy, benzenosulfonowy, p-tolu- enosulfonowy, naftaleno-2-sulfonowy, albo cyklo- heksylosulfaminowy.Wytwarzane sole mozna w znany sposób prze- 10 ksztalcic w wolne zasady, na przeklad dzialaniem jakiejs zasady takiej jak wodorotlenek metalu, na przyklad wodorotlenek litu, sodu, potasu albo wap¬ nia, dzialaniem weglanu albo wodoroweglanu me¬ talu, na przyklad sodu, potasu lub wapnia, albo 15 amoniaku, a takze dzialaniem odpowiedniego wy¬ mieniacza jonu wodorotlenowego.Powstale sole mozna w zwykly sposób przepro¬ wadzac w inne sole, na przyklad dzialaniem na sól kwasu nieorganicznego odpowiednia sola metalu, 20 na przyklad sola sodowa, barowa lub srebrowa ja¬ kiegos kwasu w odpowiednim rozpuszczalniku, w którym wytwarzana sól kwasu nieorganicznego jest nierozpuszczalna i dzieki temu wydziela sie z mieszaniny reakcyjnej, alfbo dzialaniem wymie- 25 niacza jonowego.Wytwarzane wolne zasady mozna w znany spo¬ sób przeksztalcac w ich oddycyjne sole z kwasa¬ mi, na przyklad dzialajac na roztwór zasady w odpowiednim obojetnym rozpuszczalniku lub w ?o mieszaninie rozpuszczalników kwasem takim jak jeden z wymienionych kwasów albo jego roz¬ tworem, albo tez odpowiednim wymieniaczem jo¬ nowym. Sole mozna otrzymywac równiez w po¬ staci ich wodzianów lub w postaci solwatów z » rozpuszczalnikiem, uzytym do krystalizacji. Ze wzgledu na scisla zaleznosc miedzy nowymi zwiaz¬ kami w postaci wolnej a ich solami, zarówno w poprzedzajacej czesci opisu jak i w dalszym cia¬ gu pod nazwami „wolne zwiazki" oraz „sole tych 40 zwiazków", nalezy rozmyslnie i celowo rozumiec ewentualnie zarówno odpowiednie sole, jak i wol¬ ne zwiazki.Otrzymane mieszaniny izomerów mozna w zna¬ ny sposób rozdzielic na poszczególne izomery. Ra- 45 cematy mozna rozdzielac na optycznie czynne formy d i 1, na przyklad za pomoca krystalizacji z optycznie czynnych rozpuszczalników, albo za pomoca traktowania, korzystnie w obecnosci od¬ powiedniego rozpuszczalnika jedna z optycznie 50 czynnych form kwasu z asymetrycznymi atomami wegla i nastepnie wyosobnienia soli diastereoizo- merycznych.W procesie wedlug niniejszego wynalazku sto¬ suje sie korzystnie takie materialy wyjsciowe, 55 które prowadza do zwiazków wymienionych we wstepie jako szczególnie wartosciowe.Materialy wyjsciowe sa znane albo wytwarza sie je znanymi metodami. Tak wiec produkty wyjsciowe o wzorze 3a wytwarza sie na przyklad 60 za pomoca traktowania odpowiednio podstawio¬ nych a, y-dwuketonów, jak na przyklad zwiazków P-hydroksymetyleno-a, y-dianowych lub ich po¬ chodnych, na przyklad etoksymetyleno-acetylo- acetonu hydrazynami i cyklizacji tak powstalych 65 hydrazonów, na przyklad za pomoca ogrzewania.Zwiazek o wzorze 3b otrzymuje sie na przyklad przez traktowanie zwiazku o wzorze 3c zwiazkiem o wzorze H—N=Z, korzystnie w obecnosci srodka zakwaszajacego, jak kwas p-toluenosulfonowy z wytworzeniem pozadanej enaminy, lub tez otrzy¬ muje sie ze zwiazku o wzorze 3d przez trakto¬ wanie go zwiazkiem o wzorze H—N=Z w warun¬ kach redukujacych na przyklad pod dzialaniem wodoru w obecnosci niklu-Raney^.Zwiazki otrzymane sposobem wedlug niniejsze¬ go wynalazku mozna stosowac jako leki, na przy¬ klad w postaci preparatów farmaceutycznych, za¬ wierajacych te zwiazki razem z dopuszczalnymi ze wzgledów farmaceutycznych organicznymi albo nieorganicznymi, stalymi albo cieklymi nosnika¬ mi, odpowiednimi do stosowania wewnetrznego, na przyklad doustnego albo pozajelitowego. Pre¬ paraty te w stanie stalym, na przyklad w posta¬ ci tabletek, drazetek, kapsulek, albo czopków, albo tez mozna je stosowac w stanie cieklym, na przyklad w postaci roztworów, zawiesin albo emulsji. Ewentualnie zawieraja one materialy po¬ mocnicze, jak srodki konserwujace, stabilizatory, srodki zwilzajace albo emulgatory, posredniki rozpuszczania, sole majace na celu zmiane cisnie¬ nia astmatycznego, bufory, substancje barwne albo smakowe. Moga one zawierac równiez inne' materialy wartosciowe ze wzgledów leczniczych i moga byc wytwarzane znanymi sposobami.Przyklad I. Mieszanine 4 g 4-acetylo-5- -metylo-1-fenylo-pirazolu i 3,2 g paraformalde- hydu w 65 ml etanolu zadaje sie 4,25 g chloro¬ wodorku 4-cyjano-4-fenylo-piperydyny i 4 kropla¬ mi stezonego kwasu solnego i gotuje w ciagu 24 godzin pod chlodnica zwrotna. Przez ochlodze¬ nie otrzymuje sie krystaliczny chlorowodorek 4-3-(cyjano-4-fenylo-l-piperydyno)-l-keto-propylo- -5-metylo-l-fenylo-pirazolu o wzorze 13, który po przekrystalizowaniu z izopropanolu wykazuje tem¬ perature topnienia 214°C (rozklad). Przez trakto¬ wanie 2-n wodnym roztworem wodorotlenku so¬ du otrzymuje sie wolny 4-3-(4-cyjano-4-fenylo-l- -piperydyno)-l-keto-propylo-5-metylo-l-fenylo-pi- razoL Przyklad II. Mieszanine 5,6 g 4-acetyIo- -l-(4-bromo-fenylo)-5-metylo-pirazoli i 3,2 g para- formaldehydu w 75 ml etanolu traktuje sie 5,1 g chlorowodorku 4-fenylo-4-n-propyloksy-piperydyny i 4 kroplami stezonego kwasu solnego i gotuje w ciagu 24 godzin pod chlodnica zwrotna. Po ochlodzeniu krystalizuje chlorowodorek l-(4-bro- mofenylo)-5-metylo-4-l-keto-3-(4-fenylo-4-n-propy- loksy-l-piperydyno)-propylo-pirazolu o wzorze 14.Zwiazek ten topnieje w temperaturze 240°C (roz¬ klad) po przekrystalizowaniu z metanolu. Wolna zasade tego zwiazku mozna otrzymac na przyklad przez traktowanie go 1-n wodnym roztworem wodorotlenku sodowego.W podobny sposób otrzymuje sie l-(4-fluoro- -fenylo)-5-metylo-4-l-keto-3-(4-fenylo-4-n-propylo- ksy-l-pi|perydyno)-propylo-pirazol, którego jedno- chlorowodorek po przekrystalizowaniu z miesza¬ niny izopropanolu z eterem topnieje w tempera¬ turze 230°C (rozklad).79188 10 Przyklad III. Mieszanine 5,6 g 4-acetylo- -l-(5Hbromo-2-pirydylo)-5-metylo-pirazolu i 3,2 g paraformaldehydu w 170 ml etanolu traktuje sie 5,1 g chlorowodorku 4-fenylo-4-n-propyloksy-pipe- rydyny i mala iloscia stezonego kwasu solnego i gotuje w ciagu 24 godzin pod chlodnica zwrotna.Po zageszczeniu pod zmniejszonym cisnieniem do 1/3 objetosci i ochlodzeniu do 0°C otrzymuje sie jednowodzian chlorowodorku l-(5-bromo-2-pipery- dylo)-5-metylo-4-l-keto-3-(4-fenylo-4-n-propyloksy- -l-piperydyno)-propylo-pirazolu o wzorze 15 w postaci krystalicznej. Zwiazek ten przekrystalizo- wany z metanolu topnieje w temperaturze 180°C (z rozkladem). Wolna zasade otrzymuje sie przez traktowanie odpowiednim srodkiem zasadowym, na przyklad Inn wodnym roztworem wodoro¬ tlenku sodowego.Przyklad IV. Mieszanine 4,36 g 4-acetylo- -l-(4-fluorofenylo)-5-metylo-pirazolu i 3,2 g para- formaldehydu w 70 ml etanolu zadaje sie 3,92 g chlorowodorku 4-fenylo-1,2,5,6 ^czterohydropirydyny i 4 kroplami stezonego kwasu solnego i gotuje w ciagu 24 godzin pod chlodnica zwrotna.Po ochlodzeniu otrzymuje sie krystaliczny chlo¬ rowodorek l-(4-fluorofenylo)-5-metylo-4-Hseto-3- -(4-fenylo-l,2,5,6-czterohydro-l-pirydylo)-propylo- -pirazolu o wzorze 16, po przekrystalizowaniu z izopropanolu zwiazek topnieje w temperaturze 192°C (rozklad). Wolny zwiazek otrzymuje sie przez traktowanie chlorowodorku odpowiednim srodkiem zasadowym, ma przyklad 1-n wodnym roztworem wodorotlenku sodowego.Przyklad V. Do mieszaniny 4 g 4-acetylo- -l-fenylo-5-metylo-pirazolu i 3,2 g paraformalde¬ hydu w 60 ml etanolu dodaje sie 3,92 g chloro¬ wodorku 4-fenylo-l,2,5,6-czterohydro-pirydyny i 4 krople stezonego kwasu solnego i gotuje w ciagu 24 godzin pod chlodnica zwrotna. Po ochlodzeniu wykrystalizuje pólwodzian chlorowodorku 5-me- tylo-4-lJketo-3-(4-fenylo-l,2,5,6-czterohydro-l-piry- dylo)-propylo-l-fenylo-piryzolu o wzorze 17. Po przekrystalizowaniu z mieszaniny metanolu, octa¬ nu etylowego i eteru zwiazek topnieje w tempe¬ raturze 195°C (rozklad). Wolny zwiazek otrzymu¬ je sie, dzialajac odpowiednia zasada, jak na przy¬ klad 1-n wodnym roztworem wodorotlenku so¬ dowego.Wyzej podanym sposobem, dobierajac odpowied¬ nio substancje wyjsciowe, mozna wytwarzac na¬ stepujace zwiazki: l-4-bromofenylo(5-metylo-4-l- -keto-3-(4-fenylo-l,2,5,6-czterohydro-l-pirydylo-pro- pylo-pirazol, którego jednochlorowodorek prze- krystalizowany z metanolu, wykazuje on tempe¬ rature topnienia 205°C (rozklad). Mieszanine 5,4 g 4-acetylo-l-(2,5-dwuchloro-fenylo)-5-metylo-pirazo- lu i 3,2 g paraformaldehydu w 65 ml absolutnego etanolu zadaje sie 3,92 g chlorowodorku 4-fenylo- -1,2,5,6-czterohydro-pirydyny i 4 kroplami stezo¬ nego kwasu solnego. Mieszanine reakcyjna gotuje sie w ciagu 16 godzin pod chlodnica zwrotna, po ochlodzeniu i rozcienczeniu eterem otrzymuje sie jednochlorowodorek l-(2,5-dwuchloro-fenylu)-5-me- tylo-4-l-keto-3-<4-fenylo-l,2,5,6-czterohydro-l-piry- dylo)-propylo-pirazolu, który po przekrystalizowa¬ niu z metanolu, wykazuje temperature topnienia 175°C.Przyklad VI. Do mieszaniny 5,6 g 4-acetylo- -l-(5-bromo-2-pirydylo)-5-metylo-pirazolu i 3,2 g 5 paraformaldehydu w 70 ml etanolu dodaje sie 3,92 g chlorowodorku 4-fenylo-l,2,5,6-czterohydrc- -pirydyny i 1,5 ml stezonego kwasu solnego i go¬ tuje w ciagu 24 godzin pod chlodnica zwrotna.Po ochlodzeniu wykrystalizowuje dwuchlorowodo- 10 rek 1-(5-bromo-2-pirydylo)-5-metylo-4-l^keto-8-(4- -fenylo-l,2,5,6-czterohydro-l-pirydylo)-prqpylo-pira~ zolu o wzorze 18, po przekrystalizowaniu z meta* nolu zwiazek topnieje w temperaturze 223°C (rozklad). Przez dzialanie na te sól odpowiednia 15 zasada, na przyklad 1-n wodnym roztworem wo¬ dorotlenku sodowego przeprowadza sie ja w wol¬ ny zwiazek.Przyklad VII. Do mieszaniny 10 g 4-acetylo- -l-fenylo-5-metylo-pirazolu i 4,5 g paraformalde- 30 hydu w 125 ml etanolu dodaje sie 11,2 g chloro¬ wodorku 4-(4-chlorofenylo)-l,2,5,6-czterohydro-piry- dyny i 10 kropli stezonego kwasu solnego i go¬ tuje w ciagu 24 godzin pod chlodnica zwrotna.Po ochlodzeniu otrzymuje sie krystaliczny chlorb- M wodorek 4-3-4-(4-«hloro-fenylo)-l,2,5,6-czterohydro- -l-pirydylo-l-keto-propylo-5-metylo-l-fenylo-pira- zolu o wzorze 19, który po przekrystalizowaniu z metanolu topnieje w temperaturze 215°C (roz¬ klad). Wolny zwiazek otrzymuje sie przez dziala- ** nie na chlorowodorek zasada na przyklad 1-n wodorotlenkiem sodowym; l-(n-ibromofenylo)-4-3- -4-(4-chlorofenylo)-l,2,5,6-czterohydro-l-pirydylo-l- -keto-propylo-5-metylo-pirazol otrzymuje sie w podobny sposób, jego chlorowodorek przekrysfa- 35 lizowany z metanolu wykazuje temperature top¬ nienia 213—215°C (rozklad).Przyklad VIII. Do mieszaniny 56 g 4-acetylo- -l-(4-bromofenylo)-5-metylo-pirazolu i 18 g para¬ formaldehydu w 500 ml absolutnego etanolu do- *• daje sie 24,4 g chlorowodorku piperydyny i 2 ml stezonego kwasu solnego i gotuje w ciagu 24 go¬ dzin pod chlodnica zwrotna. Po ochlodzeniu otrzy¬ muje sie krystaliczny chlorowodorek l-(4-bromo- fenylo)-5-metylo-4-lJketo-8-(l-piperydyno)-propylo- *• -pirazolu o wzorze 20. Zwiazek przekrystalizowa- ny z mieszaniny metanolu z eterem wykazuje temperature topnienia 205—207°C (z rozkladem).Wolny zwiazek otrzymuje sie przez dzialanie na sól odpowiednia zasada na przyklad 1-n wodnym w roztworem wodorotlenku sodowego.Przyklad IX. Mieszanine 9,8 g 4-acetylo- -l-Jkartooetoksy-5-metylo-pirazolu i 4,5 g parafor¬ maldehydu w 125 ml etanolu zadaje sie 9,5 g chlorowodorku 4-fenylo-l,2,5,6-czterohydro-pirydy- 56 ny i 10 kroplami stezonego kwasu solnego i go* tuje w ciagu 24 godzin pod chlodnica zwrotna.Po ochlodzeniu otrzymuje sie krystaliczny chloro¬ wodorek l-karboetoksy-5-metylo^4-l-keto-3-(4-fe- nylo-l,2,5,6-czterohydro-l-pirydylo)-propylo-pirazo- ^ lu o wzorze 21; zwiazek po przekrystalizowaniu z metanolu, wykazuje temperature topnienia 205°C (rozklad). Przez dzialanie zasada na przysiad 1-n wodnym roztworem wodorotlenku sodowego otrzy¬ muje sie wolny zwiazek.