PL79241B1 - - Google Patents
Download PDFInfo
- Publication number
- PL79241B1 PL79241B1 PL12189567A PL12189567A PL79241B1 PL 79241 B1 PL79241 B1 PL 79241B1 PL 12189567 A PL12189567 A PL 12189567A PL 12189567 A PL12189567 A PL 12189567A PL 79241 B1 PL79241 B1 PL 79241B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- group
- alk
- het
- compound
- Prior art date
Links
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical group OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 70
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 55
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 43
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 39
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 26
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 22
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 17
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 13
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 12
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims description 9
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims description 9
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 7
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 4
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 4
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 3
- 125000004997 halocarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000002813 thiocarbonyl group Chemical group *C(*)=S 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 claims description 2
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 claims description 2
- GXDVEXJTVGRLNW-UHFFFAOYSA-N [Cr].[Cu] Chemical compound [Cr].[Cu] GXDVEXJTVGRLNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 2
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 claims description 2
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims 3
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 claims 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 105
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 76
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 56
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 42
- -1 alkyl radicals Chemical class 0.000 description 38
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 19
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 17
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 16
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 16
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 15
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 14
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002585 base Substances 0.000 description 10
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 10
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 9
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 9
- BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N normal nonane Natural products CCCCCCCCC BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 7
- ZCYXXKJEDCHMGH-UHFFFAOYSA-N nonane Chemical compound CCCC[CH]CCCC ZCYXXKJEDCHMGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 5
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 5
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 5
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 5
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- LICHZOBEUWVYSY-UHFFFAOYSA-N 3-azabicyclo[3.2.2]nonane Chemical compound C1CC2CCC1CNC2 LICHZOBEUWVYSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 230000002539 anti-aggressive effect Effects 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- AITNMTXHTIIIBB-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=C(Br)C=C1 AITNMTXHTIIIBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LSDPADSPERSYNC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-azabicyclo[3.2.2]nonan-3-yl)butanenitrile Chemical compound C(#N)CCCN1CC2CCC(C1)CC2 LSDPADSPERSYNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004861 4-isopropyl phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ZLZISLYKANBVNC-UHFFFAOYSA-N C(C=C/C(=O)O)(=O)O.CCCCCCCCC Chemical compound C(C=C/C(=O)O)(=O)O.CCCCCCCCC ZLZISLYKANBVNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NOYCNNBKNIAAHS-UHFFFAOYSA-N FC1=CC=C([Mg])C=C1 Chemical compound FC1=CC=C([Mg])C=C1 NOYCNNBKNIAAHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N Quinine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 230000001914 calming effect Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N cyclandelate Chemical compound C1C(C)(C)CC(C)CC1OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide Inorganic materials [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- IATJWQHWZUYXGC-UHFFFAOYSA-N nonane;hydrochloride Chemical compound Cl.CCCCCCCCC IATJWQHWZUYXGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M potassium hydroxide Inorganic materials [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N (2s)-2-[[4-[2-(2,4-diaminoquinazolin-6-yl)ethyl]benzoyl]amino]-4-methylidenepentanedioic acid Chemical compound C1=CC2=NC(N)=NC(N)=C2C=C1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CC(=C)C(O)=O)C(O)=O)C=C1 NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- IPWBFGUBXWMIPR-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=CC=C1Br IPWBFGUBXWMIPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNMBNYHMJRJUBC-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(Br)=C1 NNMBNYHMJRJUBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJIFKOVZNJTSGO-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=CC(Br)=C1 WJIFKOVZNJTSGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPXOTSHWBDUUMT-UHFFFAOYSA-N 138-42-1 Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 SPXOTSHWBDUUMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005273 2-acetoxybenzoic acid group Chemical group 0.000 description 1