* Przyklad Xf Do mieszaniny 3,9 g 4-acetylo-79288 11 12 rlVkarboetoksy^5-metylo-;pirazolu i 1,8 g parafor- maldehydu w 60 ml etanolu dodaje sie 4,5 g 4- krople stezonego kwasu solnego i gotuje w ciagu 24 godzin pod chlodnica zwrotna. Po ochlodzeniu wykrystalizowuje chlorowodorek l-karboetoksy-4- ^3-4-(4-chloro-fenylo)-l,2,5,6-czterohydro-l-pirydy- lo-l-keto-propylo-5-metylo-pirazolu o wzorze 22.Zwiazek przekrystalizowany z metanolu wykazuje temperature topnienia 210—212°C (rozklad). Wol¬ na zasade otrzymuje sie dzialaniem odpowiednie¬ go srodka zasadowego, na przyklad 1-n roztworu wodorotlenku sodowego na ten chlorowodorek.Przyklad XI. Do mieszaniny 5,6 g 4-acetylo- ^l^(4-bromo-fenylo)-5-metylo-pirazolu i 1,8 g para¬ formaldehydu w 60 ml etanolu dodaje sie 4,1 g chlorowodorku 4-fenylo-piperydyny i 6 kropli stezonego kwasu solnego i gotuje pod chlodnica zwrotna w ciagu 24 godzin. Po ochlodzeniu otrzy¬ muje sie krystaliczny chlorowodorek l-(4-bromo- -fenylo)-5-metylo-4-l-keto-*H4-fenylo-l-piperydy- no)-propylo-pirazolu o wzorze 23, który po prze- krystalizowaniu z mieszaniny metanolu z izopro- panolem wykazuje temperature topnienia 212— 213°C (rozklad). Wolna zasade otrzymuje sie przez dzialanie na chlorowodorek odpowiednim srod¬ kiem zasadowym, na przyklad 1-n wodnym roz¬ tworem wodorotlenku sodowego.W podobny sposób, dobierajac odpowiednio ma¬ terial wyjsciowy, otrzymuje sie -nastepujace zwiaz¬ ki : l-(4-bromofenylo)-4-3-4-(n-chloro-fenylo)-l-pi- perydyno-l-keto-propylo-5-metylo-pirazol. Chloro¬ wodorek tego zwiazku, przekrystalizowany z mie¬ szaniny metanolu z izopropanolem, wykazuje temperature topnienia 225—227°C (rozklad) oraz 4-3-(4-fenylo-l-piperydypo)-l-keto-propylo-5-mety- lo-1-fenylo-pirazol, którego jednochlorowodorek po przekrystalizpwaniu z mieszaniny metanolu z izo¬ propanolem wykazuje temperature topnienia 196°C (rozklad).Przyklad XII. Do mieszaniny 5,12 g jedno- chlorowodorku 4-acetylo-1-(1-metylo^-piperydylo)- -5-metylo-pirazolu i 1,8 paraformaldehydu w 60 ml etanolu dodaje sie 3,92 g chlorowodorku 4-fe- nylo-1,2,5,6-czterohydro-pirydyny i 4 krople ste¬ zonego kwasu solnego i gotuje w ciagu 24 godzin pod chlodnica zwrotna. Po ochlodzeniu otrzymuje sie krystaliczny dwuchlorowodorek l-(l-metylo-4- -piperydylo)-5-metylo-4-l-keto-3-(4-fenylo-l,2,5,6- -czterohydro-l-pirydylo)-propylo-pirazolu o wzorze 24. Zwiazek przekrystalizowuje sie z mieszaniny metanolu z izopropanolem; temperatura tdpnienia 275°C (rozklad). Wolny zwiazek otrzymuje sie przez dzialanie na sól odpowiednia zasada, na przyklad 2*n wodnym roztworem wodorotlenku sodowego.Material wyjsciowy stosowany w powyzszej reakcji otrzymuje sie w sposób nastepujacy: do ochlodzonego do 0°C roztworu 16,2 g etoksyme- tylo-acetyloacetonu w 50 ml dwuoksanu dodaje sie kroplami roztwór 13,2 g l-metylo-4-hydro- zyno-piperydyny w 100 ml dwuoksanu. Po uply¬ wie 25 minut konczy sie dodawanie odczynnika i mieszanine reakcyjna miesza sie w ciagu 18 go¬ dzin w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalnik odparowuje sie, pozostalosc rozpuszcza w benzy¬ nie i saczy przez kolumne z tlenkiem glinu. Po odparowaniu otrzymuje sie bezbarwna ciecz, któ¬ ra rozpuszcza sie w eterze i dziala na nia roz- 5 tworem chlorowodoru w izopropanolu; w ten spo¬ sób otrzymuje sie jednochlorowodorek 4-acetylo- -5-metylo-Ml-metylo-4-piperydylo)-pirazolu. Zwia¬ zek ten przekrystalizowany z mieszaniny meta¬ nolu z izopropanolem, wykazuje temperature top- ifr nienia 302°C (rozklad).Przyklad XIII. Do mieszaniny 2,56 g jedno- chlorowodorku 4-acetylo-5-metylo-l-(l-metylo-4- -piperydylo)-pirazolu i 0,9 g paraformaldehydu w 30 ml etanolu dodaje sie 2,3 g chlorowodorku Ig n-(4-chloro-fenylo)-l,2,5,6-czterohydro-pirydyny i 2 krople stezonego kwasu solnego i gotuje sie w ciagu 24 godzin pod chlodnica zwrotna. Po ochlo¬ dzeniu krystalizuje dwuchlorowodorek 4-3-4-(4- -chloro-fenylo)-l,2,5,6-czterohydro-l-pirydylo-l-ke- 20 to-propylo-5-metylo-l-(l-metylo-4-piperydylo)-pi- razolu o wzorze 25. Zwiazek ten przekrystalizo¬ wany z mieszaniny metanolu i izopropanolu; wy¬ kazuje temperature topnienia 269—270°C (rozklad).Przez dzialanie odpowiednia zasada, na przy- 25 klad 1-n wodorotlenkiem potasowym przeprowa¬ dza sie te sól w wolny zwiazek.Przyklad XIV. Do mieszaniny 2,94 g 4-ace¬ tylo-l-karfboetoksy-5-metylo-pirazolu i 1,35 g pa¬ raformaldehydu w 60 ml etanolu dodaje sie 3,48 g 30 chlorowodorku 4^(4jchloro-fenylo)-piperydyny i 4 krople stezonego kwasu solnego, mieszanine go¬ tuje sie w ciagu 24 godzin pod chlodnica zwrotna i nastepnie ochladza. Otrzymuje sie chlorowodo¬ rek 1-karboetoksy-4-3-4-(4-chlorofenylo)-1-pipery- 35 dyno-l^eto-propylo-5-metylo-pirazolu o wzorze 26.Zwiazek ten przekrystalizowany z metanolu, wy¬ kazuje temperature topnienia 215—216°C (roz¬ klad). Przez traktowanie odpowiednia zasada moz¬ na otrzymac wolny zwiazek. Material wyjsciowy 40 zastosowany w powyzszym przykladzie wytwarza sie w sposób nastepujacy: do mieszaniny 120 g etoksy-metyleno-acetylo-acetonu w 250 ml eteru ochlodzonej do 0°C wkrapla sie roztwór 80 g N-karboetoksy-hydrazyny w 750 ml eteru. Wkrap- 4$ lanie konczy sie po dwóch godzinach i miesza¬ nine reakcyjna miesza sie w ciagu 8 godzin w temperaturze pokojowej. Odsaczy sie material krystaliczny i przekrystalizowuje go z mieszaniny metanolu z izopropanolem, otrzymany hydrazon 50 topi sie w temperaturze 140°C. Nastepnie 145 g tego produktu ogrzewa sie w ciagu 3 godzin w atmosferze azotu w temperaturze 160°C. Po ochlo¬ dzeniu do temperatury pokojowej rozciencza sie 500 mililitrami eteru i mieszanine odparowuje do 55 sucha. Pozostalosc przekrystalizowuje sie z eteru i otrzymuje sie 4-acetylo-lJkarboetoksy-5-metylo- -pirazol o temperaturze topnienia 67°C. Jako tiosemikarbazon topnieje w temperaturze 212°C, a chlorowodorek guanylohydrazonu — w tempe- 00 raturze 206°C.Przyklad XV. Mieszanine 1,6 g 4-acetylo- -l-<44iarboetoksyfenylo)-5-metylo-pirazolu i 0,54 g paraformaldehydu w 20 ml etanolu traktuje sie 1,3 g chlorowodorku 4-fenylo-l,2,5,6-czterowodoro- W -pirydyny i 2 kroplami stezonego kwasu solnego;*7»28fr ia 14 mieszanine reakcyjna ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 24 godzin. Podczas oziebiania krystalizuje chlorowodorek l-(4^karbo- etoksy-fenylo)-5-metylo-4-[l-keto-3-<4-fenylo-l,2,5, 6-czterowodoro-l-pirydylo)-propylo] -pirazol o wzo¬ rze 28; po przekrystalizowaniu z mieszaniny me¬ tanolu z izopropanolu otrzymuje sie produkt o temperaturze topnienia 217—218°C (z rozkladem).Przez dzialanie odpowiednia zasada, na przyklad 1-n roztworem wodorotlenku sodowego przepro¬ wadza sie te sól w wolny zwiazek.Przyklad XVI. Mieszanine 4,9 g 4-acetylo- -l-(3-chloro-4-metylo-fenylo)-5-metylo-pirazolu i 1,8 g paraformaldehydu w 50 ml etanolu traktu¬ je sie 4,5 chlorowodorku 4-fenylo-l,2,5,6-cztero- wodoro-pirydyny i 4 kroplami stezonego kwasu solnego. Mieszanine reakcyjna ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 24 go¬ dzin. Podczas oziebiania krystalizuje chlorowodo¬ rek l-(3-chloro-4-metylo-fenylo)-5-metylo-4-[l-ke- to-3-(4-fenylo-l,2,5,6-czterowodoro-l-pirydylo)^pro- pylo]-pirazol o wzorze 29; po przekrystalizowaniu z metanolu otrzymuje sie produkt o temperaturze topnienia 225°C (z rozkladem). Przez dzialanie odpowiednia zasada, na przyklad 1-n roztworem wodorotlenku sodowego przeprowadza sie te sól w wolna zasade.Zastosowany w powyzszym przykladzie produkt wyjsciowy otrzymuje sie w nastepujacy sposób: do roztworu 44 g etoksymetyleno-acetylo-acetonu w 100 ml eteru wkrapla sie w temperaturze 0°C roztwór 44 g 3-chloro-4-metylo-fenylo-hydrazyny w 400 ml eteru. Dodawanie odczynnika konczy sie po 2 godzinach i mieszanine reakcyjna mie¬ sza sie w ciagu 18 godzin w temperaturze poko¬ jowej. Rozpuszczalnik oddestylowuje sie i pozo¬ stalosc przekrystalizowuje sie z izopropanolu.Otrzymuje sie topniejacy w temperaturze 84°C l-(3-chloro-4-metylo-fenylo)-4-acetylo-5-metylo-pi- razol; chlorowodorek jego gnanylo-hydrazonu topi sie w temperaturze 252°C.Przyklad XVII. Do mieszaniny 1,6 g 4-ace- tylo-l-(4-karboetoksy-fenylo)-5-metylo-pirazolu o 0,54 g paraformaldehydu w 20 ml etanolu dodaje sie 1,3 g chlorowodorku 4-fenylo-l,2,5,6-cztero- hydro-pirydyny i 2 krople stezonego kwasu sol¬ nego; nastepnie mieszanine reakcyjna gotuje sie w ciagu 24 godzin pod chlodnica zwrotna. Po ochlodzeniu krystalizuje chlorowodorek l-(4-karbo- etoksv-fenylo)-5-metylo-4-l-keto-3-(4-fenylo-l,2,5,6- -czterohydro-l-pirydyloj-propylo-pirazolu o wzo¬ rze 28. Po przekrystalizowaniu z mieszaniny me¬ tanolu z izopropanolem zwiazek topnieje w tem¬ peraturze 217—218°C (rozklad). Przez alkalizacje wodnego roztworu tej soli 1-n wodnym roztwo¬ rem wodorotlenku sodowego otrzymuje sie wolna zasade.Zastosowany w powyzszej reakcji material wyj¬ sciowy otrzymuje sie w sposób nastepujacy: do roztworu 15,6 g etoksymetyleno-acetylo-acetonu w 50 ml eteru ochlodzonego do temperatury 0°C wkrapla sie roztwór 18 g estru etylowego kwasu 4-hydrazyno-benzoesowego w 200 ml eteru, wkrap- lanie konczy sie po 55 minutach i mieszanine reakcyjna miesza w temperaturze pokojowej w ciagu 18 godzin. Oddestylowuje sie rozpuszczalnik i otrzymuje sie jako krystaliczna pozostalosc 1- -(4-karboetoksy-fenylo)-4-ace*ylo-5-metylb-pirazolr który po przekrystalizowaniu z mieszaniny eteru 5 z heksanem topnieje w temperaturze 114?C1 Przyklad XVIII. Do mieszaniny 4,0 g 4-ace- tylo-l-(3-chloro-4-metylo-fenylo)-5-metyIo-irfra2oIu i 1,8 g paraformaldehydu w 50 ml etanolu do¬ daje sie 4,5 g chlorowodorku 4-feriylo-li2,5,6^ !0 -czterohydro-pdrydyny i 4 krople stezonego kwa¬ su solnego/Mieszanine reakcyjna gotuje sie ifr ciagu 24 godzin pod chlodnica zwrotna. Podczas ochladzania krystalizuje chlorowodorek i-(3-chIo- ro-4-metylo-fenylo)-5-metylo-4-l-keto-3^{4-fenylo- !$ -l,2,5,6-czterohydro-l^irydylo)-£rc#ylo-pirazolu a wzorze 29; po przekrystalizowaniu z metanolu produkt topnieje w temperaturze 225°C (rdzfclad).Wolna zasade otrzymuje sie przez alkalizacje1 wodnego roztworu tej soli 1-n wodnym roztwó- 20 rem wodorotlenku sodowego.Material wyjsciowy zastosowany w powyzszym przykladzie otrzymuje sie w sposób nastepujacy: Do roztworu 44 g etoksymetyleno-acetylo-acetonu w 100 ml eteru wkrapla sie w temperaturze 0°C 25 roztwór 44 g 3-chIoro-4-metylo-fenylo-hydrazyny w 400 ml eteru. Dodawanie odczynnika konczy sie po 2 godzinach i mieszanine reakcyjna miesza sie w ciagu 18 godzin w temperaturze pokojowej.Rozpuszczalnik oddestylowuje sie i pozostalosc 90 przekrystalizowuje z izopropanolu. Otrzymuje sie topniejacy w temperaturze 84°C l-(3-chloro-4-me- tylo-fenylo)-4-acetylo-5-metylo-piraz6l; chlorowo^- dorek jego guanylo-hydrazonu topnieje w tempe¬ raturze 252°C. 35 Przyklad XIX. Mieszanine 10 g 4-acetylo- -5-metylo-l-fenylo-pirazolu i 4,5 g paraformalde¬ hydu w 120 ml etanolu zadaje sie 8,1 g chloro¬ wodorku 3-azabicyklo 3,2,2 nonanu i 17 kroplami stezonego kwasu solnego i mieszanine reakcyjna 40 gotuje sie w ciagu 24 godzin pod chlodnica zwrot¬ na. Podczas ochladzania krystalizuje chlorowodo¬ rek l-fenylo-5-metylo-4-l-keto-3-(3-aza-3-bicyklo- 3,2,2 nonylo)-propylo-pirazolu o wzorze 30, po przekrystalizowaniu z mieszaniny metanolu z izo- 45 propanolem produkt topnieje w temperaturze 204°C. Wolny zwiazek otrzymuje sie przez alka¬ lizacje wodnego roztworu powyzszej soli 1-n wodnym roztworem wodorotlenku sodowego.Przez dobór odpowiedniego materialu wyjscio- 50 wego mozna sposobem opisanym w powyzszym1 przykladzie otrzymac nastepujace zwiazki: l-(2-hydroksy-etylo)-5-metylo-4-l-keto-3-(3-aza-3- -bicyklo- 3,2,2 nonylo)-propylo-pirazol, którego jednochlorowodorek po przekrystalizowaniu z me- 55 tanolu topnieje w temperaturze 234°C. l-(4-bromo-fenylo)-5-metylq-4-3-(3-aza-3-bicyfldo- 3,2,2 nonylo), 1-keto-propylo-pirazol, którego jed- nochlorowodorek po przekrystalizowaniu z mie¬ szaniny metanolu z izopropanolem topnieje w 60 temperaturze 194—195°C. 4-3-<3-aza-3-ibicyklo-3,2,2 nonylo)-1-keto-propylo- -l-l-karbo-etoksy-5-metylo-pirazol, którego jedno- chlorowodorek po przekrystalizowaniu z metanolu topnieje w temperaturze 203—204°C i 4-3-(3-azar 65 -3-bicyklo 3,2,2 nonylo)-l-ketc-pro£ylQ*l-(4-metyio-«7*288 15 16 -fenylo)-5-metylo-pirazol, którego jednochlorowo- dorek po przekrystalizowaniu z mieszaniny izo- cropanolu z eterem topnieje w temperaturze 2ia°c.Przyklad XX. Mieszanina 542 g monochio- rowodorku 4-acetylo-5-inetylo-l-(l-metylo-4-pipe- rydylo)-pirazolu i 1,8 g paraformaldehydu w 60 ml acetonu zadaje sie 3,24 g chlorowodorku 3-aza- bjcyklo [3,2,2]-nonanu i 6 kroplami stezonego kwasu solnego; mieszanine reakcyjna ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 24 go¬ dzin. Po oziebieniu otrzymuje sie dwuchlorowo- dorek 4-{3-{3-aza-3-bicyklo [3*2,2] nonylo)-l-keto- -propylo}^6-metylo-l- zplu o wzorze 36 w postaci krystalicznego osadu; po przekrystalizowaniu z mieszaniny metanolu z izopropanolem otrzymuje sie produkt o tempera¬ turze topnienia 268—270°C. Wolny zwiazek otrzy¬ muje sie przez alkalizacje wodnego roztworu po¬ wyzej soli 1-n wodnym roztworem wodorotlenku sodowego.Przyklad XXI. Na mieszanine 2 g 4-acetylo- -l-<4-flnoro-fenylo)-5-fenylo-pirazolu i 0,7 g para¬ formaldehydu w 25 ml etanolu dziala sie 1,05 g chlorowodorku 4*fenylo-l,2,5,6-czterowodoro-piry- dyny i 2 kroplami stezonego kwasu solnego, na* stapnie mieszanine reakcyjna ogrzewa sie do wrze¬ nia pod chlodnica zwrotna w ciagu 24 godzin.Podczas oziebiania krystalizuje jednochlorowodo- rek l-<4-lluoTO-feTiylo)-4-[l-keto-3-<4-fenylo-lA5,6- -«zterowodoro-l-pirydylo)-propyloj -5-fenylofcirazo- hi o wzorze 37. Po przekrystalizowaniu z miesza¬ niny metanolu z izopropanolem i eterem otrzy¬ muje sie produkt o temperaturze topnienia 196— 200*C, Wolny zwiazek otrzymuje sie za pomoca zalkalizowania wodnego roztworu powyzszej soli 1-n wodnym roztworem wodorotlenku sodowego.Produkt wyjsciowy uzyty w powyzszym przy¬ kladzie wytwarza sie jak nizej: Mieszanine BI g benzoiloacetonu, 102 g orto- mrówczanu trójetylowego i 324 g bezwodnika octowego gotuje sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 godzin* Oddestylowuje sie lotne produkty reakcji, jak octan etylowy etc i zbiera frakcje wrzaca w temperaturze 165-h174°C/5 mm Hg. Tak otrzymany etóksymetyleno-benzoiloaceton zestala sie podczas oziebiania, a po przekrystalizowaniu z mieszaniny eteru z heksanem topi sie w tem¬ peraturze 7&~80°C.Roztwór 21,8 g etoksymetyleno-benzoiloacetonu w 250 ml eteru oziebia sie do temperatury 0°C i wkrapla do niego 12,6 g p-fluorofenylo-hydra- zyny w 300 ml eteru w ciagu 2 godzin, po czym mieszanine reakcyjna miesza sie w ciagu 16 go¬ dzin w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalnik oddestylowuje sie, a otrzymana krystaliczna po¬ zostalosc przekrystalizowuje sie z izopropanolu; 4-benzoilo-l-(4-fluoTO-fenylo)-5-metylopirazol topi sie w temperaturze 146°C. Po odsaczeniu pro¬ duktu stalego odparowuje sie lug pokrystaliczny i pozostaly roztwór saczy sie przez kolumne z tlenkiem glinu. Otrzymuje sie 4-acetylo-l-<4-fluoro- fenylo)-5-fenylopirazol, który po przekrystalizo¬ waniu z mieszaniny chlorku metylenu z heksa¬ nem wykazuje temperature topnienia 80—82°C.Przyklad XXII. Mieszanine 6 g 4+acetylo* -5-metylo-l-fenylo-pirazolu i 2,7 g paraformalde¬ hydu w 60 ml etanolu .traktuje sie 84 g cftdun<* wodorku 4-karboetoksy-4-fenylo-piperydyny -iffoto s kroplami stezonego kwasu solnego, miesraftfte reakcyjna gotuje sie w ciagu 24 godzin pod chlod¬ nica zwrotna i nastepnie zageszcza do 143 ofaj objetosci. Po dodaniu 60 ml eteru i chlodzeniu krystalizuje chlorowodorek 4-3-<4-karboetoksy*4- II -fenylo-l-pirydyno)-l-keto-propylo-5-metylo-l^fe- nylo-pirazolu o wzorze 34, po przekrystalizowaniu z mieszaniny metanolu z octanem etylu zwiazek topnieje w temperaturze 135°C z rozkladem.Wolny zwiazek otrzymuje sie przez alkalizacje II wodnego roztworu powyzszej soli 1-n wodnym roztworem wodorotlenku sodowego.Przyklad XXIII. Do mieszaniny 5,12 g jed- nochlorowodorku 4-acetylo-5-metylo-l-(l-metylo-4- -piperydylo)-pirazolu i 1,8 g paraformaldehydu w *• 70 ml etanolu dodaje sie 5,4 g chlorowodorku 4-kar'boetoksy-4-fenylo-piperydyny i 6 kropli ste¬ zonego kwasu solnego, mieszanine reakcyjna go¬ tuje sie w ciagu 24 godzin pod chlodnica zwrotna i nastepnie zageszcza do polowy objetosci. Przez ** ochlodzenie otrzymuje sie dwuchlorowodorek 4- -3-(4-karboetoksy-4-fenylo-l-pifcerydyno)-l-keto- -propylo-5-metylo-l-(l-metylo-4-piperydylo)-pira- zolu o wzorze 35 jako krystaliczny osad. Po prze¬ krystalizowaniu z mieszaniny metanolu z izopro- M panelem produkt topnieje w temperaturze 270— 272°C. Wolny zwiazek otrzymuje sie przez zalka- lizowanie wodnego roztworu tej soli 1-n wodnym roztworem wodorotlenku sodowego.Przyklad XXIV. Do mieszaniny 5,12 g jed- nochlorowodorku 4-acetylo-5-metylo-l-(l-metylo- -4-piperydylo)-pirazolu i 1,8 g paraformaldehydu w 60 ml etanolu dodaje sie 3,24 g chlorowodorku 3-aza-bicyklo 3,2,2 nonanu i 6 kropli stezonego kwasu solnego, mieszanine reakcyjna gotuje sie w ciagu 24 godzin pod chlodnica zwrotna. Przez chlodzenie otrzymuje sie jako krystaliczny osad dwuchlorowodorek 4-3-{3-aza-3-bicyklo 3,2,2 no- nylo)-lJketo-propylo-5-metylo-l-(l-metylo-4-pipe- rydylo)-pirazolu o wzorze 36, po przekrystalizo¬ waniu z metanolu i izopropanolu topnieje on w temperaturze 268—270°C. Wolny zwiazek otrzy¬ muje sie przez zalkalizowanie wodnego roztworu tej soli 1-n wodnym roztworem wodorotlenku so- dowego.Przyklad XXV. Mieszanine 5,8 g 4-acetylo- -l-(7-chlorcH4-chinolilo)-5-metylopirazolu i 1,8 g paraformaldehydu w 60 ml etanolu traktuje sie 4 g chlorowodorku 4-fenylo-l,2,5,6-czterowodoro- 5$ -pirydyny i 6 kroplami stezonego kwasu solnego i ogrzewa do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 16 godzin. Przy oziebianiu krystalizuje mo- nochlorowodorek 1-(7-chloro-4-chinolilo-5-metylo- -4-[l-keto-3-(4-fenylo-l,2,5,6-czterowodoro-l-piry- ss dylo)-propylo]-pirazol o wzorze 41, który po prze¬ krystalizowaniu z mieszaniny izopropanolu z ete¬ rem posiada temperature topnienia 153°C. Wolny zwiazek otrzymuje sie dzialajac na te sól odpo¬ wiednim srodkiem alkalicznym, jak 1-n wodnym ss roztworem wodorotlenku sodowego. 3170 28$ 17 18 10 15 20 Produkt wyjsciowy uzyty w powyzszym przy¬ kladzie wytwarza sie jak nizej: Mieszanine 20,1 g etoksymetylo-acetyloacetonu w 40 ml czterohydrofuranu oziebia sie do tem¬ peratury 0°C i wkrapla roztwór 25 g 7-chloro- -4-hydrazyno-chinoliny w 250 ml czterohydrofu¬ ranu; dodawanie przerywa sie po 2 godzinach i mieszanine reakcyjna miesza sie w temperatu¬ rze-pokojowej w ciagu 8 godzin. Krystaliczny produkt odfiltrowuje sie i przekrystalizowuje z mieszaniny metanolu z izopropanolem. Otrzyma¬ ny hydrazon topi sie w temperaturze 185—190°C. 36 g tego produktu ogrzewa sie w atmosferze azotu w temperaturze 190°C w ciagu 6 godzin.Po oziebieniu do temperatury pokojowej produkt rozciencza sie 50 ml metanolu i mieszanine od¬ filtrowuje. Pozostalosc po odfiltrowaniu przekry¬ stalizowuje sie z metanolu; tak otrzymany 4-ace- tylo-l-(7-chloro-4^chinolilo)-5-metylopirazol topi sie w temperaturze 142—146°C.W podobny sposób mozna dobierajac odpowied¬ nie produkty wyjsciowe otrzymac 5-metylo-4- [1- -keto-3-(4-fenylo-l,2,5,6-czterowodoro-l-pirydylo)- -propylo]-l-(4-chinolilo)-pirazol, którego mono¬ chlorowodorek po przekrystalizowaniu z miesza- 25 niny metanolu z izopropanolem i eterem topi sie w temperaturze 200—202°C (z rokladem).Przyklad XXVI. Na mieszanine 7,38 g 4-ace- tylo-5-metylo-l-(3-metylomerkapto-fenylo)-pirazolu i 2,7 g paraformaldehydu w 75 ml etanolu dziala 30 sie 5,88 g chlorowodorkiem 4-fenylo-l,2,5,6-cztero- wodoro-1-pirydylo-propylo-pirazolu i 10 kroplami stezonego kwasu solnego, podgrzewa do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 16 godzin. Po oziebieniu krystalizuje monochlorowodorek 5-me- 35 tylo-l-(3-metylomerkapto-fenylo)-l-keto-3-(4-feny- lo-l,2,5,6-czterowodoro-l-pirydylo)-pirazol o wzo¬ rze 26, który po przekrystalizowaniu z metanolu topi sie w temperaturze 183—184°C (z rozkladem).Wolny zwiazek mozna otrzymac przez alkalizacje 40 wodnego roztworu powyzszej soli na przyklad 1-n wodnym roztworem wodorotlenku sodowego.Produkt wyjsciowy otrzymuje sie w nastepuja¬ cy sposób: mieszanine 27,3 g etoksymetyleno- -acetyloacetonu w 100 ml eteru oziebia sie do 45 temperatury 0°C i wkrapla w temperaturze 10° roztwór 27 g 3-metylomerkapto-fenylo-hydrazyny w 250 ml eteru nastepnie miesza w temperaturze pokojowej w ciagu 18 godzin. Krystaliczny osad odfiltrowuje sie i przekrystalizowuje z mieszani- \50 ny eteru z eterem naftowym; tak otrzymany 4- -acetylo-5-metylo-l-(3-metylomerkapto-fenylo)-pi- razol topi sie w temperaturze 83°C W podobny sposób mozna dobierajac odpowied¬ nie produkty wyjsciowe otrzymac 5-metylo-l-(4- 65 -metylo-fenylo)-4-{3- [4-(4-metylofenylo)-l, 2,5,6- -czterowodoro-l-pirydylo]-l-keto-propylo}^pirazol, którego monochlorowodorek po przekrystalizowa¬ niu z mieszaniny metanolu z izopropanolem i ete¬ rem jako monohydrat topi sie w temperaturze , ?