- WYYVVEWZSRVHNF-UHFFFAOYSA-N 2-ethylhexanenitrile Chemical compound CCCCC(CC)C#N WYYVVEWZSRVHNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OEHXPXTWKPIZMD-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-1-phenylbutan-1-one Chemical compound CCC(OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 OEHXPXTWKPIZMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004180 3-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(F)=C1[H] 0.000 description 1
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 description 1
- HXAOUYGZEOZTJO-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-1-(4-fluorophenyl)butan-1-one Chemical compound FC1=CC=C(C(=O)CCCCl)C=C1 HXAOUYGZEOZTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEKVBBNGWBBYLL-UHFFFAOYSA-N 4-fluorobenzonitrile Chemical compound FC1=CC=C(C#N)C=C1 AEKVBBNGWBBYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- 125000000590 4-methylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- OVFUUSPKWADLNJ-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-4-nitro-2-(4-nitrophenyl)-4h-pyrazol-3-one Chemical compound O=C1C([N+]([O-])=O)C(C)=NN1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 OVFUUSPKWADLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONMOULMPIIOVTQ-UHFFFAOYSA-N 98-47-5 Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 ONMOULMPIIOVTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000001258 Cinchona calisaya Nutrition 0.000 description 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- NFSMTXPGEBBLLV-UHFFFAOYSA-M [Br-].CC1=CC=CC([Mg+])=C1 Chemical compound [Br-].CC1=CC=CC([Mg+])=C1 NFSMTXPGEBBLLV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WSWOKFODOPIESP-UHFFFAOYSA-M [Br-].FC(F)(F)C1=CC=CC([Mg+])=C1 Chemical compound [Br-].FC(F)(F)C1=CC=CC([Mg+])=C1 WSWOKFODOPIESP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FPWJLQXCGHQXLL-UHFFFAOYSA-N [P].OP(O)(O)=O Chemical compound [P].OP(O)(O)=O FPWJLQXCGHQXLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000002908 adrenolytic effect Effects 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001339 alkali metal compounds Chemical class 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940025084 amphetamine Drugs 0.000 description 1
- 239000003674 animal food additive Substances 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 1
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 238000009395 breeding Methods 0.000 description 1
- 230000001488 breeding effect Effects 0.000 description 1
- QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N bromobenzene Chemical compound BrC1=CC=CC=C1 QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940065285 cadmium compound Drugs 0.000 description 1
- 150000001662 cadmium compounds Chemical class 0.000 description 1
- NKWPZUCBCARRDP-UHFFFAOYSA-L calcium bicarbonate Chemical compound [Ca+2].OC([O-])=O.OC([O-])=O NKWPZUCBCARRDP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000020 calcium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- QCDFRRQWKKLIKV-UHFFFAOYSA-M chloroplatinum Chemical compound [Pt]Cl QCDFRRQWKKLIKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000001845 chromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229940117975 chromium trioxide Drugs 0.000 description 1
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N chromium trioxide Inorganic materials O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N chromium(6+);oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Cr+6] GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000001207 fluorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N hydroxymaleic acid group Chemical group O/C(/C(=O)O)=C/C(=O)O UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical class II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 230000006742 locomotor activity Effects 0.000 description 1
- 125000000040 m-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002680 magnesium Chemical class 0.000 description 1
- BRKADVNLTRCLOW-UHFFFAOYSA-M magnesium;fluorobenzene;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].FC1=CC=[C-]C=C1 BRKADVNLTRCLOW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DTKMKZYEOXZPQZ-UHFFFAOYSA-M magnesium;fluorobenzene;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].FC1=CC=C[C-]=C1 DTKMKZYEOXZPQZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229910000000 metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004692 metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- DGEYTDCFMQMLTH-UHFFFAOYSA-N methanol;propan-2-ol Chemical compound OC.CC(C)O DGEYTDCFMQMLTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentasulfide Chemical compound S1P(S2)(=S)SP3(=S)SP1(=S)SP2(=S)S3 CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical compound OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 235000007686 potassium Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- XTUSEBKMEQERQV-UHFFFAOYSA-N propan-2-ol;hydrate Chemical compound O.CC(C)O XTUSEBKMEQERQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001003 psychopharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229960000948 quinine Drugs 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M sodium bicarbonate Substances [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003388 sodium compounds Chemical class 0.000 description 1
- GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N sodium;9,10-dioxoanthracene-2-sulfonic acid Chemical compound [Na+].C1=CC=C2C(=O)C3=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C3C(=O)C2=C1 GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003564 thiocarbonyl compounds Chemical class 0.000 description 1
- 231100000820 toxicity test Toxicity 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 150000003752 zinc compounds Chemical class 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Sposób wytwarzania nowych N-/fenyloketoalkilo/ -azadwucyklononanów Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych N-(fenyloketoalkilo)-azadwucyklonona- nów, o wzorze 1, w którym Ar oznacza grupe fe- nylowa ewentualnie podstawiona 1—2 nizszymi rodnikami alkilowymi lub nizszymi grupami alko- 5 ksylowymi, atomem chlorowca lub grupa trój- fluorometylowa, Alk oznacza rodnik alkilenowy o 3—5 atomach wegla laczacy poprzez 3—5 ato¬ mów wegla grupy — C(=0)— i Het, a Het ozna¬ cza grupe o wzorze 2, w którym jedna z liter io a i b oznacza liczbe 0 a druga liczbe 2 oraz ich soli, zwlaszcza ich dopuszczalnych farmakologicz¬ nie, nietoksycznych soli addycyjnych z kwasami.Grupa fenylowa Ar moze byc podstawiona niz¬ szymi rodnikami alkilowymi, takimi jak rodnik ^ metylowy, etylowy, n-propylowy, izopropylowy, n-butylowy, Hl-rz.-butylowy lub izopentylowy, nizszymi grupami alkoksylowymi takimi jak gru¬ pa metoksylowa, etoksylowa, n-propyloksylowa, izopropyloksylowa lub butoksylowa, atomem chlo¬ rowca, takiego jak fluor, chlor lub brom, oraz grupa trójfluorometylowa.Podstawnik Alk stanowi nizszy rodnik alkile¬ nowy o 3—5 atomach wegla, laczacy poprzez 3—5 atomów wegla grupe o wzorze -C(=0)- i grupe ** Het. Oznacza on np. rodnik 1,3-propylenowy, 1-, 2- lub 3-metylo-l,3-propylenowy, 2,2-, lub 1,3- -dwumetylo- 1,3-propylenowy, 1,4-butylenowy lub 1-, 2- lub 3-metylo-l,4-butylenowy.Sposób wytwarzania nowych zwiazków polega 20 30 2 wedlug wynalazku na tym, ze albo reaktywny ester zwiazku o wzorze Ar- C(=0)—Alk—OH i kwas chlorowcowodorowy lub mocny organiczny kwas sulfonowy poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze H—Het, albo zwiazki o wzorach Ar—Y i Z—Alk—Het, w których jedna z grup Y i Z oznacza dodatni jon metaliczny a druga z tych grup oznacza grupe cyjanowa lub chlorowcokar- bonylowa wchodzaca w reakcje z wspomnianym reagentem metaloorganicznym z utworzeniem gru¬ py karbonylowej, poddaje sie wspólnej reakcji, albo w zwiazku o wzorze Ar—C(=O)—Alk—Het, w którym co najmniej jedna z grup bezposrednio sasiadujacych z atomem azotu grupy Het oznacza grupe karbonylowa lub tiokarbonylowa, redukuje sie te grupe do grupy metylenowej i ewentualnie w otrzymanym zwiazku o wzorze 1, w którym grupa —C(=0)— jest zastapiona przez grupe kar- binolowa, utlenia sie te grupe do grupy karbo¬ nylowej —C(=0)—.Jako reaktywny ester zwiazku o wzorze Ar— —C(=0)—Alk—OH stosuje sie przede wszystkim ester tego zwiazku z kwasem chlorowcowodoro¬ wym, takim jak kwas solny, bromowodorowy lub jodowodorowy, lub z kwasem siarkowym, albo z mocnym organicznym kwasem sulfonowym, ta¬ kim jak kwas metano-, etano-, p-tolueno-, p^bro- mobenzeno-, p- lub m-nitrobenzeno-sulfonowym.Reakcje takiego reaktywnego estru z, amina o wzorze H-Het prowadzi sie w znany sposób, 79 2413 70 241 4 ewentualnie w obecnosci nadmiaru zwiazku ami¬ nowego lub w obecnosci dodatkowej zasady wia¬ zacej kwasy uwalniajace sie podczas reakcji, albo z utworzeniem soli zwiazku aminowego, np. zwiaz¬ ku z metalem alkalicznym, takiego jak zwiazek sodowy, które otrzymac mozna takze in situ.Grupa chlorowcokarbonylowa stanowi zwlaszcza grupe chlorokarbonyIowa. Nitryle, to jest zwiazki o wzorach N=C—Alk—Het wzglednie Ar—C=N, daja sie przeksztalcac w pozadane ketony przede wszystkim na drodze traktowania ich magnezowy¬ mi pochodnymi zwiazków Grignard'a, a wiec zwiazkami o wzorach Ar~ + MgHal wzglednie H|ll^ij+r\Ai!js^'iE|^V których Hal oznacza atom chlorowca, np! atomj chloru, bromu lub jodu.Halogenki kwasowe, j to jest zwiazki o wzorach Hp^^=»)^r€-AH^Het lub Ar-C(=0)-Hal, w k|2Jg£h' Hal dznacza atom chlorowca, np. atom chloru, mozna poddawac reakcji z utworzeniem ketonów z wyzej wspomnianymi magnezowymi odczynnikami Grignard'a, jak tez z odpowiednimi cynkowymi zwiazkami Grignard'a, lub zwlaszcza ze zwiazkami kadmowymi, np. o wzorze [Ar]2Cd.Przeksztalcenie grupy karbonylowej lub tiokar- bonylowej w grupy metylenowe prowadzi sie wedlug znanych sposobów redukcji, przy czym grupe karbonylowa np. na drodze traktowania substancji wyjsciowej odpowiednim srodkiem re¬ dukujacym mianowicie wodorkiem metalu lekkie¬ go, np. wodorkiem litowoglinowym, ewentualnie w obecnosci srodka aktywujacego, takiego jak chlorek glinu, lub wodorem w obecnosci stosowa¬ nego katalizatora, takiego jak katalizator mie- dziowo-chromowy a grupe tiokarbcnylcwa np. na drodze traktowania niklem Raney'a w obecnosci alkanolu, takiego jak etanol. Przy tym jedno¬ czesnie podstawniki dajace sie redukowac, takie jak na przyklad grupa karbonylowa —C(=0)—, moga byc zredukowane, np. przeksztalcone w grupe karbinolowa.W otrzymanych zwiazkach grupe karbinolowa przeksztalca sie w grupe karbonylowa —C(=0)— w znany sposób, na drodze traktowania odpowied¬ nim srodkiem utleniajacym, takim jak zwiazek chromowy.Reakcje w sposobie wedlug wynalazku prowa¬ dzi sie znanym sposobem, w pokojowej, obnizonej lub podwyzszonej temperaturze, w naczyniu za¬ mknietym lub otwartym, ewentualnie pod cisnie¬ niem, w obecnosci lub bez rozcienczalników i/lub katalizatorów, i/lub srodków kondensujacych i/lub w atmosferze