° 207—208°a Przyklad XXVII. Na mieszanine 7,38 g 4- -acetylo-5-metylo-l-(4-metylomerkapto-fenylo)-pi- razolu i 2,7 g paraformaldehydu w 75 ml etanolu dziala sie 5,85 g chlorowodorku 4-fenylo-l,2-5-6- *' -czterohydro-pirydyny i 10 kroplami stezonego kwasu solnego i gotuje mieszanine reakcyjna w ciagu 16 godzin pod chlodnica zwrotna. Podczas stygniecia wykrystalizowuje chlorowodorek 5-me- tylo-l-(4-metylomerkapto-fenylo)-4-(l-keto-3-4-fe- nylo-l,2,5,6^czterohydro-l-pirydylo)-propylo^pirazo- zolu o wzorze 39. Po przekrystalizowaniu z meta¬ nolu produkt topnieje w temperaturze 208—210°C.Wolna zasade wydziela sie z otrzymanej soli za pomoca traktowania odpowiednim srodkiem alka¬ licznym, takim jak wodny 1-n roztwór wodoro¬ tlenku sodowego.Material wyjsciowy mozna otrzymac, jak nizej: Roztwór 88 g etoksymetyleno-acetyloacetonu w 300 ml eteru oziebia sie do 0°C, i w temperatu¬ rze 10°C wkrapla roztwór 87 g 4-metylo-merkapto- -fenylohydrazyny w 700 ml eteru. Reagujaca mie¬ szanine miesza sie nastepnie w ciagu 10 godzin w temperaturze pokojowej i odsacza krystaliczny osad, który poddaje sie krystalizacji z mieszaniny eteru z eterem naftowym. Tak otrzymany 4^ace- tylo-5-metylo-l-(4jmetylomerkapto-fenylo)-pirazol wykazuje temperature topnienia 112°C.Przyklad XXVIII. Na mieszanine 3,92 g 4-acetylo-lJkarboetoksy-5-metylo-pirazolu i 1,8 g paraformaldehydu w 55 ml etanolu dziala sie 5,4 g chlorowodorku 4-karboetoksy-4-fenyIo-pipe- rydyny i 6 kroplami stezonego kwasu solnego i gotuje w ciagu 24 godzin pod chlodnica zwrot¬ na. Po zageszczeniu mieszaniny reakcyjnej do 1/3 pierwotnej objetosci i dodaniu 60 ml eteru oraz po 24^godzinnym chlodzeniu w temperaturze 0°C wykrystalizowuje jednochlorowodorek lJkarfooeto- ksy-4-(3-karboetok!sy-4-fenylo-piperydyno)-l-keto- -propylo)-5-metylo-pirazolu o wzorze 40. Produkt po przekrystalizowaniu z mieszaniny izopropano- lu, octanu etylowego z eteru — topnieje w tem¬ peraturze 165—167°C. Z wodnego roztworu tej soli za pomoca 1-n wodnego lugu sodowego moz¬ na otrzymac wolna zasade.Dobierajac odpowiednie materialy wyjsciowe, mozna w podobny sposób wytwarzac nastepujace zwiazki: 4-(3-)4-karboetoksy-4-fenylo-pipeTydyno(- lokso - propylo)-(4 - fluorofenylo)- 5 -metylo - pirazol, którego chlorowodorek przekrystalizowany z mie¬ szaniny octanu etylowego z eterem, wykazuje tem¬ perature topnienia 140—142°C; 4- 3- 4-hydroksy-4-(3-trójfluorometylo-fenylo)-pipe- rydyno-l-keto-propylo-5-metylo- 1 - fenylo - pirazol, którego jednochlorowodorek, przekrystalizowany z izopropanolu, topnieje w temperaturze 235^-237°C; 4-(3-)4-karbomoilo-4-fenylo-piperydyno(-l-ketiO-pro- pylo)-5-metylo-l-fenylo-pirazol, którego jednochlo¬ rowodorek po przekrystalizowaniu z mieszaniny metanolu z izopropanolem, jako jednowodzian wy¬ kazuje temperature topnienia 223°C; 4-(3-)4-karbometoksy-4-metylo-piperydyno(^l-keto- propylo)-l-(4-fluoro-fenylo)-5-metylo-pirazol, któ¬ rego jednochlorowodorek, przekrystalizowany z mieszaniny metanolu, izopropanolu i eteru, topnie¬ je w temperaturze 199°C; 4-(3-)4-karbo-n-butoksyJ4-fenylo-piperydyno(-l-ke- to-propylo)- 1 -(4 - fluoro-fenylo)- 5 -metylo - pirazol, którego jednochlorowodorek po przekrystalizowa¬ niu z mieszaniny octanu etylowego z eterem top-70 288 10 20 nieje w temperatruze 220—221°C (z rozkladem); 4-(3-)4-karboetoksy - 4 - fenylo-piperydyno (-1-keto- -propylo)-l-(2-fluorofenylo)-5-metylo-pirazol, które¬ go jednochlorowodorek przekrystalizowany z mie¬ szaniny izopropanolu, octanu etylowego i eteru krystalizuje sie w postaci jednowodzianu o tem¬ peraturze topnienia 118—120°C; oraz l-(4-fluorofenylo)-4-(3-)4-metoksy-4-fenylo-pipery- dyno(-l-keto-propylo) - 5 - metylo-pirazol, którego maleinian po przekrystalizowaniu z mieszaniny izopropanolu, octanu etylowego i eteru otrzymuje sie w postaci jednowodzianu o temperaturze top¬ nienia 115—116°C.Przyklad XXIX. Na mieszanine 5,8 g 4-ace- tylo-l-(7-chloro-4-chlinolilo)-5-metylo-pirazolu i 1,8 g paraformaldehydu w 60 ml etanolu dziala sie 4 g chlorowodorku 4-fenylo-l,2,5,6-czterohydro-pirydy¬ ny z kroplami stezonego kwasu solnego, a na¬ stepnie gotuje w ciagu 16 godzin pod chlodnica zwrotna. Podczas ostygania krystalizuje chloro¬ wodorek l-(7-chloro-4-chinolilo)-5-metylo-4-(lJketo- -3-) 4-fenylo-l,2,5,6-czterohydro-l-pirydylo (-propy- lo)-pirazolu o wzorze 41. Zwiazek ten, przekry¬ stalizowany z mieszaniny izopropanolu z eterem topnieje w temperaturze 153°C. Wolny zwiazek otrzymuje sie przez traktowanie tej soli odpo¬ wiednim srodkiem alkalicznym, jak 1-n wodnym lugiem sodowym.Material wyjsciowy mozna wytwarzac, jak ni¬ zej: mieszanine 20,1 g etoksymetyleno-acetyloace- tonu w 40 ml czterohydrofuranu oziebia sie do 0°C i wkrapla do niej roztwór 25 g 7-chloro-4- -hydrazyno-chinoliny w 250 ml czterohydrofuranu; wkraplanie konczy sie po uplywie 2 godzin, po czym mieszanine reagujaca miesza sie dalej w ciagu 8 godzin w temperaturze pokojowej. Odsa¬ cza sie material krystaliczny i przekrystalizowuje go z mieszaniny metanolu z izopropanolem. Otrzy¬ many hydrazon topnieje w temperaturze 185— 190°C. Nastepnie 36 g tego produktu ogrzewa sie w ciagu 6 godzin w atmosferze azotu w tempe¬ raturze 190°C. Po ostudzeniu do temperatury po¬ kojowej rozciencza sie produkt 50 mililitrami me¬ tanolu i saczy sie mieszanine. Pozostalosc z sacz¬ ka przekrystalizowuje sie z metanolu. Tak otrzy¬ many 4^acetylo-l-(7-chloro-4-chinolilo)-5-metylo- -pirazol wykazuje temperature topnienia 142— 146°C.W podobny sposób dobierajac odpowiednie ma¬ terialy wyjsciowe mozna otrzymac 5-metylo-4-(l- -keto-3-)4-fenylo - 1, 2, 5,6 - czterohydro- 1-pirydylo (-propylo)-l-(4-chinolilo)-pirazol, którego jedno¬ chlorowodorek, przekrystalizowany z mieszaniny metanolu, izopropanolu i eteru, topnieje w tem¬ peraturze 200—202°C (z rozkladem).Przyklad XXX. Mieszanine 7,38 g 4-acetylo- -5-metylo-l-(3-metylomerkapto-fenylo)-pirazolu i 2,7 g paraformaldehydu w 75 ml etanolu traktuje sie 5,88 g chlorowodorku 4-fenylo-l,2,5,6-cztero- hydro-pirydyny i 10 kroplami stezonego kwasu solnego, a nastepnie gotuje sie w ciagu 16 go¬ dzin pod chlodnica zwrotna. Po ostygnieciu wy- krystalizowuje sie jednochlorowodorek 5-metylo- -l-(3-metylomerkapto-fenylo)-4-(l-keto-3-)4-fenylo- -l,2,5,6-czterohydro-l-pirydylo(-propylo)-pirazolu o wzorze 42. Po przekrystalizowaniu z metanolu zwiazek topnieje w temperaturze 183—184°G (z rozkladem). Wolny zwiazek mozna otrzymac, dzialajac na te -sól odpowiednim srodkiem alka- 5 licznym takim, jak 1-n wodny roztwór wodoro¬ tlenku sodowego.Material wyjsciowy wytwarza sie, jak nizej: mieszanine 27,3 g etoksymetyleno-acetyloacetonu w 100 ml eteru oziebia sie do 0°C i wkrapla do 10 niej w temperaturze 10°C, roztwór 27 g 3-metylo- -merkapto-fenylo-hydrazyny w 250 ml eteru, a na¬ stepnie miesza sie w ciagu 18 godzin w tempe¬ raturze pokojowej. Odsacza sie krystaliczny osad i przekrystalizowuje go z mieszaniny eteru z ete- 15 rem naftowym. Tak otrzymany 4-acetylo-5-mety- lo-l-(3-metylomerkapto-fenylo)-pirazol topnieje w temperaturze 83°C.W podobny sposób z odpowiednich materialów wyjsciowych mozna wytwarzac nastepujace zwiazki: 20 5 - metylo-l-(4-metylo-fenylo)-4-3-(4-)4-metylofeny- lo(-l, 2,5,6-czterohydro-l-pirydylo)-l-keto-propylo- -pirazol, którego jednochlorowodorek po przekry¬ stalizowaniu z mieszaniny metanolu, izopropanolu i eteru topnieje w temperaturze 201—202°C oraz 25 l-(4-bromofenylo)-5-metylo-4-3-(4-)4-metylo-fenylo (-l,2,5,6-czterohydro^pirydylo)-l-keto-propylo-pira- zol, którego jednochlorowodorek, przekrystalizo¬ wany z mieszaniny izopropanolu i metanolu wy¬ pada jako jednowodzian o temperaturze topnienia 30 207—208°C.Przyklad XXXI. Na mieszanine 4,36 g 4-ace- tylo-l-(4-fluoro-fenylo)-5-,metylo-pirazolu i 1,8 g paraformaldehydu w 50 ml absolutnego etanolu dziala sie 4,28 g chlorowodorku 4-(4-fluorofenylo)-j 35 -1,2,5,6-czterohydro-pirydyny i 6 kroplami stezo¬ nego kwasu solnego, a nastepnie gotuje sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 16 godzin. Podczas ostygania wykrystalizowuje sie jednochlorowodo¬ rek l-(4-fluoro-fenylo)-4-3^(4-)4-fluorofenylo(-l, 2, 5, 40 6 - czterohydro-l-pirydylo)-l-keto-propylo-5-metylo- -pirazolu o wzorze 43. Po przekrystalizowaniu z mieszaniny chloroformu z metanolem sól ta top¬ nieje w temperaturze 206—208°C. Wolny zwiazek mozna otrzymac, dzialajac na te sól odpowiednim 45 srodkiem alkalicznym, ja'k na przyklad 1-n wod¬ nym lugiem sodowym.W podobny sposób, dobierajac odpowiednie ma¬ terialy wyjsciowe, mozna wytwarzac nastepujace zwiazki: 50 i_(4-bromo-fenylo) - 4 - 3 - (4-)4-fluorofenylo(-1,2,5,6- -czterohydro- 1-pirydylo) -1^eto-propylo-5-metylo- -pirazol, którego jednochlorowodorek, przekrysta¬ lizowany z izopropanolu, topnieje w temperaturze 203—204°C (z rozkladem) oraz 55 4-3-(4-)4-fluorofenylo(-l,2,5,6-czterohydro-l-pirydy- lo)-l-keto-propylo-5-metylo-l-fenylopirazol, którego jednochlorowodorek, przekrystalizowany z mie¬ szaniny metanolu, izopropanolu i eteru, topnieje w temperaturze 212°C. 60 Przyklad XXXII. Roztwór 4,5 g jednochlo- rowodorku l-(4-fluorofenylo)-4-3-(4-)4-flubro-feny- lo(-l,2,5,6-czterohydro-l-pirydylo)-l-keto-propylo-5- -metylo-pirazolu w 250 ml metanolu wstrzasa sie z wodorem w obecnosci 0,5 g 10% kataliza- 65 tora palladowego na weglu w temperaturze po-70 288 kojowej i pod cisnieniem normalnym. Po zwiaza¬ niu teoretycznej ilosci wodoru mieszanine re¬ akcyjna odsacza sie, przesacz odparowuje do su¬ cha, a pozostalosc krystalizuje z mieszaniny izo¬ propanolu z eterem. Otrzymany w ten sposób B jednochlorowodorek l-(4-fluoro-fenylo)-4-3-(4-)4- -fluoro-fenylo(-piperydyno)-l-keto-propylo-5-mety- lo-pirazolu o wzorze 44 wykazuje temperature topnienia 220—221 °C. Wolny zwiazek mozna otrzy¬ mac, dzialajac na te sól odpowiednim srodkiem 10 alkalicznym takim, jak 1-n wodny roztwór wodo¬ rotlenku sodowego.Powyzszy zwiazek mozna równiez wytworzyc za pomoca kondensacji 4-acetylo-l-(4-fluoro-feny- lo)-5-metylo-pirazolu z chlorowodorkiem 4-(4-fluo- 16 ro-fenylo)-piperydyny W obecnosci paraformalde¬ hydu oraz katalitycznej ilosci stezonego kwasu solnego w roztworze etanolowym metoda Manni- cha, na przyklad jak opisano w przykladzie I.Przyklad XXXIII. Mieszanine 6,3 g 4-ace- 20 tylo - (3,5-bis-karbo-»metoksy-fenylo)-5-metylo-pira- zolu i 1,8 g paraformaldehydu w 120 ml etanolu traktuje sie 3,9 g chlorowodorku 4-fenylo-l,2,5,6- -czterohydro-pirydyny i 5 kroplami stezonego 'kwasu solnego i gotuje sie w ciagu 16 godzin pod 25 chlodnica zwrotna. Wykrystalizowuje zadany jed¬ nochlorowodorek l-(3,5-bis-karbometoksy-fenylo)- -5-metylo-(l-keto-3-)4-fenylo-l,2,5,6-czterohydro-l- -pirydylo(-propylo)-pirazolu o wzorze 45, a po przekrystalizowaniu z mieszaniny izopropanolu z 80 eterem otrzymuje sie jednowodzian o temperatu¬ rze topnienia 158—159°C. Wolny zwiazek mozna otrzymac dzialajac odpowiednim srodkiem alka¬ licznym, na przyklad 1-n wodnym lugiem sodo¬ wym na wodny roztwór powyzszej soli. 85 Material wyjsciowy wytwarza sie, jak nizej: do roztworu 26,4 g etoksymetylenoacetyloacetonu w 50 ml octanu etylowego w temperaturze 0°C wkrapla sie roztwór 37,5 g 3,5-bis-karbometoksy- -fenylo-hydrazyny w 200 ml suchego octanu ety- 40 lowego i mieszanine reakcyjna miesza sie w cia¬ gu 48 godzin w temperaturze pokojowej. Odsacza sie krystaliczny osad i przekrystalizowuje go z izopropanolu, otrzymujac 4-acetylo-(3,5-bis-karbo- metoksyfenylo)-5-metylo-pirazol o temperaturze 45 topnienia 169°C.Przyklad XXXIV. Na mieszanine 2,18 g 4- -acetylo-(2-fluoro-fenylo)-5-metylo-pirazolu i 0,9 g paraformaldehydu w 30 ml absolutnego etanolu dziala sie 2,2 g chlorowodorku 4-(4-fluoro-fenylo)- 50 -1,2,5,6-czterohydro-pirydyriy i 3 kroplami stezo¬ nego kwasu solnego, a nastepnie gotuje sie w ciagu 16 godzin pod chlodnica zwrotna. Podczas ostygania wykrystalizowuje jednochlorowodorek l-(2-fluorofenylo)-4-3-(4-fluorofenylo)-l,2,5,6-cztero- 5B hydro-l-pirydylo(-l-keto-propylo)-5-metylo-pirazo- lu o wzorze 46. Zwiazek ten po przekrystalizo¬ waniu z mieszaniny metanolu z izopropanolem topnieje w temperaturze 217—218°C. Wolny zwia¬ zek mozna otrzymac, dzialajac na te sól odfco- 60 wiednim srodkiem alkalicznym, jak wodnym 1-n roztworem wodorotlenku sodowego.Przyklad XXXV. Mieszanine 3,36 g 4-ace- tylo-l-(3,5-bis-trójfluorometylo - fenylo) - 5-rnetylo- -pirazolu i 0,9 g paraformaldehydu w 30 ml 6| absolutnego etanolu traktuje sie 2,2 g chlorowo¬ dorku 4-(4-fluoro-fenylo)-l,2,5,6-czterohydro-piry- dyny i 4 kroplami stezonego kwasu solnego i na¬ stepnie gotuje sie w ciagu 16 godzin pod chlod¬ nica zwrotna. Podczas ostygania wykrystalizowuje jednochlorowodorek l-(3,5-bis-trójfluoro-metylo)- -4-3-(4-)4-fluoro-fenylo - 1,2,5,6-czterohydro-l-piry- dylo<-l-keto-propylo)-5-metylo-pirazolu p wzorze 47, a po przekrystalizowaniu z mieszaniny etano¬ lu, izopropanolu z eterem zwiazek topi sie w tem¬ peraturze 212°C.Material wyjsciowy mozna wytwarzac, jak,.nizej: Roztwór 66 g etoksymetyleno-acetyloacetpnu w 130 ml eteru wkrapla sie w temperaturze 0°C roz¬ twór 102° 3,5-bis-trójfluorometylo-fenylo-hydrazy- ny w 600 ml eteru i nastepnie miesza sie w cia¬ gu 18 godzin w temperaturze pokojowej. Otrzy¬ many roztwór odparowuje sie do sucha i prze¬ krystalizowuje pozostalosc z izopropanolu. Otrzy¬ many 4-acetylo-l-(3,5-bis-trójfluorometylo-fenylo)- -5-metylo-pirazol wykazuje temperature topnienia 112—113°C.Przyklad XXXVI. Mieszanine 6,54 g 4-ace- tylo-l-(4-fluoro-fenylo)-5-metylo-pirazolu i 2,7 g paraformaldehydu w 80 ml etanolu traktuje sie 6,35 g chlorowodorku 3-metylo-3-fenylo-piperydy- ny i 10 kroplami stezonego kwasu solnego, a na¬ stepnie gotuje pod chlodnica zwrotna w ciagu 16 godzin. Podczas ostygania wykrystalizowuje jednochlorowodorek l-(4-fluoro-fenylo)-5-metylo- -4(3-metylo - 3 - fenylo-piperydyno)-l-keto-propylo- -pirazolu o wzorze 48. Temperatura topnienia te¬ go zwiazku po jego przekrystalizowaniu z izopro¬ panolu wynosi 196°C. Dzialajac na wodny roz¬ twór tej soli odpowiednim srodkiem alkalicznym takim, jak 1-n wodny roztwór wodorotlenku so¬ dowego mozna otrzymac wolny zwiazek.Dobierajac odpowiednio materialy wyjsciowe, mozna w taki sam sposób wytwarzac 5-metylo-4- -(3-)3^metylo-3-fenylo-piperydyno(-l-keto-propylo)- -1-fenylo-pirazol, którego jednochlorowodorek po przekrystalizowaniu z mieszaniny izopropanolu z eterem topnieje w temperaturze 185-^186°C.Przyklad XXXVII. Na mieszanine 2,8 g 4- -acetylo-l-(2-hydroksy-etylo)-5-metylo-pirazolu i 1,8 g paraformaldehydu w 45 ml etanolu dziala sie 4,4 g chlorowodorku 4-(4-fhioro-fenylo)-l,2,5,6- -czterohydro-pirydyny i gotuje w ciagu 16 godzin pod chlodnica zwrotna/Zadany jednochlorowodo¬ rek 4-3-(4-4-fluoro-fenylo)-l, 2,5,6-czterohydro-l- -pirydylo-1Jketo-propylo - 1 - (2 - hydroksy-etylo)-5- -metylo-pirazolu o wzorze 49 wykrystalizowuje podczas ostygania, a po przekrystalizowaniu z mieszaniny izopropanolu z eterem wydziela sie jako pólwodzian o temperaturze topnienia 108— 110°C.W podobny sposób, dobierajac odpowiednie ma¬ terialy wyjsciowe mozna wytwarzac nastepujace zwiazki: 4-3-(4-)4-chloro-fenylo(-l,2,5,6-czteróhydro- -l-pirydylo)-l-keto-propylo-l-(2-hydroksy-etylo)-5- -metylo-pirazol, którego jednochlorowodorek po przekrystalizowaniu z mieszaniny izopropanolu z eterem, jako pólwodzian, wykazuje temperature topnienia 144—145°C, oraz l-(2-hydroksyetylo)-5- -metylo-4-3(4-)4-metylo-fenylo(-l,2,5,6-czterohydro-70 288 24 -l-pirydylo)-l-keto-propylo-pirazol, którego jedno- chlorowodorek po przekrystalizowaniu z miesza¬ niny izopropanolu z eterem, jako pólwodzian, top¬ nieje w temperaturze 148°C.Przyklad XXXVIII. Mieszanine 11,81 g 4- -acetylo-l-(2-)4-bromofenylo-sulfonyloksy{-etylo)-5- -metylo^pirazolu i 2,7 g paraformaldehydu w 105 ml etanolu traktuje sie 6,9 g chlorowodorku 4-(4- -chlorofenylo)-l,2,5,6^czterohydro-pirydyny i 9 kroplami stezonego kwasu solnego i gotuje pod chlodnica zwrotna w ciagu 16 godzin. Podczas ostygania wykrystalizowuje sie zadany jedno- chlorowodorek l-(2-)4-bromo-fenylo-sulfonyloksy <-etylo)-4-3-(4-)4-chlorofenylo{-l,2,5,6 - czterohydro- ^l-pirydylo)-ljketo-propylo- 5 - metylo-pirazolu o wzorze 50 zwiazek ten po przekrystalizowaniu z metanolu wykazuje temperature topnienia 185— 186°C. Wolny zwiazek mozna otrzymac, dzialajac na wodny roztwór tej soli odpowiednim srodkiem alkalicznym takim, jak 1-n wodny roztwór wo¬ dorotlenku sodowego.Material wyjsciowy mozna wytwarzac w na¬ stepujacy sposób: Roztwór 83-g 4-acetylo-l-(2-hydroksy-etylo)-5-me- tylo-pirazolu w 750 ml suchego czterohydrofuranu i 105 g trójetyloaminy traktuje sie roztworem 128 g chlorku kwasu 4-bromo-benzeno-sulfonowe- go w 300 ml suchego czterohydrofuranu. Miesza¬ nine reakcyjna gotuje sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 4 godzin, nastepnie ochladza do tempe¬ ratury pokojowej. Odsacza sie krystaliczny osad, przesacz odparowuje sie do sucha i przekrystali¬ zowuje pozostalosc z etanolu. 4-acetylo-l-(2-)4- -bromo-fenylo-sulfonyloksy(-etylo)-5-metylo-pirazol topnieje w temperaturze 142°C.W podobny sposób, dobierajac odpowiednio ma¬ terialy wyjsciowe, mozna wytwarzac nastepujace zwiazki: lr{2-)4-bromofenylo-sulfonyloksy(-etylo)- -5-metylo-47(l-keto-3-)4-fenylo(-l,2,5,6-czterohydro- -l-pirydylo)-propylo-pirazol, którego jednochloro¬ wodorek przekrystalizowany z metanolu topnieje w temperaturze 251°C, oraz l-(2-)4-bromo-fenylo- -sulfonyloksy(-etylo) - 5 - metylo - 4-3-(4-)4 - metylo- fenylo(-l, 2,5,6-czterohydro-l-pirydylo)-l-keto-pro- pylo-pirazol, którego jednochlorowodorek prze¬ krystalizowany z metanolu wykazuje temperatu¬ re topnienia 238°C.Przyklad XXXIX. Na mieszanine 2,9 g 4- -acetylo-5-metylo-(3,4,5-trójmetoksyfenylo)-pirazolu i 0,9 g paraformaldehydu w 30 ml etanolu dziala sie 1,9 g chlorowodorku 4-fenylo-l,2,5,6-cztero- hydro-pirydyny i 3 kroplami stezonego kwasu solnego i gotuje mieszanine pod chlodnica zwrot¬ na w ciagu 16 godzin. Podczas stygniecia wykry¬ stalizowuje sie jednochlorowodorek 5-metylo-4-(l- -keto-3-4-fenylo)-l, 2,5,6 - czterohydro - 1 - pirydylo (-propylo)-l-(3,4,5-trójmetoksy-fenylo)-pirazolu o wzorze 51. Po przekrystalizowaniu z metanolu temperatura topnienia tej soli wynosi 255°C (roz¬ klad). Wolny . zwiazek mozna otrzymac traktujac wodny roztwór powyzszej soli odpowiednim srod¬ kiem alkalicznym, jak 1-n lugiem sodowym.Material wyjsciowy wytwarza sie, jak nizej: do roztworu 7,4 g etoksymetyleno-acetyloacetonu w 100 ml eteru dodaje sie porcjami w tempera¬ turze 0°C 7,4 g 3,4,5-trójmetoksy-fenylohydrazyn-y w 700 ml eteru i nastepnie mieszanine reakcyjna miesza sie w ciagu 18 godzin w temperaturze pokojowej. Po odparowaniu do sucha pozostalosc 5 przekrystalizowuje sie z etanolu, otrzymujac 4- -acetylo-5-metylo-l-(3,4,5-trójmetoksy-fenylo)-pira- zol o temperaturze topnienia 174°C.Przyklad XL. Mieszanine 6,8 g 4-acetylo-l (2-hydroksy-etylo)-5-onetylo-pirazolu i 3,6 g para¬ lo formaldehydu w 85 ml etanolu traktuje sie chlo¬ rowodorkiem dekahydrochinoliny i 10 kroplami stezonego kwasu solnego, po czym gotuje sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 24 godzin. Podczas osty¬ gania wykrystalizowuje sie jednochlorowodorek 4- 15 (3-)-l-dekahydrochinolilo(-l'keto-propylo)-l-(2-hyd- roksyetylo)-5-metylo-pirazolu o wzorze 52. Po prze¬ krystalizowaniu z izopropanolu zwiazek topnieje w temperaturze 260°C.Przyklad XLI. Na mieszanine 2,8 g 4-acety- 20 lo-l,5-dwumetylo-pirazolu i 1,8 g paraformaldehy¬ du w 50 ml etanolu dziala sie 4 g chlorowodorku 4-fenylo-l,2,5,i6-czterohydro-pirydyny i 4 kroplami stezonego kwasu solnego i gotuje calosc pod chlod¬ nica zwrotna w ciagu 24 godzin. Jednochlorowodo- 25 rek l,5-dwumetylo-4-(l-keto-3-)4-fenylo-l,2,5,6-czte- rohydro-l-pirydylo{-propylo)-pirazolu o wzorze 53 wykrystalizowuje sie podczas ostygania. Przekry¬ stalizowany z mieszaniny izopropanolu z eterem wykazuje temperature topnienia 225°C. Wolna za- 30 sade mozna otrzymac, traktujac wodny roztwór powyzszej soli odpowiednim srodkiem alkalicznym, jak 1-n wodnym lugiem sodowym.Material wyjsciowy mozna wytwarzac, jak nizej: roztwór 234 g etoksymetyleno-acetyloacetonu w 300 35 ml eteru oziebia sie do 0°C i w ciagu 4 godzin wkrapla don roztwór 69 g metylóhydrazyny w 900 ml eteru. Mieszanine reakcyjna miesza sie w cia¬ gu 18 godzin w temperaturze 10°C i odsacza kry¬ staliczny osad, który nastepnie przekrystalizowuje , 40 sie z izopropanolu, otrzymujac 4-acetylo-l,5-dwu- metylo-pirazol o temperaturze topnienia 78—79°C.W taki sam sposób, dobierajac odpowiednio ma¬ terial wyjsciowy, wytwarza sie 4-3-(4-)4-chloro-fe- nylo (-l,2,5,6-czterohydro-pirydylo)-l-keto - propylo- 45 -1,5-dwumetylo-pirazol, którego jednochlorowodo¬ rek, przekrystalizowany z izopropanolu topnieje w temperaturze 204°C (z rozkladem).Przyklad XLII. Mieszanine 4 g dwuwodzianu chlorowodorku 4-acetylo-l-2-(4-) 4-fluorofenylo(-l- 50 -piperazynylo-etylo-5-metylo-pirazolu i 0,9 g para¬ formaldehydu w 30 ml etanolu traktuje sie 2,3 g chlorowodorku 4-(4-chlorofenylo)-l,2,5,6-czterohyd- ro-pirydyny i 4 kroplami stezonego kwasu solnego i gotuje w ciagu 24 godzin pod chlodnica zwrotna. ^5 Dwuchlorowodorek 4-3-4-(4-chlorofenylo)-l,2,5,6- -czterohydro-1-pirydylo) -ljketo-propylo-l-2- (4-) 4- (4-fluoro)fenylo(-l-piperazynylo)-etylo-5-'metylopira- zolu o wzorze 54 wypada podczas ostygania. Po przekrystalizowaniu z mieszaniny i opropanolu z 60 eterem, jako dwuwodzian, topnieje w temperatu¬ rze 172°C (z rozkladem). Wolny zwiazek mozna otrzymac, traktujac wodny roztwór powyzej soli odpowiednim srodkiem alkalicznym, jak 1-n wod¬ nym roztworem wodorotlenku sodowego. 