gazu obojetnego, takiego jak azot.Zaleznie od warunków tych reakcji otrzymuje sie nowe zwiazki w postaci wolnej lub w postaci ich soli.Sole zwiazków otrzymanych sposobem wedlug wynalazku sa addycyjnymi solami kwasów zwlasz¬ cza stosowanymi w farmacji solami addycyjnymi, jak sole z nieorganicznymi kwasami np. kwas chlorowodorowy, bromowodorowy, azotowy, siar¬ kowy lub fosforowy lub z organicznymi kwasami jak organiczne kwasy karboksylowe, np. kwas octowy, propionowy, glikolowy, malonowy, bursz¬ tynowy, maleinowy, hydroksymaleinowy, metylo- maleinowy, fumarowy, jablkowy, winowy, cytryno¬ wy, benzoesowy, cynamonowy, migdalowy, sali¬ cylowy, 4-amino-salicylowy, 2-fenoksybenzoesowy, 2-acetoksybenzoesowy, embonowy, nikotynowy lub izonikotynowy Lub organiczne kwasy sulfonowe np. kwas metanosulfonowy, etanosulfonowy, 2- -hydroksyetanosulfonowy, etano-1,2-dwusulfonowy, benzenosulfonowy, p-toluenosulfonowy lub nafta- leno-2-sulfonowy. Sole z tymi kwasami, jak rów¬ niez inne sole addycyjne z kwasami moga byc stosowane poza tym jako produkty przejsciowe na przyklad przy oczyszczaniu wolnych zwiazków lub przy wytwarzaniu innych soli, jak tez do identyfikowania. Sole, które nadaja sie zwlaszcza do identyfikacji sa np. solami z kwasem pikryno¬ wym, pikrolonowym, flawianowym, fosforowolfra- mowym, fosforomolibdenowym, chloroplatynowym, kwasem Reinecke'go lub nadchlorowym.Otrzymane sole moga byc przeksztalcone w zna¬ ny sposób w wolne zwiazki na przyklad przez traktowanie zasada, jak wodorotlenkiem metalu np. wodorotlenek litowy, sodowy, potasowy lub wodorotlenek wapnia weglanem metalu np. weg¬ lan sodowy, potasowy lub wapniowy lub wodoro¬ weglan sodowy, potasowy lub wapniowy lub amo¬ niakiem jak tez nadajacym sie wymieniaczem anionowym.Otrzymane sole moga byc przeprowadzone w znany sposób w inne sole na przyklad przez trak¬ towanie wymieniaczem anionowym lub przez trak¬ towanie soli nieorganicznego kwasu odpowiednia sola metalu jak sól sodowa, barowa lub srebro¬ wa, kwasem w nadajacym sie rozpuszczalniku, w którym utworzona sól jest nierozpuszczalna i przez to daje sie wydzielic z mieszaniny reak¬ cyjnej.Otrzymane zwiazki w postaci wolnej moga byc przeprowadzone w znany sposób w sole addycyjne z kwasami przez reakcje, np. roztworu tego zwiaz¬ ku w odpowiednim rozpuszczalniku lub mieszani¬ nie rozpuszczalników z kwasem jak jeden z wy¬ mienionych kwasów lub z jego roztworem lub z uzywanym wymieniaczem anionowym.Zwiazki, przelaczeniowe ich sole moga byc otrzy¬ mywane równiez w postaci hydratów lub moga zawierac rozpuszczalnik zastosowany do krysta¬ lizacji.Na skutek scislych zaleznosci pomiedzy nowymi zwiazkami w postaci wolnej i w postaci soli na¬ lezy poprzednio i nastepnie pod pojeciem wolne zwiazki lub ich sole rozumiec ewentualnie rów¬ niez odpowiednie sole wzglednie wolne zwiazki.Otrzymane mieszaniny izomerów moga byc roz¬ dzielone w znany sposób na poszczególne izomery.Racematy daja sie rozdzielic na optycznie czynne postaci dii np. przez krystalizacje z optycznie czynnych rozpuszczalników lub przez traktowanie zwiazku racemicznego korzystnie w obecnosci od¬ powiedniego rozpuszczalnika optycznie czynnym kwasem i wyodrebnianie soli diastereoizomerycz- nej. Do tego celu sa uzywane optycznie czynne postacie kwasu winowego, jablkowego, migdalo¬ wego, kamforo-10-sulfonowego lub chininowego.Otrzymane sole diastereoizomeryczne przeprowadza sie w inne sole lub w wolne i optycznie czynne zasady, optycznie czynne zasady w sole addycyjne5 79 241 6 z kwasami wedlug wyzej opisanych sposobów.Produkty wyjsciowe sa znane lub otrzymuje sie je w znany sposób. Zwiazki nitrylowe o wzo¬ rze N=C—Alk—Het mozna otrzymac ze zwiaz¬ ków o wzorze H—Het, np. na drodze traktowania ich halogenoalkanonitrylem o wzorze N=C—Alk— —Hal, korzystnie w obecnosci zasady, takiej jak weglan metalu alkalicznego. Reagenty metaloor¬ ganiczne wytwarza sie w znany sposób korzyst¬ nie w obecnosci uzywanego rozpuszczalnika jak eter, tetrahydrofuran, benzen i podobne, jesli po¬ trzeba przy zastosowaniu srodków zapoczatkowu¬ jacych oraz ewentualnie sprzyjajacych reakcji.Amidy, stosowane jako substancje wyjsciowe w trzecim wariancie sposobu wedlug wynalazku otrzymuje sie ogólnie biorac analogicznie jak w pierwszym wariancie sposobu wedlug wynalazku, poddajac np. reakcji odpowiednie halogenki kwa¬ sowe z aminami, przy czym zwiazki tiokarbony- lowe otrzymuje sie np. na drodze traktowania odpowiednich amin pieciosiarczkiem fosforu. W wyj¬ sciowych zwiazkach o wzorze Ar—C(=0)—Alk— —Het moze grupa Het zawierac grupe karbony- lowa lub tiokarbonylowa sasiadujaca z jednym lub dwoma atomami azotu w pierscieniu, a zwiaz¬ ki te otrzymuje sie np. poddajac reakcji halogen¬ ki alkanodwukarboksylowe, które zawieraja w reszcie alkanowej wbudowany monocykliczny pierscien cykloalkanowy, ze zwiazkami Ar—C(=X) —Alk—NH2 lub amid kwasu alkanodwukarboksy- lowego, który zawiera w reszcie alkanowej wbu¬ dowany monocykliczny pierscien cykloalkanowy, zwlaszcza sole metali alkalicznych imidu kwasu alkanodwukarboksylowego podstawia sie przy ato¬ mie azotu w pierscieniu przez traktowanie zdolnym do reakcji estrem zwiazku o wzorze Ar—C(=0) -Alk-OH.Nowe zwiazki wytworzone sposobem wedlug wynalazku wykazuja cenne wlasnosci farmakolo¬ giczne. Poza dzialaniem adrenolitycznym i prze- ciwnadcisnieniowym wyrózniaja sie one przede wszystkim wlasciwosciami kojaco-uspakajajacymi i przeciwagresyjnymi, które mozna wykazac za pomoca prób na zwierzetach doswiadczalnych, np. na myszach, szczurach, kotach, psach i malpach.Ponadto odznaczaja sie dzialaniem przeciwmeska- linowym. Wskutek tych wlasnosci nowe zwiazki stosowac mozna jako substancje farmakologicznie czynne, np. jako kojaco-uspokajajace, przeciwagre- syjne, przy czym przy dziennych dawkach 0,025— —0,25 g osiaga sie doskonale skutki psychofarma- kologiczne. Zwiazki te mozna stosowac tez jako produkty posrednie w wytwarzaniu innych cen¬ nych zwiazków, zwlaszcza substancji farmakolo¬ gicznie czynnych.W przeciwienstwie do zwiazków wytworzonych sposobem wedlug wynalazku, odpowiadajace im zwiazki, w których grupa karbonylowa —C(=0)— i grupa Het sa oddzielone tylko dwoma atomami wegla (Blauton and Nobles, L. Pharm. Sci, tom 51, strona 878 /l962/), nawet przy 6—10 krotnie wyz¬ szych dawkach we wlasciwych dla okreslenia wla¬ snosci kojaco-uspokajajacych i przeciwagresyjnych próbach farmakologicznych, takich jak redukcja spontanicznej czynnosci ruchowej (Dews, Nrit. I.Pharmakol., tom 7, strona 46 /1953/), test przeciw- meskalinowy (Chem an Bohner, Arch. Int. Phar- macodyn., tom 125, strona 1 /1960/), próba tok¬ sycznosci amfetaminowej (Bum and Hobbs, Arch. 5 int. Pharmacodyn., tom 113, strona 290 /1958/) i test posoczniczy na szczurach (Brady and Nauta, I. Comp. Physical., tom 46 strona 239 /l 953/), nie wykazuja zadnego dzialania kojaco-uspokajajacego i przeciwagresyjnego.Szczególnie doskonale dzialanie kojaco-uspoka¬ jajace i przeciwagresyjne wykazuje przede wszy¬ stkim 3-[4-(4-fluorofenylo}-4-keto- l-n-butylo]-3- -aza-dwucyklo)3,2,2)-nonan o wzorze 3 w wolnej postaci lub w postaci soli, takiej jak sól addycyjna z kwasem, np. nietoksyczna, dopuszczalna farma¬ kologicznie sól addycyjna z kwasem, taka jak chlo¬ rowodorek i maleinian. Ten zwiazek wywoluje znakomite skutki farmakologiczne przy dziennych dawkach od okolo 0,005 g/kg do okolo 0,025 g/kg.Zwiazki wedlug wynalazku moga byc stosowane jako leki np. w postaci farmaceutycznych prepara¬ tów, które zawieraja te zwiazki lacznie z farma¬ ceutycznymi nosnikami organicznymi lub nieorga¬ nicznymi, cieklymi lub stalymi, przy czym te pre¬ paraty moga byc uzywane dojelitowo na przy¬ klad doustnie lub pozajelitowe Preparaty moga byc dostarczone np. jako tabletki, drazetki kap¬ sulki lub w postaci cieklego roztworu, zawiesiny lub emulsji. Ewentualnie zawieraja one srodki po¬ mocnicze, jako srodek konserwujacy, stabilizujacy, zwilzajacy lub emulgujacy, sole do zmiany cisnie¬ nia osmotycznego, bufor, barwniki lub substancje smakowe. Moga one równiez zawierac jeszcze inne cenne substancje terapeutyczne i moga byc wyt¬ warzane wedlug znanych sposobów. Zwiazki we¬ dlug wynalazku moga byc podawane zwierzetom w szczególnosci równiez w postaci zwyklych pre¬ paratów weterynaryjnych lacznie z uzywanym nosnikiem lub w postaci paszy zwierzecej przy ho¬ dowli zwierzat domowych lub jako dodatki do pasz razem ze zwykla pasza.Podane nizej przyklady objasniaja blizej sposób wedlug wynalazku. W przykladach temperature 45 podano w stopniach Celsjusza.Przyklad I. Do mieszaniny 20g 3-aza-dwu- cyklo{3,2, 2/-nonanu, 50,4 g weglanu sodowego i kil¬ ku krysztalów jodku potasowego w 1400 ml suchego toluenu dodano 44,8 g y-chloro-p-fluorobutyrofeno- 50 nu i mieszanine reakcyjna ogrzano do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 48 godzin. Po ochlodze¬ niu do temperatury pokojowej dodano 400 ml wo¬ dy destylowanej i mieszanine mieszano w ciagu 15 minut. Warstwy rozdzielono; roztwór toluenowy 55 wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i od¬ parowano nad próznia. Pozostalosc rozpuszczono w 20 ml izopropanolu i doprowadzono do pH 2 za pomoca roztworu suchego gazowego chlorowodoru w izopropanolu. Po dodaniu 50 ml suchego eteru 60 wytracila sie stala krystaliczna substancja, która przekrystalizowano z mieszaniny izopropanolu i ete¬ ru, dala chlorowodorek 3-[4-(4-fluorofenylo)-4-ke- to-l-n-butylo]-3-aza-dwucyklo-{3,2,2]-nonan o wzo¬ rze 3 o temperaturze topnienia 189—190°. Wolna 65 zasade otrzymano przez dodanie do wodnego roz-7 79 Ml 8 tworu soli 1-n- wodnego wodorotlenku sodowego i wyekstrahowanie toluenem.Przyklad II. Podczas mieszania dodano krop¬ lami roztwór 7,6 g 3-(3-cyjanopropylo)-3-aza-dwu- cyklo-[3,2,2]-nonanu w 75 ml suchego eteru w cia¬ gu 30 minut do roztworu bromku 4-fluorofenylo- magnezowego (otrzymanego z 14 g 4-fIuoro-bromo- benzenu i 1,92 g magnezu) w 40 ml suchego eteru.Mieszanine reakcyjna ogrzewano do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 4 godzin i pozostawiono przez noc w warunkach wykluczajacych wilgoc.Mieszanine reakcyjna ochlodzono do temperatury 0° i zwiazek kompleksowy Grignard'a rozlozono przez dodanie kroplami 50 ml wodnego nasyconego roztworu chlorku amonowego. Otrzymana zawiesi¬ ne przesaczono, przesacz ekstrahowano 2-n wod¬ nym roztworem kwasu siarkowegoi wodny ekstrakt zalkalizowano 2-n wodnym roztworem wodorotlen¬ ku sodowego. Uwolniona zasade wyekstrahowano eterem, ekstrakt eterowy przemyto woda, roz¬ puszczono nad bezwodnym siarczanem sodowym i odparowano do sucha. Pozostalosc rozpuszczono w suchym eterze i potraktowano roztworem suche¬ go, gazowego chlorowodoru w izopropanolu. Kry¬ staliczny osad odsaczono i przekrystalizowano z mieszaniny metanolu i izopropanolu. Tak otrzyma¬ no chlorowodorek 3-(4-(4-fluorofenylo)-keto-l-n- -butylo]-3-aza-dwucyklo[3,2,2]-nonanu, który topi sie w temperaturze 188—189° i jest identyczny ze zwiazkiem opisanym w przykladzie I.Przyklad III. Podczas mieszania dodawano kroplami roztwór 4g 3-(3-cyjanopropylo)-3-aza- -dwucyklo-[3,2,2]-nonanu w 100 ml suchego eteru w ciagu 30 minut do roztworu bromku 3-trójfluo- rometylo-fenylo-magnezowego (otrzymany z 11,6 g 3-trójfluorometylo-bromobenzenu i 1,6 g