65 Material wyjsciowy mozna wytwarzac jak nizej:79 288 25 2« Do roztworu 9,7 g 4-acetylo-l-(2-)4-bromo-fenylo- sulfonylo-ksyC-etyloJ-S-onetylo-pirazolu w 150 ml dwuoksanu zadaje sie 12,5 g l-(4-fluorofenylo)-pi- perazyny i pod cisnieniem ogrzewa w ciagu 8 go¬ dzin w temperaturze 160°C w rurze stalowej. Po ostygniecu rozpuszcza sie mieszanine reakcyjna w 300 ml metanolu, odparowuje rozpuszczalnik do su¬ cha i pozostalosc zawiesza sie w 200 ml wody.Mieszanine wodna wyciaga sie octanem etylu, wy¬ ciag organiczny suszy sie bezwodnym siarczanem sodu i odparowuje do sucha, pozostalosc rozpusz¬ cza sie w eterze i doprowadza pH roztworu do wartosci 2 roztworem gazowego chlorowodoru w izopropanolu. Odsacza sie krystaliczny osad i prze- krystalizowuje go z izopropanolu. Dwuwodzian jed- nochlorowodorku 4-acetylo-l-(2-)4-(4-fluoro-fenylo)- 1-piperazynylo)-etylo 5-metylo-piperazolu wykazu¬ je temperature topnienia 198°C (z rozkladem).Przyklad XLIII. Roztwór 122 g pólwodzianu jednochlorowodorku 4-(3-)4-(4-fluoro-fenylo)-l,2,5,6- czterohydro-l-pirydylo(-l-keto-propylo) 1- (2-hydro- ksyetylo)-5-metylo-pirazolu w 800 ml 50Vo rozwod¬ nionego metanolu doprowadza sie do pH = 8 za pomoca 15% wodnego roztworu wodorotlenku so¬ dowego. Podczas oziebiania do 5°C powstaje kry¬ staliczny osad, który sie odsacza i przekrystalizo- wuje z mieszaniny chlorku metylenu i heksanu.Tak otrzymany 4-(3-)4-(4-fluoro-fenylo)-l,2,5,6-czte- rohydro-l-pirydylo(-l-keto-propylo)-l-(2-hydroksy- -etylo)-5-metylo-pirazol topnieje w temperaturze 147—148°C.Przyklad XLIV. Roztwór 195 g 4-(3-)4-(4-flu- oro-fenylo) -1, 2, 5, 6-czterohydro-l-pirydylo-l- keto- -propylo)-l-(2-hydroksy-etylo)-5-metylo-pirazolu w 100 ml chlorku metylenu traktuje sie goracym roz¬ tworem 105 g kwasu cytrynowego w 200 ml me¬ tanolu. Przezroczysty roztwór zateza sie, a na¬ stepnie rozciencza eterem, otrzymujac krystaliczny osad, który po odsaczeniu i krystalizacji z miesza¬ niny metanolu z eterem daje cytrynian-4-(3-)4-(4- -fluoro-fenylo)-l,2,5,6-czterohydro-l-pirydylo)-l-ke- to-propylo)-l-(2-hydroksyetylo)- 5 -metylo - pirazolu o temperaturze topnienia 136—138°C.Przyklad XLV.Roztwór 30 g jednochlorowo¬ dorku l-(2-hydroksyetylo)-5-metylo-4-(l-keto-3-)4- -fenylo-l,2,5,6-czterohydro-l-pirydylo(-propylo)-pi- razolu w 800 ml wody zawierajacej 80 ml meta¬ nolu doprowadza sie do wartosci pH 7,5 za po¬ moca wodnego nasyconego roztworu wodorowegla¬ nu sodowego. Krystaliczny stracony osad odsacza sie i rozciera z woda, a nastepnie krystalizuje sie z mieszaniny chlorku metylenu z heksanem. Tak otrzymany l-(2-hydroksy-etylo)-5-metylo-4-(l-keto- 3-)4-fenylojl,2,5,6-czterohydro-l-pirydylo<-propylo)- pirazol topnieje w temperaturze 145—147°C.Przyklad XLVI. Roztwór 22,4 g l-(2-hydro- ksy-etylo)-5-metylo-4-(l-keto^3-)4 - fenylo - 1, 2,5,6- czterohydro-l-pirydylo)-propylo-pirazolu w 250 ml cieplego chlorku metylenowego traktuje sie cie¬ plym roztworem 9,8 g kwasu maleinowego w 50 ml etanolu. Roztwór zageszcza sie do malej objetosci i rozciencza eterem, odsacza sie krystaliczny osad i krystalizuje go z mieszaniny metanolu, izopropa¬ nolu i eteru. Tak otrzymany maleinien l-(2-hyd- roksy-etylo)-5-metylo-4-(l-keto-3-)4-fenylo-l, 2,5,6- -czterohydro-l-pirydylo(-propylo)-pirazolu topnieje w temperaturze 112°C.Przyklad XLVII. Mieszanine 3,87 g 4-acety- lo-l-(2-)4-,bromo-fenylo-sulfonyloksy(-etylo)- 5 ^me- 5 tylo-pirazolu i 0,9 g paraformaldehydu w 40 ml absolutnego etanolu traktuje sie 2,14 g chlorowo¬ dorku 4-(4-fluoro-fenylo)-l,2,5,6-czterohydro-pirydy- ny i 3 kroplami stezonego kwasu solnego i gotuje pod chlodnica zwrotna w ciagu 16 godzin. Podczas io ostygania wykrystalizowuje sie jednochlorowodorek l-(2-4-rbromo-fenylo-sulfonyloksy(-etylo)-4-<3-)4-(4- fluorofenylo)-l,2,5,6-czterohydro-l-pirydylo(-l-keto- propylo)-5jmetylo-pirazolu o wzorze 55. Po prze^ krystalizowaniu z metanolu zwiazek topnieje w i*: temperaturze 206—207°C. Wolny zwiazek otrzymu¬ je sie dzialajac na wodny roztwór tej soli nasyco¬ nym wodnym roztworem wodoroweglanu sodowego.Przyklad XLVIII. Miszanine 2,52 g 4-acety- lo-l-(2-hydroksy-etylo)-5-metylo-piraz'Olu i 1,35 g 20 paraformaldehydu w 40 ml absolutnego etanolu traktuje sie 3,96 g chlorowodorku 4-(trój-fluorome- tylo-fenylo)-l,2,5,6-czterohydro-pirydyny i 4 krop¬ lami stezonego kwasu solnego i gotuje pod chlod¬ nica zwrotna w ciagu 16 godzin. Nastepnie zateza 25: sie roztwór do objetosci 10 ml, rozciencza go 20 ml izopropanolu i ponownie zageszcza do objetosci 10 ml. Dodanie 20 ml suchego eteru i oziebienie do 0°C pozwala otrzymac jednochlorodowodrek l-(2- hydroksy-etylo)-5-metylo-4-(l-keto-3-)4(3-fluorome- 30 tylo-fenylo)-l,2,5,6-czterohydro-l-pirydylo(-propylo)- -pirazolu o wzorze 56 w postaci krystalicznej. Po przekrystalizowaniu z mieszaniny metanolu, izo¬ propanolu i eteru produkt topnieje w temperatu¬ rze 200°C. Wolny zwiazek mozna otrzymac, dzia- 85 lajac na wodny roztwór powyzszej soli nasyconym wodnym roztworem wodoroweglanu sodowego.Przyklad XLIX. Na mieszanine 4,64 g 4-ace- tylo-l-(3-fluoro-4-metylo-fenylo)-5jmetylo-pirazolu i 1,8 g paraformaldehydu w 50 ml absolutnego me- 40 tanolu dziala sie 4,25 g chlorowodorku 4-(4-fluoro- fenylo)-l,2,5,6-czterohydro-pirydyny i 5 kroplami stezonego kwasu solnego i gotuje pod chlodnica zwrotna w ciagu 24 godzin. Nastepnie zageszcza sie roztwór do objetosci 10 ml, rozciencza 20 ml 45 izopropanolu, ponownie zageszcza do objetosci 10 ml i rozciencza 20 ml suchego eteru. Podczas osty- gania wykrystalizowuje sie jednochlorowodorek 1- (3-fluoro-4-metylo-fenylo)- 4 -(3-)4-(4-fluorofenylo)- l,2,5,6-hydro-l-pirydylo(-l-keto-propylo)-5-metylo- 50 pirazolu o wzorze 57. Po przekrystalizowaniu z mieszaniny metanolu, izopropanolu i eteru produkt wykazuje temperature topnienia 205—207°C. Wolny zwiazek mozna otrzymac, dzialajac na wodny roz¬ twór tej soli nasyconym wodnym roztworem wo- 55 doroweglanu sodowego.Material wyjsciowy otrzymuje sie, jak nizej: Na roztwór 12,5 g 3-fluoro-4-metylo-aniliny w 62 ml stezonego kwasu solnego dziala sie w temperaturze 0°C roztworem 7 g azotynu sodowego w 31,5 ml 60 wody. Po skonczeniu dwuauowaniu wkrapla sie do roztworu soli dwuazoniowej w temperaturze Q°C w ciagu 4 godzin roztwór 50 g dwuwodzianu chlor^ ku cynawego w 175 ml stezonego kwasu solnego.Mieszanine reakcyjna miesza sie dalej ; w ciagu, 2 65 godzin, odsacza sie krystaliczny osad, zawieszano70 288 27 28 w 100 ml wody i alkalizuje sie zawiesine przez dodanie 25% wodnego roztworu wodorotlenku sodowego. Alkaliczny roztwór wyciaga sie benze¬ nem, organiczny roztwór suszy ponad bezwodnym siarczanem sodowym i odparowuje do sucha. Po¬ zostalosc rozpuszcza sie w 50 ml izopropanolu i traktuje 5-normalnym roztworem suchego chloro¬ wodoru w suchym izopropanolu. Odsacza sie kry¬ staliczny osad i przekrystalizowuje go z mieszani¬ ny metanolu z eterem. Tak wytworzony chlorowo¬ dorek 3-fluoro-4-metylo-fenylo-hydrazyny topnieje w temperaturze 265°C (z rozkladem). Wolny zwia¬ zek otrzymuje sie, dzialajac na wodny roztwór po¬ wyzszej soli wodnym 2-n roztworem wodorotlenku sodowego, po czym stosuje sie ekstrakcje eterem.Roztwór 7,4 g 3-fluoro-4-metylo-fenylo-hydra- zyny w 100 ml suchego eteru wkrapla sie w tem¬ peraturze 0°C do roztworu 8,3 g etoksymetylano- acetyloacetonu w 50 ml suchego eteru. Mieszanine reakcyjna miesza sie w ciagu 24 godzin w tempe¬ raturze pokojowej, odparowuje rozpuszczalnik i po¬ zostalosc rozciencza sie heksanem. Tak otrzymany 4-acetylo-l- (3-fluoro-4-metylo-fenylo) 5-metylo-pi- razol wykazuje temperature topnienia 80°C po przekrystalizowaniu z heksanu.Przyklad L. Na mieszanine 4,64 g 4-acetylo- l-(4-fluoro-3-metylofenylo-5-metylo-pirazolu i 1,8 g paraformaldehydu w 50 ml absolutnego etanolu dziala sie 4,28 g chlorowodorku 4-(4-fluoro-fenylo)- l,2i5,6-czterohydro-pirydyny i 5 kroplami stezonego kwasu solnego i gotuje pod chlodnica zwrotna w ciagu 24 godzin. Roztwór zageszcza sie do objetosci 8 ml i rozciencza 25 ml izopropanolu, ponownie zageszcza do objetosci 10 ml i rozciencza 20 ml eteru. Jednochlorowodorek l-{4-fluoro-3-metylo-fe- no)-4-(3-)4^4-fluoro-fenylo)-l,2,5,6-czterohydro-l-pi- rydylo(-l-keto-propylo)-5^metylo-pirazolu o wzorze 58 wykrystalizowuje sie podczas ostygania i po przekrystalizowaniu z mieszaniny etanolu z eterem topnieje w temperaturze 198°C. Wolny zwiazek mozna otrzymac, dzialajac na wodny roztwór tej soli nasyconym wodnym roztworem wodorowegla¬ nu sodowego.Material wyjsciowy mozna wytwarzac jak nizej: Roztwór 18,1 g 4-fluoro-3-metylo-aniliny w 90 ml stezonego kwasu solnego dwuazuje sie jak podano w przykladzie XLIX i redukuje sól dwuazoniowa.Powstaly chlorowodorek 4-fluoro-3-metylo-fenylo- -hydrazyny przekrystalizowuje sie z mieszaniny etanolu z eterem topnieje w temperaturze 198— 200°C (z rozkladem). Wolny zwiazek otrzymuje sie, dzialajac na wodny roztwór tej soli 2-n wodnym roztworem wodorotlenku sodowego i nastepnie sto¬ sujac ekstrakcje eterem.Roztwór 10,5 g 4-fluoro-3-metylo-fenylo-hydra- zyny 100 ml suchego eteru wkrapla sie w tempe¬ raturze 0°C do roztworu 11,7 g etoksy metyleno- acetyloacetonu w 50 ml suchego eteru. Mieszanine reakcyjna miesza sie w ciagu 24 godzin w tempe¬ raturze pokojowej, odparowuje rozpuszczalnik i M rozciera pozostalosc z benzenem. Tak otrzymany 4-acetylo-(4-fluoro-3^metylo-fenylo)-5-metylo-pira- zol, przekrystalizowany z heksanu topnieje w tem¬ peraturze 146—147°C.Przyklad LI, Mieszanine 6,8 g 4-acetylo-l-(2- w hydroksyetylo-)-5-metylo-pirazolu i 3,6 g parafor¬ maldehydu w 45 ml absolutnego etanolu traktuje sie 8,5 g chlorowodorku 4-hydroksy-4-fenylo-pipe- rydyny i 10 kroplami stezonego kwasu solnego i gotuje pod chlodnica zwrotna w ciagu 16 godzin.Nastepnie zageszcza sie roztwór do