magnezu) w 40 ml suchego eteru. Mieszanine reakcyjna o- grzewano do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 4 godzin i pozostawiono w ciagu nocy w warunkach wykluczajacych wilgoc. Mieszanine reakcyjna ochlodzono do temperatury O a zwiazek kompleksowy Grignard'a rozlozono przez wkrop- lenie 50 ml nasyconego wodnego roztworu chlorku amonowego. Otrzymana zawiesine odsaczono, prze¬ sacz wyekstrahowano 2-n wodnym kwasem siar¬ kowym i kwasny ekstrakt zalkalizowano 2-n wod¬ nym roztworem wodorotlenku sodowego. Uwolnio¬ na zasade wyekstrahowano eterem; ekstrakt ete¬ rowy przemyto woda, wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i odparowano do sucha. Pozosta¬ losc rozpuszczono w suchym eterze i potraktowano roztworem suchego kwasu chlorowodorowego w izopropanolu. Krystaliczny osad odsaczono i prze¬ krystalizowano z mieszaniny metanolu i izopropa¬ nolu. Tak otrzymano chlorowodorek 3-[4-(3-trój- fluorometylo-fenylo)- 4-keto-l-n-butylo]- 3-aza- -dwucyklo[3,2,2]- nonanu o wzorze 4, który topi sie w temperaturze 210°. Zasade otrzymuje sie przez dodanie 1-n wodnego roztworu lugu sodowe¬ go do wodnego roztworu wyzej wymienionej soli i ekstrahuje sie wolny zwiazek.Substancje wyjsciowa wytwarza sie nastepujaco: Do mieszaniny 10 g 3-aza-dwucyklo[3,2,2]nonanu, 25,2 g weglanu sodowego i kilku krysztalów jodku potasowego w 700 ml suchego toluenu dodano 12,36 g 7-chlorobutyronitrylu; mieszanine reak¬ cyjna gotowano w ciagu 48 godzin pod chlodnica zwrotna. Po ochlodzeniu do temperatury pokojo¬ wej dodano 200 ml wody destylowanej, po 15 mi- k 5 nutach mieszania rozdzielono warstwy i roztwór toluenowy wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodowym i odparowano pod zmniejszonym cisnie¬ niem. Pozostalosc rozpuszczono w eterze, roztwór przez dodanie suchego kwasu chlorowodorowego w io izopropanolu ustalono pH na 2 a otrzymany kry¬ staliczny osad odsaczono i przekrystalizowano z mieszaniny metanolu i izopropanolu. Tak otrzy¬ many chlorowodorek 3-(3-cyjanopropylo)-3-aza- -dwucyklo(3,2,2)-nonanu topil sie w temperaturze 15 260°.Przyklad IV. Do mieszaniny 6 g 3-aza-dwu- cyklo(3,2,2)-nonanu, 16 g weglanu sodowego i kilku krysztalów jodku potasowego w 400 ml suchego toluenu dodano 15 g Y-cnl°ro~P"metoksybutyrofe- 20 nonu; mieszanine reakcyjna gotowano w ciagu 48 godzin pod chlodnica zwrotna. Po ochlodzeniu do temperatury pokojowej dodano 200 ml wody i po 15-to minutowym mieszaniu rozdzielono warstwy.Roztwór toluenowy wysuszono nad bezwodnym 25 siarczanem sodowym i odparowano pod zmniejszo¬ nym cisnieniem. Pozostalosc rozpuszczono w 10 ml izopropanolu a roztwór zakwaszono do pH 2 przez dodanie suchego kwasu chlorowodorowego w izo¬ propanolu. Po dodaniu 50 ml suchego eteru wydzie- 80 la sie krystaliczna stala substancja, która przekry¬ stalizowano z mieszaniny izopropanolu i eteru.Otrzymano tak chlorowodorek 3-(4-(4-metoksyfe- nylo)-4-keto l-n-butylo)-3-aza-dwucyklo (3,2,2)-no- nanu o wzorze 5, który topi sie w temperaturze w 188°. Zasade otrzymano przez dodanie 1-n wodne¬ go roztworu lugu sodowego do roztworu wodnego wyzej wymienionej soli i ekstrakcie wodnej za¬ sady.Przyklad V. Mieszanine 3,2 g cis-4,5,6,7,8^9- 40 -szesciowodoroizoindoliny, 8 g weglanu sodowego i kilku krysztalków jodku potasowego w 200 ml suchego toluenu zadano 7,4 g Y-chloro-p-fluorobu- tyrofenonu. Mieszanine reakcyjna gotowano pod chlodnica zawrotna w ciagli 48 godzin, nastepnie 45 ochlodzono do temperatury pokojowej, rozcienczono 50 ml wody destylowanej i mieszano przez 15 minut. Oddzielono warstwe wodna a roztwór tolue¬ nowy wysuszono nad bezwodnym siarczanem so¬ du. Oddestylowano toluen pod zmniejszonym cis- 50 nieniem, pozostalosc rozpuszczono w 20 ml izopro¬ panolu i potraktowano ten roztwór roztworem suchego chlorowodoru w izopropanolu az do pH = 2. Po dodaniu 100 ml absolutnego eteru wytracil sie krystaliczny osad, który przekrystalizowano z 55 mieszaniny izopropanolu i eteru i otrzymano tak chlorowodorek cis-2-{4-(4-fluorofenylo)-4-keto-l-n- -butylo]4,5,6,7,8,9-szesciowodoro-izoindoliny o wzo¬ rze 6, który jako pólwodzian topi sie w temperatu¬ rze 158—159°. Po dodaniu 1-n wodnego roztworu 60 wodorotlenku sodowego do wodnego roztworu wy¬ mienionej soli, nastepnie ekstrakcji eterem, otrzy¬ mano wolna zasade.Przyklad VI. Roztwór 10,3 g 3-(4-cyjanobu- tylo)-3-azadwucyk!o[3,2,2]-nonanu w 150 ml su- 65 chego eteru dodano kroplami w ciagu 30 minut7»J podczas mieszania do roztworu bromku 4-fluorofe- nylomagnezowego (otrzymany z 2,4 g magnezu i 17,5 g 4-fluorobromobenzenu) w 35 ml absolut¬ nego eteru. Calosc ogrzewano do wrzenia w ciagu 6 godzin pod chlodnica zwrotna, pozostawiono w 5 przeciagu nocy w warunkach wyeliminowujacych wilgoc, a nastepnie ochlodzono do temperatury 0°, zwiazek kompleksowy Grignard'a rozlozono przez dodanie kroplami 60 ml nasyconego wodnego roz¬ tworu chlorku amonu. Dalej przerabiano jak opi- io sano w przykladzie III i tak otrzymano chlorowo¬ dorek 3-[5-(4-fluorofenylo)-5-keto-l-n-pentylo]- 3- -aza-dwucyklo[3,2,2]-nonanu o wzorze 7, który po przekrystalizowaniu z mieszaniny izopropanolu, eteru i heksanu jako dwuhydrat topil sie w tern- 15 peraturze 85—86°. Wolna zasade otrzymuje sie przez dodanie 1-n wodnego roztworu wymienionej soli i ekstrakcje eterem.Substancje wyjsciowa otrzymuje sie nastepujaco: Mieszanine 15,6 g 3-aza-dwucyklof3,2,2]-nonanu, 20 39 g weglanu sodowego i kilku krysztalków jod¬ ku potasu w 100 ml suchego toluenu zadano 30,5 g nitrylu 5-bromowalerianowego. Mieszanine reak¬ cyjna ogrzewano do wrzenia w ciagu 45 godzin, nastepnie ochlodzono do temperatury pokojowej, 25 rozcienczono 300 ml destylowanej wody i mieszano w ciagu 15 minut. Potem oddzielono warstwe tolue- nowa, która wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodowym. Pozostalosc rozpuszczono w eterze i za¬ dano roztworem suchego chlorowodoru w izopro- 30 panolu az do wartosci pH 2. Utworzone krysztaly odsaczono i przekrystalizowano z mieszaniny me¬ tanolu i izopropanolu. Tak otrzymano chlorowodo¬ rek 3-(4-cyjanobutylo)-3-aza-dwucyklo(3,2,2)-nona- nu o temperaturze topnienia 278—279° (z rozkla- 35 dem).Przyklad VII. Roztwór 9,8g 3-(3-cyjanopro- pylo)-3-azadwucyklo (3,2,2)-nonanu w 80 ml suchego benzenu dodano kroplami w ciagu 30 minut pod¬ czas mieszania do roztworu bromku 3-metylofeny- 40 lomagnezowego (otrzymanego z 3g magnezu i 21,5g 3-bromotoluenu) w 30 ml absolutnego eteru, po czym ogrzewano do wrzenia w ciagu 20 godzin w warunkach wykluczajacych wilgoc. Po przerobieniu jak opisano w przykladzie III otrzymano chlorowo- 45 dorek 3-[4-(3-metylofenylo)-4-keto-l-n-butylo]-3- -azadwucyklo(3,2,2]-nonanu o wzorze 8, który po przekrystalizowaniu z mieszaniny metanolu i eteru topi sie w temperaturze 183—185°. Wolna zasade otrzymano przez dodanie 1-n roztworu wodnego w wodorotlenku sodowego do wodnego roztworu wy¬ zej wymienionej soli i ekstrakcje eterem.Przyklad VIII. Mieszanine 10g 3-aza-dwu- cyklo[3,2,2]-nonanu, 26,5 g bezwodnego weglanu so¬ dowego i kilka krysztalków jodku potasowego w 85 700 ml suchego toluenu potraktowano 26 g p- Y-dwuchlorobutyrofenonu. Mieszanine reakcyjna gotowano pod chlodnica zwrotna w ciagu 48 godzin, nastepnie oziebiono do temperatury pokojowej i rozciesczono 400 ml wody. Po 15-to minutowym w mieszaniu oddzielono warstwy, a warstwe orga¬ niczna wysuszono nad bezwodnym siarczanem so¬ dowym i odparowano pod zmniejszonym cisnie¬ niem. Pozostalosc rozpuszczono w 25 ml izopropa¬ nolu, roztwór nastawiono na wartosc pH = 2 przez 65 10 dodanie suchego chlorowodoru w izopropanolu i do¬ dano 150 ml suchego eteru, Wytracone krysztaly przekrystalizowano z mieszaniny izopropanolu i eteru i otrzymano tak chlorowodorek 3-[4-(4-chlo- rofenylo)-4-keto-l-n-butylo]-3-aza-dwucyklo [3,2,2]- -nonanu o wzorze 9, który topi sie w temperatu¬ rze 242°* Wolny zwiazek otrzymano przez dodanie 1-n-wodnego roztworu wodorotlenku sodowego do wodnego roztworu wyzej wymienionej soli i ek¬ strakcje eterem wolnej zasady. 3-[4-keto-4-(4-III-rzed.-butylofenylo)-l-n-butylo]- -3-aza-dwucyklo[3,2,2]-nonan, którego chlorowodo¬ rek po przekrystalizowaniu z metanolu topi sie w temperaturze 244—245°, mozna otrzymac w wy¬ zej opisany sposób przy dobraniu odpowiedniej substancji wyjsciowej.Przyklad IX. Roztwór 9,6 g 3-(3-cyjanopro- pylo)-3-aza-dwucyklo [3,2,2]-nonanu w 60 ml suchego benzenu wkroplono podczas mieszania w ciagu 30 minut do roztworu bromku 3-fluorofenylomagne- zowego (otrzymanego z 3 g magnezu i 22,5 g 3-fluo- robromobenzenu) w 300 ml eteru; mieszanine reak¬ cyjna gotowano pod chlodnica zwrotna w ciagu 20 godzin, nastepnie ochlodzono do temperatury 0° i rozlozono zwiazek kompleksowy Grignard'a na drodze wkraplania 60 ml nasyconego wodnego roztworu chlorku amonowego. Po obróbce wedlug postepowania opisanego w przykladzie III otrzy¬ mano po zadaniu wodnego zwiazku kwasem ma¬ leinowym (zamiast kwasem chlorowodorowym) ma- leinian 3-{4-(3-fluorofenylo) -4-keto-l-n-butylo]- 3- -aza-dwucyklo[3,2,2]-nonan o wzorze 10, który po przekrystalizowaniu z mieszaniny metanolu, izo¬ propanolu i eteru topi sie w temperaturze 189— 190°. Wolny zwiazek otrzymano przez dodanie 1-n- roztworu wodnego lugu sodowego do wodnego roztworu wymienionej soli i nastepna ekstrakcje eterem.Wedlug sposobów zilustrowanych powyzszymi przykladami mozna otrzymac nastepujace zwiazki przy dobraniu odpowiednich substancji wyjscio¬ wych: 3-4{4-(4-bromofenylo)-4-keto-l-n-butylo]- 3-aza- -dwucyklo[3,2,2]-nonan którego chlorowodorek po przekrystalizowaniu z metanolu topi sie w tempe¬ raturze 267—268°; 3-[4-(4-izopropylofenylo)-4-keto-l-n- butylo]-3-aza -dwucyklo-[3,2,2]-nonan, którego chlorowodorek po przekrystalizowaniu z mieszaniny metanolu, izo¬ propanolu i eteru topi sie w temperaturze 248°; 3-[4-(4-izopropylofenylo)-4-keto-l-n-butylo]- 3-aza- dwucyklo[3,2,2]-nonan, którego chlorowodorek po przekrystalizowaniu z mieszaniny metanolu, izo¬ propanolu i eteru topi sie w temperaturze 248; 3-[4-(3,4-dwumetylofenylo)-4-keto-l-n-butylo]- 3- -aza-dwucyklo-[3,2,2]-nonan, którego chlorowodo¬ rek po przekrystalizowaniu z mieszaniny metano¬ lu, izopropanolu i eteru topi sie w temperaturze 247—248°; 3-[4-(2,4-dwumetoksyfenylo)-4-keto-l-n-butylo]- 3- -aza-dwucyklo-[3,2,2]-nonan, którego chlorowodo¬ rek po przekrystalizowaniu z mieszaniny metanolu, izopropanolu i eteru topi sie w temperaturze 182—183°; 3-[4-keto-4-fenylo-l-n-butylo]-3-aza-dwucyklo [3,2,79 241 li 12 2]-nonan, którego chlorowodorek po przekrystali¬ zowaniu z metanolem topi sie w temperaturze 230—232°; 3-i[4-(4-metylofenylo)-4-keto-l-n-butylo]-3-aza- dwucyklo[3,2,2]-nonan, którego chlorowodorek po 5 przekrystalizowaniu z mieszaniny metanolu, izo- propanolu i eteru topi sie w temperaturze 225— —226°; 3-[4-(2,5-dwumetylofenylo)-4-keto-l-n-butylo]- 3- -aza-dwucyklo-[3,2,2]-nonan, którego chlorowodo- io rek po przekrystalizowaniu z mieszaniny metano¬ lu, izopropanolu i eteru topi sie w temperaturze 203—204° i 3-[4-(2,4-dwumetylofenylo)-4-keto-l-n-butylo]- 3- -aza-dwucyklo-[3,2,2]-nonan, którego chlorowodo- 15 rek po przekrystalizowaniu z mieszaniny metanolu, izopropanolu i eteru topi sie w temperaturze 203— —204°.Przyklad X. Roztwór bromku 4-fluorofenylo- -magnezowego (otrzymanego z 3 g