objetosci 10 ml, rozciencza go 10 mililitrami suchego eteru i pozo¬ stawia w ciagu 48 godzin w temperaturze 0°. Wy¬ dzielony krystaliczny osad przekrystalizowuje sie z mieszaniny izopropanolu z eterem. Tak otrzymany jednochlorowodorek-l(2-hydroksy-etylo)-4-(3-)4^hy- droksy-4-fenylo-piperydyno(-l-keto-propylo)-5-me- tylo-pirazolu o wzorze 59 topnieje w temperaturze 220-^221°C. Wolny zwiazek mozna otrzymac, dzia¬ lajac na wodny roztwór tej soli wodnym roztwo¬ rem wodoroweglanu sodowego.Przyklad LII. Mieszanine 2g jednochlorowo- dorku l-(2-hydroksy-etylo)-4-(3-)4-hydroksy-4-feny- lo-piperydyno(-l-keto-propylo)-5-metylo-pirazolu i 20 ml stezonego kwasu siarkowego pozostawia sie w spokoju w ciagu 1 godziny w temperaturze po¬ kojowej. Mieszanine wylewa sie na lód i alkali¬ zuje nasyconym wodnym roztworem wodorowegla¬ nu sodowego. Odsacza sie krystaliczny osad i prze¬ krystalizowuje go z mieszaniny chlofku metylenu z heksanem. Otrzymuje sie w ten sposób l-(2-hyJ draksy-etylo)-5-metylo-4-(l-keto-3-)4-fenylo-l,2,5,6- -czterohydro-l-pirydylo(-propylo)-pirazol o tempe¬ raturze topnienia 145—147°C.Przyklad LIII. Na roztwór 6 g jednochloro- wodorku l-(3-fluoro-fenylo)-(4-)3-<4-fluoro-fenylo)- 1,2,5,6-czterohydro-l-pirydylo (- 1 -keto-propylo) - 5- metylo-pirazolu w 200 ml rozwodnionego 50% metanolu dziala sie 10% wodnym roztworem weglanu sodowego. Krystaliczny osad przekrysta¬ lizowuje sie z mieszaniny chlorku metylenu z hek¬ sanem, otrzymujac l-(3-fluorofenylo)-4-(3-)4-<4-flu- oro-fenylo)-l, 2,5,6-czterohydro-l-pirydylo(-l-keto- -propylo)-5-metylo-pirazol, o temperaturze topnie¬ nia 133—135°C.Przyklad LIV. Na roztwór 3,33 g l-(2-hydro- ksy-etylo)-4-{3-[4-(4-fluoro-fenylo)-l,2,5,6-czterowo- doro-1-pirydylo] -1-keto-propylo} -5-metylo-pirazo- lu w 100 ml czterohydrofuranu i 1,5 g trójetylo- -aminy dziala sie 1,95 g chlorku 4-fluoro-fenylo- sulfonylu w 50 ml czterohydrofuranu; mieszanine reakcyjna ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 4 godzin. Przesacz odparowuje sie do suchosci, a pozostalosc traktuje etanolowym roztworem kwasu chlorowodorowego. Krystaliczny osad odfiltrowuje sie i przekrystalizowuje z miesza¬ niny metanolu z izopropanolem; tak otrzymany chlorowodorek 1- [2-(4-fluoro-fenylo-sulfonyloksy) -etylo]4-{(3-[4-fluoro-fenylo)-l,2,5,6-czterowodoro-l- -pirydylo-l-keto-propylo}-5-metylo-pirazol jest i- dentyczny z produktem otrzymanym sposobem we¬ dlug przykladu LIII; Wykazuje on temperature topnienia 165—167°, co nie stanowi róznicy z tem¬ peratura topnienia produktu z przykladu LIII* Przyklad LV. Roztwór 13 g jednochlorowo¬ dorku l-(4-fluoro-fenylo-)4-(3-)4-(4-fluoro-fenylo)- -l,2,5,6-czterohydro-l-pirydylo-(-l-keto-propylo)-5- -metylo-pirazolu w 300 ml 50% rozwodnionego metanolu traktuje sie 10% wodnym roztwo¬ rem wodorotlenku sodowego. Podczas ostygania u 20 25 30 35 40 45 507A28A 30 powstaje krystaliczny osad, który odsacza sie i przekrystalizowuje z mieszaniny chlorku metyle¬ nu z heksanem. Tak otrzymany l-{4-fluoro-fenylo)- -4-(3)4-(4-fluoro-fenylo)-l, 2,5,6-czterohydro-l-piry- dylo(-l-keto-propylo)-5-metylo-pirazol topnieje w temperaturze 150°C.Przyklad LVI. Na mieszanine 6,86 g 4-acety- lo-l- [2-(4-chloro-fenylo-sulfonyloksy)-(etylo] -5-me- tylo-pirazolu i 1,8 g paraformaldehydu w 60 ml absolutnego etanolu dziala sie 0,66 ml stezonego kwasu solnego i ogrzewa do wrzenia pod chlod¬ nica zwrotna w ciagu 16 godzin. Otrzymany mo- nochlorowodorek 1- [2-(4-chloro-fenylo-sulfonylok- sy)-etylo] -5-metylo-4- [3-(4-fenylo-l, 2,5,6-czteTowo- doro-l-pirydylo)l-keto-propylo]-pirazolu o wzorze 18 po przekrystalizowaniu z metanolu topi sie w temperaturze 200°C. Wolny zwiazek otrzymuje sie za pomoca zalkalizowania wodnego roztworu po¬ wyzszej soli nasyconym wodnym roztworem wodo¬ rotlenku sodowego.Przyklad LVII. Na mieszanine 4,8 g 4-acety- lo-l-(2-dwumetyloamino-etylo)-5-metylo-pirazolu i 2,25 g paraformaldehydu w 50 ml izopropanolu dziala sie 4,8 g chlorowodorku 4-fenylo-1,2,5,6^czte- rowodoro-pirydyny i 8 kroplami stezonego kwasu solnego; mieszanine reakcyjna ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 16 godzin. Rozpuszczal¬ nik oddestylowuje sie, pozostalosc rozciera sie z eterowym roztworem chlorowodoru i chlodzi w ciagu 24 godzin w temperaturze 0°. Krystaliczny osad odfiltrowuje sie i przekrystalizowuje z mie¬ szaniny izopropanolu z eterem. Otrzymany dwu- chlorowodorek l-(2-dwumetyloamino-etylo)-4- [1-ke- to-3-(4-fenylo-l,2,5,6jczterowodoro-l-pirydylo)-pro- pylo]-5-metylo-pirazol o wzorze 19 topi sie w po¬ staci monohydratu w temperaturze 185—186°. Wol¬ ny zwiazek otrzymuje sie przez zalkalizowanie wodnego roztworu powyzszej soli nasyconym wod¬ nym roztworem wodorotlenku sodowego.Produkt wyjsciowy wytwarza sie w sposób na¬ stepujacy.Do roztworu 5,7 g etoksymetyleno-acetyloacetonu w 150 ml eteru wkrapla sie w temperaturze 0° 39 g 2-dwumetyloamino-etylo-hydrazyny w 350 ml eteru. Mieszanine reakcyjna miesza sie w ciagu 24 godzin w temperaturze pokojowej i nastepnie1 odparowuje do suchosci. Oleista pozostalosc roz¬ puszcza sie w eterze i traktuje nasyconym roz¬ tworem kwasu maleinowego w izopropanolu. Kry¬ staliczny osad odfiltrowuje sie i przekrystalizowu-; je z mieszaniny izopropanolu z eterem. Tak otrzy¬ many maleinian 4-acetylo-l-(2-dwumetylo-amino- etylo)-5jmetylo-pirazolu topi sie w temperaturze 142—143°C i przeprowadza w wolny zwiazek przez traktowanie wodnym roztworem wodorotlenku amonu.Przyklad LVIII. Na mieszanine 6,9 g 4-ace- tylo-l,5-dwumetylo-pirazolu i 4,5 g para formalde¬ hydu w 110 ml izopropanolu dziala sie 8,5 g Chlo¬ rowodorku 4,4-pentametyleno-piperydyny i 1,5 ml stezonego kwasu solnego, nastepnie mieszanine re¬ akcyjna gotuje sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 24 godzin. Podczas ostygania do temperatury po¬ kojowej otrzymuje sie jednochlorowodorek 4-(3-)3- -aza-3-spiro(5,5)undecylo(-l-keto-propylo) - 1,5-dwu- metylo-pirazolu o wzorze 62 w postaci krystalicz¬ nej. Po przekrystalizowaniu z mieszaniny metano¬ lu z eterem produkt topnieje w temperaturze 258°C (z rozkladem). Wolny zwiazek mozna otrzy- 5 mac, dzialajac na wodny roztwór tej soli 1-n. wodnym roztworem wodorotlenku sodowego.Przyklad LIX. Mieszanine 8,1 g 4-acetylo-l- -(2)4-fluoro-fenylo-sulfonyloksy(-etylo)-5-metylo-pi- razolu i 2,25 g paraformaldehydu w 80 ml abso- 10 lutnego etanolu traktuje sie 4,88 g chlorowodorku 4-fenylo-l,2,5,6-czterohydro-pirydyny i 0,8 ml ste¬ zonego kwasu solnego i gotuje pod chlodnica zwrp^-r na w ciagu 16 godzin. Tak otrzymany, jednochloro¬ wodorek l-<2-)4-fluoro-fenylo- l,2,5,6^cztero-hydro- 15 -l-pirydylo(-l-keto-propylo)-pirazolu o wzorze 63 po przekrystalizowaniu z mieszaniny metanolu z izopropanolem topnieje w temperaturze 183°C Wolny zwiazek mozna otrzymac, dzialajac na wod¬ ny roztwór powyzszej soli nasyconym wodnym 20 roztworem wodoroweglanu sodowego.Material wyjsciowy mozna wytworzyc, jak nizej; Na roztwór 21,84 g 4-acetylo-l-(2Jhydroksy-ety- lo)-5-metylo-pirazolu w 250 ml suchego czterohyd- rofuranu i 15,5 g trójetylo-aminy dziala sie roztwo- 25 rem 25,35 g chlorku kwasu 4-fluoro-fenylo-sulfo- nowego w 150 ml suchego czterphydro-furanu, po czym mieszanine reakcyjna gotuje sie pod chlo4- nica zwrotna w ciagu 4 godzin i saczy na goracp.Przesacz odparowuje sie do sucha, pozostalosc za- so wiesza w wodzie i wyciaga octanem etylu., Wy¬ ciag organiczny suszy sie ponad bezwodnym siar¬ czanem sodowym i odparowuje do sucluu Pozo¬ stalosc przekrystalizowana z mieszaniny izopropa¬ nolu z heksanem daje 4-acetylo-l(2-)4-fluoro-feny- 35 lo-sulfpnyloksy(-etylo)-5-metylo-pirazolu o tempe¬ raturze topnienia 107—108°C.Przyklad LX. Mieszanine 8,1 g 4-acetylb-l-2- -(4-fluoro-fenylo-sulfonyloksy(-etylo)5-metylo-pira- zolu i 2,25 g paraformaldehydu w80ml absolutnego 40 etanolu traktuje sie 5,35 g chlorowodorku 4-(4rflu- oro-fenylo)-l,2,5,6-czterohydro-pirydyny w 0,8 g ste¬ zonego kwasu solnego i gotuje pod chlodnica zwrotna w ciagu 16 godzin. Wytworzony jednochlo¬ rowodorek 1-(2-)4-fluoro-fenylo-sulfonylolksy(-ety^ 45 lo)-4(3-4-)4-fluorofenylo(-l,2,5,6-czterohydro-l-piry- dylo-l-keto-propylo)-5-metylo-pirazolu o wzorze 64, po przekrystalizowaniu z mieszaniny etanolu z eterem, wykazuje temperature topnienia 165— 167°C. Wolny zwiazek mozna otrzymac, dzialajac 50 na wodny roztwór tej soli nasyconym wodnym roztworem wodoroweglanu sodowego.Przyklad LXI. Roztwór 3,33 g l-(2-hydroksy- -etylo)-4-(3-)4-(4-fluoro-fenylo)-l,2,5,6-czterohydro- -l-pirydylo)-lHketo-propylo-5-metylo-pirazolu w 100 55 ml czterohydrofuranu i 1,5 g trójetylo-aminy trak¬ tuje sie 1,95 g chlorku kwasu 4-fluorofenylo-sulfo- nowego w 50 ml czterohydrofuranu, nastepnie mie¬ szanine reakcyjna gotuje sie pod chlodnica zwrot¬ na w ciagu 4 godzin i saczy na goraco. Przesacz oo odparowuje sie do sucha i na pozostalosc dziala etanolowym roztworem chlorowodoru. Odsacza sie krystaliczny osad i przekrystalizowuje go z mie¬ szaniny metanolu z izopropanolem. Otrzymany w ten sposób chlorowodorek l-2-(-fluorofenylo-sul- 05 fonyloksy(-etylo)-4-(3-)4-(4-rfluorof€nylo)^l,2,5l6-czte-79 288 31 32 rohydro-i-pirydylo(-l-keto-propylo)-5-metylo-pira- zolu jest identyczny z produktem wytworzonym w sposób opisany w przykladzie LX. Jego tem¬ peratura topnienia wynosi 165—167°C, temperatura topnienia mieszaniny z produktem wedlug przy- 9 kladu LX nie wykazuje depresji.Przyklad LXII. Na roztwór 6,86 g 4-acetylo- l-(2-) 4 - chloro-fenylo-sulfonyloksy-etylo)-5-metylo- pirazolu i 1,8 g paraformaldehydu w 60 ml abso¬ lutnego etanolu dziala sie 4,28 g chlorowodorku 4- 10 (4-fluoro-fenylo)-l,2,5,6-czteróhydro-pirydyny oraz 0,66 ml stezonego kwasu solnego i gotuje sie mie¬ szanine reakcyjna pod chlodnica zwrotna w ciagu 16 godzin. Jedno-chlorowodorek l-(2-)4-chloro-fe- nylo-sulfonyloksy(-etylo)-4(3-)4(4-fluoro-fenylo)-l,2, 15 5,6-czterohydro-l-pirydylo(-l-keto-propylo)-5-mety- lo-pirazolu o wzorze 65 po przekrystalizowaniu z mieszaniny metanolu, izopropanolu i eteru topnieje w temperaturze 180—182°C. Wolny zwiazek mozna otrzymac, dzialajac na wodny roztwór powyzszej 20 soli wodnym roztworem wodoroweglanu sodowego.Material wyjsciowy mozna wytwarzac, jak nizej: Na roztwór 21,84 g 4-acetylo-l-(2-hydroksy-ety- lo)-5-metylo-pirazolu w 250 ml czterohydrofuranu i 15,15 g trójetyloaminy dziala sie roztworem 27,43 25 g chlorku kwasu 4-chloro-fenylo-sulfonowego w 150 ml suchego czterohydrofuranu. Mieszanine re¬ akcyjna gotuje sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 4 godzin, saczy na goraco i odparowuje przesacz do sucha. Pozostalosc zawiesza sie w 100 ml wody 30 i wyciaga octanem etylu. Wyciag organiczny suszy sie ponad bezwodnym siarczanem sodowym i odpa¬ rowuje do sucha. Pozostalosc przekrystalizowuje sie z mieszaniny chlorku metylenu z heksanem, otrzy¬ mujac 4-acetylo-l-(2-)4-chloro-fenylo-sulfonyloksy- 35 (-etylo)-5-metylo-pirazol o temperaturze topnienia 125—126°C.Przyklad LXIII. Mieszanine 6,86 g 4-acetylo- -l-<2-)4-chloro-fenylo-sulfonyloksy(-etylo)-5-metylo- -pirazolu i 1,8 g paraformaldehydu w 60 ml afoso- 40 lutnego etanolu traktuje sie 3,92 g chlorowodorku 4-fenylo-l,2,5,6-czterohydro-pirydyny i 0,66 mili- litrami stezonego kwasu solnego i gotuje miesza¬ nine reakcyjna pod chlodnica zwrotna w ciagu 16 godzin. Jednochlorowodorek l-<2-)4-chloro-feny- 45 lo-sulfonyloksy(-etylo)-5-metylo-4-i(3-)4-fenylo-l,2,5, 6-czterohydro-l-pirydylo {-1-keto-propylo) - pirazolu o wzorze 66 po przekrystalizowaniu z metanolu topnieje w temperaturze 200°C. Wolny zwiazek mozna otrzymac, dzialajac na wodny roztwór tej 60 soli nasyconym wodnym roztworem wodorowegla¬ nu sodowego.Przyklad LXIV. Na mieszanine 4,8 g 4-ace- tylo-l-(2-dwumetylo - amino-etylo)-5-metylo-pirazo- lu i 2,25 paraformaldehydu w 50 ml izopropanolu M dziala sie 4,8 g chlorowodorku 4-fenylo-1,2,5,6- -czterohydro-pirydyny i 8 kroplami stezonego kwasu solnego, po czym mieszanine reakcyjna go¬ tuje sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 16 go¬ dzin. Oddestylowuje sie rozpuszczalnik, fcozosta- w losc rozciera sie z eterem roztworem chlorowo¬ doru i pozostawia w ciagu 24 godzin w tempe¬ raturze 0°C. Odsacza sie krystaliczny osad i prze¬ krystalizowuje sie z mieszaniny izopropanolu z eterem. Dwuchlorowodorelk l-(2-dwumetyloanuno- 05 -etylo)-4-(l-keto-3-)4-fenylo-l, 2, 5, 6-czterohydro-l- -pirydylo(-propylo)-5-metylo-pirazolu o wzorze 67, jako jednowodzian, topnieje w temperaturze 185— 186°C. Wolny zwiazek mozna otrzymac, dzialajac na wodny roztwór powyzszej soli nasyconym wod¬ nym roztworem wodoroweglanu sodowego.Material wyjsciowy wytwarza sie, jak nizej: Do roztworu 5,7 g etoksymetyleno-acetylo-ace- tonu w 150 ml eteru wkrapla sie w temperaturze 0°C 39 g dwumetyloamino-etylo-hydrazyny. Mie¬ szanine reakcyjna miesza sie w ciagu 24 godzin w temperaturze pokojowej i nastepnie odparowu¬ je do sucha. Oleista pozostalosc rozpuszcza sie w eterze i traktuje nasyconym roztworem kwasu maleinowego w izopropanolu. Krystaliczny osad odsacza sie i przekrystalizowuje z mieszaniny izo¬ propanolu z eterem. Otrzymany w ten sposób maleinian 4-acetylo-l-(2-dwumetyloamino-etylo)-5- -metylo-pirazolu topnieje w temperaturze 142— 143°C i za pomoca dzialania wodnym roztworem wodorotlenku amonowego przeprowadza sie w wolny zwiazek.Przyklad LXV. Na mieszanine chlorowo¬ dorku 7,8 g 4-acetylo-l-i(2-dwuetyloamino-etylo)- -5-metylo-pirazolu i 2,7 g paraformaldehydu w 80 ml izopropanolu dziala sie 5,8 g chlorowodorku 4-fenylo-l,2,5,6-czterohydro-pirydyny i 10 kropla¬ mi stezonego kwasu solnego i gotuje pod chlod¬ nica zwrotna w ciagu 16 godzin. Po ostudzeniu i rozcienczeniu eterem otrzymuje sie dwuchloro- wodorek 1^2-dwuetyloamino) - etylo(J4)l-keto-3-(4- -fenylo-1, 2, 5, 6-czterohydro-l-)pirydylo(-propylo)-5- -metylo-pirazolu o wzorze 68. Sól ta po prze¬ krystalizowaniu z mieszaniny etanolu z eterem, jako jednowodzian topnieje w temperaturze 177— 178°C. Wolny zwiazek mozna otrzymac, dzialajac na wodny roztwór tej soli nasyconym wodnym roztworem wodoroweglanu sodowego.Material wyjsciowy mozna wytwarzac, jak nizej: Do roztworu 46,8 g etoksymetylo-acetonu w 150 ml suchego eteru wkrapla sie w temperaturze 0°C roztwór 39,3 g 2-dwuetylo-amino-etylo-hydrazyny w 300 ml eteru. Nastepnie mieszanine reakcyjna miesza sie w ciagu 24 godzin w temperaturze po¬ kojowej, a po tym odparowuje do sucha. Oleista pozostalosc rozpuszcza sie w eterze i traktuje roz¬ tworem chlorowodoru w izopropanolu. Odsacza sie krystaliczny osad i przekrystalizowuje go z mieszaniny etanolu z eterem. Tak otrzymany chlorowodorek 4-acetylo-l(2-dwuetylo-amino - ety- lo)-5-metylo-pirazolu topnieje w temperaturze 190°C.Przyklad LXVI. Na mieszanine 8,16 g 4-ace- tylo-M2-piperydyno-etylo)-5-metylo-pirazolu i 2,7 g paraformaldehydu w 80 ml izopropanolu dziala sie 5,9 g chlorowodorku 4-fenylo-l,2,5,6-cztero- hydro-pirydyny i 1 ml stezonego kwasu solnego i gotuje pod chlodnica zwrotna w ciagu 16 go¬ dzin. Oddestylowuje sie rozpuszczalnik i pozosta¬ losc rozciera sie z eterem. Krystaliczny osad prze¬ krystalizowuje sie z mieszaniny etanolu z eterem, otrzymujac dwuchlorowodorek 5-metylo-4-(l-keto- -3-)4-fenylo - l,2,5,6-czterohydro-l-pirydylo-(-propy- lo)-l-(2-piperydyno-etylo)-pirazolu o wzorze 69 i o temperaturze topnienia, w postaci jednowodzianu,79 288 33 84 78—80°C. Wolny zwiazek mozna otrzymac, dzia¬ lajac na wodny roztwór powyzszej soli nasyco¬ nym wodnym roztworem wodoroweglanu sodo¬ wego.Material wyjsciowy mozna wytwarzac, jak nizej: * Do roztworu 78 g etoksymetyleno-acetylo-ace- tonu w 400 ml chloroformu wkrapla sie w tem¬ peraturze 0° roztwór 71 g 2-piperydyno-etylo- -hydrazyny w 350 ml chloroformu. Mieszanine reakcyjna w temperaturze pokojowej miesza sie -ip w ciagu 16 godzin, nastepnie odparowuje rozpusz¬ czalnik i oleista czerwona pozostalosc saczy sie przez kolumne tlenku glinowego. Zólty eluat roz¬ puszcza sie w izopropanolu i traktuje roztworem chlorowodoru w izopropanolu. Odsacza sie otrzy- i* many krystaliczny osad i przekrystalizowuje go z mieszaniny etanolu z eterem, otrzymujac 4-ace- tylo-l(2-piperydyno-etylo)-5-metylo-pirazol o tem¬ peraturze topnienia 212—213°C.Przyklad LXVII. Mieszanine 2,3 g 4-acetylo- 30 -metoksymetylo-1-fenylo-pirazolu i 0,96 g para- formaldehydu w 30 ml absolutnego etanolu trak¬ tuje sie 1,96 g chlorowodorku 4-fenylo-l,2,5,6- -czterohydro-pirydyny i 4 kroplami stezonego kwasu solnego i gotuje pod chlodnica zwrotna 25 w ciagu 16 godzin. Nastepnie zageszcza sie do objetosci 10 ml i rozciencza 20 mililitrami eteru.Powstaly krystaliczny osad odsacza sie i przekry¬ stalizowuje z mieszaniny metanolu, izopropanolu i eteru. Jednochlorowodorek 5-metoksy-metylo-l- 30 -fenylo-4-(-3)4-fenylo-l,2,5,6 - czterohydro-1-pirydy- lo(-l-keto-propylo)pirazolu o wzorze 70 topnieje w temperaturze 180—181°C. Wolny zwiazek moz¬ na otrzymac, dzialajac na wodny roztwór powyz¬ szej soli nasyconym wodnym roztworem wodoro- 35 weglanu sodowego.Material wyjsciowy mozna wytwarzac w naste¬ pujacy sposób.Mieszanine 65 g l-metoksy-2,4-pentadionu, 100 g ortomrówczanu trójetylowego i 200 ml bezwodni- *° ka octowego gotuje sie w ciagu 2 godzin pod chlodnica zwrotna. Mieszanine reagujaca zagesz¬ cza sie w celu usuniecia octanu etylowego i nad¬ miaru bezwodnika octowego i destyluje sie oleista pozostalosc, zbierajac 3-etoksymetyleno-l-metóksy- 45 -2,4-pentadion w temperaturze 132—136°/0,8 mm Hg.Na roztwór 18,4 g 3-etoksy-metyleno-l-metoksy- -2,4-pentadionu w 100 ml suchego eteru w tem¬ peraturze 0°C dziala sie w ciagu 2 godzin etero- ^ wym roztworem 10,8 g fenylo-hydrazyny w 200 ml eteru. Mieszanine reakcyjna miesza sie w ciagu 24 godzin w temperaturze pokojowej, nastepnie odparowuje rozpuszczalnik, rozpuszcza pozostalosc w benzenie i saczy przez kolumne 380 g tlenku .*? glinowego. Odparowuje sie zólty eluat, a pozosta¬ losc w obecnosci eteru, izopropanolu i heksanu w temperaturze 30°C staje sie krystaliczna. Po odsaczeniu i przekrystalizowaniu z heksanu otrzy"- muje sie 4-acetylo-5-metoksy-metylo-l-fenylo-pi- *° razol o temperaturze topnienia 48°C.Przyklad LXVIII. Mieszanine 2,3 g 4-ace- tylo-5-metoksy-metylo-l-fenylo-pirazolu i o 96 g paraformaldehydu w 30 ml absolutnego etanolu traktuje sie 2,15 g chlorowodorku 4-(4-fluoro-fe- nylo)-l,2,5,6-czterohydro-pirydyny L 4. kroplami stezonego kwasu solnego gotuje pod chlodnica zwrotna w ciagu 24 godzin. Podczas ostygania wypada krystaliczny chlorowodorek 4-(3-)4^flupro- -fenylo(-l,2,5,6-czterohydro-l-pirydylo)-l-kerto-pro^ pylo(5-metoksymetylo-l-fenylo)-pirazolu o wzorze 71, który po przekrystalizowaniu z metanolu top¬ nieje w temperaturze 190°C. Wolny zwiazek moz¬ na otrzymac, dzialajac na chlorowodorek wodnym 1-n roztworem wodorotlenku sodowego.Przyklad LXJX. Do roztworu 10 g 4-{3-)4- -(4-fluoro-fenylo)-l,2,5,6-czterQhydrp-pirydylo(l-ke- to-propylo)-l-<2-hydroksy - etylo) -5-metylo-piyazoJu w 17,5 ml metanolu wkrapla sie 1,2 g borowo¬ dorku sodowego w 30 ml 50*/» rozwodnionego metanolu. Mieszanine reakcyjna gotuje sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 8 godzin, nastepnie odparowuje do sucha. Pozostalosc rozpuszcza sie w octanie etylu, przemywa woda i odparowuje do sucha. Pozostalosc przekrystalizowuje sie z mieszaniny chlorku metylenu z heksanem. Otrzy¬ many w ten sposób 4^(3-)4-(4-fluoro-fenylo)-l,2l5, 6-czterohydro- 1 - pirydylo(-l-hydroksy-propylo)-l- -(2-hydroksy-etylo)-5-metylo-pirazol o wzorze 72 topnieje w temperaturze 9i3°C.Przyklad LXX. Do roztworu 3,4 g 1h(2- -hydroksy-etylo)-5-metylo-4-keto-3-<4-fenylo-l, 2,5, 6-czterohydro-l-pirydylo)-propylo-pirazolu w 80 nil metanolu wkrapla sie 0,52 g borowodorku sodo¬ wego w 30 ml 50°/o rozwodnionego metanolu, a nastepnie gotuje sie mieszanine reakcyjna pod chlodnica zwrotna w ciagu 16 godzin i odparo¬ wuje do sucha. Pozostalosc rozpuszcza sie w octa¬ nie etylu, przemywa woda, suszy i odparowuje do sucha. Pozostalosc krystalizuje sie z miesza¬ niny chlorku metylenu z heksanem, otrzymujac l-(2-hydrolksy-etylo)-4-(l-hydroksy-3-(4-fenylo-l,2,5, 6-czterohydro-l-pirydylo(-propylo)-5^metylo-pirazol o wzorze 73 i o temperaturze topnienia 98°C.Przyklad LXXI. Na mieszanine 12 g 1<2- - fluoro -fenylo)-4-(3-)4-(4-fluoro -fenyle) - 1,2,5,a- -czterohydro-l-pirydylo(-l-keto* - propylo)-5-metylo- -pirazolu w 400 ml metanolu dziala sie roztwo¬ rem 1,5 g borowodorku sodowego w 20 ml 50% rozwodnionego metanolu. Mieszanine re¬ akcyjna gotuje sie pod chlodnica zwrotna w cia¬ gu 5 godzin, podczas jej stygniecia powstaje kry¬ staliczny osad, który po odsaczeniu przekrystali¬ zowuje sie z mieszaniny chlorku metylenu z hek¬ sanem. Otrzymany w ten sposób M2-fluoro-feny- lo)-4-(3-)4-(4-fluoro-fenylo)-l, 2,5,6 - czterohydro-1- -pirydylo(-l-hydroksy-propylo)- 5 - metylo - pirazol 0 wzorze 74 topnieje w temperaturze 122—123°C.Przyklad LXXII. Roztwór 13,5 g cytrynianu l-(2-hydroksy-etylo)^4-<3-)4-(4-fluoro-fenylo)-l,2,5,0- -czterohydro-l-pirydylo-(-l-keto-propylo)-5-metylo- -pirazolu w 400 ml metanolu wodoruje sie w obecnosci 0,65 g katalizatora — tlenku platyno¬ wego Adamsa. W ciagu godziny pochlania sie 1 mol wodoru. Mieszanine reakcyjna saczy sie, odparowuje przesacz do sucha i pozostalosc kry¬ stalizuje z mieszaniny izopropanolu z eterem.Otrzymany w ten sposób cytrynian 4-(3-)4-(4- -fluoro-fenylo)-piperydyno 35 36 PL