magnezu i 22 g 20 4-fluoro-bromobenzenu) w 40 ml suchego eteru za¬ dano kroplami w ciagu 30 minut podczas mieszania roztworem 10,3 g 3-(3-cyjano-2-metylo-l-propylo)- -3-aza-dwucyklo-[3,2,2]-nonanu. Po 20-to godzin¬ nym gotowaniu pod chlodnica zwrotna ochlodzono 25 calosc do temperatury 0°, kompleks Grignard'a roz¬ lozono na drodze wkraplania 60 ml nasyconego wodnego roztworu chlorku amonowego i miesza¬ nine reakcyjna obrabiano jak podano w przykla¬ dzie III; maleinian 3-(4-(fluorofenylo)-2-metylo-4- 30 -keto-l-n-butylo)-3-aza-dwucyklo[3,2,2]-nonanu o wzorze 11 topi sie po przekrystalizowaniu z mie¬ szaniny metanolu i eteru w temperaturze 145—146°.Wolny zwiazek otrzymano przez dodanie 1-n roztworu wodnego wodorotlenku sodowego do 85 wodnego roztworu wymienionej soli i ekstrakcje eterem.Substancje wyjsciowa mozna otrzymac jak na¬ stepuje: Y_cnlorc-P-nietylo-butyronitrylu, 31,8 g bezwodnego weglanu sodowego i kilka krysztalków 40 jodku potasu w 1200 ml suchego toluenu gotowano pod chlodnica zwrotna w ciagu 48 godzin. Po ochlo¬ dzeniu do temperatury pokojowej roztwór roz¬ cienczono 600 ml wody i mieszano przez 15 minut.Dwie warstwy rozdzielono a roztwór toluenowy 45 wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodowym i odparowano do sucha. Pozostalosc rozprowadzo¬ no w 100 ml eteru i roztwór zakwaszono do pH = 2 kwasem chlorowodorowym w izopropanolu. Kry¬ staliczny osad odsaczono i przekrystalizowano z ?° mieszaniny metanolu, izopropanolu i eteru, otrzy¬ many tak chlorowodorek 3-(3-cyjano-2-metylo-2- -propylo)-3-aza-dwucyklo[3,2,2]-nonanu topi sie w temperaturze 256° (rozklad). Wolny zwiazek otrzy¬ mano przez traktowanie wodnego roztworu soli 1-n 55 roztworem wodnym wodorotlenku sodowego i eks¬ trakcje uwolnionej zasady.Przyklad XI. Roztwór 6 g 3-[4-(4-fluorofe- nylo)-4-keto-l-n-butylo]-3-aza-dwucyklo[3,2,2]- no¬ nami w 15 ml izopropanolu zadano kroplami w M temperaturze pokojowej, roztworem 1,5 g kwasu maleinowego w 60 ml eteru. Powstajacy bialy osad krystaliczny odsaczono na nuczy i przekrystalizo¬ wano z mieszaniny metanolu i izopropanolu. Tak otrzymano maleinian 3-(4-(4-fluorofenylo)-4-keto-l- 65 -n-butylo]-3-aza-dwucyklo-[3,2,2]-nonanu, który to¬ pi sie w temperaturze 132°, Przyklad XII. Roztwór chlorku 3-(3-aza-3- -dwucyklo[3,2,2]-nonylo)-propylomagnezowego (o- . trzymanego z 10,10 g 3-(3-chloropropylo)-3-azadwu- cyklo[3,2,2]-nonanu i 1,2 g magnezu) w 60 ml bez¬ wodnego eteru mieszajac zadawano w ciagu 30 minut kroplami roztworu 3,63 g 4-fluorobenzoni- trylu w 100 ml bezwodnego eteru. Mieszanine reak¬ cyjna, wykluczajac dostep wilgoci ogrzewano do temperatury wrzenia pod chlodnica zwrotna, chlo¬ dzono do temperatury 0°C i rozkladano na dro¬ dze wkraplania 50 ml nasyconego wodnego roz¬ tworu chlorku amonowego. Otrzymana zawiesine odsaczono, przesacz ekstrahowano 2 n wodnym roz¬ tworem kwasu siarkowego, a kwasny ekstrakt zal- kalizowano 2 n wodnym roztworem wodorotlenku sodowego i pózniej ekstrahowano eterem. Roztwór organiczny przemyto woda, suszono nad siarczanem sodowym i zatezono. Pozostalosc rozpuszczono w bezwodnym eterze i zadano roztworem 1,5 g kwa¬ su maleinowego w izopropanolu, w temepraturze pokojowej. Otrzymano krystaliczny ziarnisty osad, który po przekrystalizowaniu z metanolu i izopro¬ panolu stanowil maleinian 3-{4-(4-fluorofenyloM- -keto-l-n-butylo]-3-aza-dwucyklo[3,2,2] nonan o temperaturze topnienia 132°C.Substancje wyjsciowa wytwarzano nastepujaco: Mieszanine 20 g 3-aza-dwucyklo(3,2,2]nonanu, 55, 12 g weglanu sodowego i kilku krysztalków jod¬ ku potasowego w 700 ml bezwodnego toluenu za¬ dawano 33,6 g 3-bromopropanolu-l, a mieszanine reakcyjna ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 48 godzin. Po ochlo¬ dzeniu do temperatury pokojowej calosc rozcien¬ czono 200 ml wody destylowanej, a po rozdzieleniu sie warstw po uplywie 15 minut, warstwe tolueno- wa suszono i zatezono pod zmniejszonym cisnie¬ niem. Pozostalosc rozpuszczono w eterze i zakwa¬ szono-do odczynu o wartosci pH =f 2 dodatkiem bezwodnego chlorowodoru w izopropanolu. Otrzy¬ many krystaliczny osad przekrystalizowano z mie¬ szaniny metanolu i izopropanolu otrzymujac chlo¬ rowodorek 3-(3-hydroksypropylo)-3-azadwucyklo(3, 2,2]nonanu o temperaturze topnienia 230°C.Mieszanine 20 g chlorowodorku 3-(3-hydroksypro- pylo)-3-azadwucyklo[3,2,2]nonanu i 50 ml chlorku tionylu ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 godzin a nadmiar chlorku tionylu odparowano. Pozostalosc rozpusz¬ czono w wodzie, roztwór zalkalizowano za pomoca 2 n wodnego roztworu wodorotlenku sodowego i ekstrahowano eterem. Ekstrakt eterowy przemyto woda, suszono nad bezwodnym siarczanem sodo¬ wym i zatezono. Otrzymany 3-(3-chloropropylo)-3- -azadwucyklo(3,2,2}nonan stosowano w dalszym po¬ stepowaniu bez dodatkowego oczyszczania.Przyklad XIII. Zawiesine 2 g wodorku lito- woglinowego w 50 ml bezwodnego eteru zadawano kroplami roztworu 5 g 3-[l,4-dwuketo-4-(4-fluoro- fenylo)-l-butylo]-3-azadwucyklo[3,2,2]nonanu w 250 ml bezwodnego eteru, przy czym dodawanie za¬ konczono po uplywie 2 godzin. Mieszanine reak¬ cyjna ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 6 godzin i pozostawiono13 79 241 14 w ciagu 16 godzin w temperaturze pokojowej. Nad¬ miar srodka redukcyjnego rozlozono dodajac 4 ml octanu etylu, 4 ml 10°/o wodnego roztworu wodo¬ rotlenku sodowego i 10 ml wody w podanej ko¬ lejnosci w temperaturze 0°C. Mieszanine przesa¬ czono, przesacz suszono i zatezono do sucha, a pozostalosc rozpuszczono na zimno w mieszaninie benzenu i heksanu (1:2). Roztwór przesaczono przez kolumne wypelniona 100 g tlenku glinowego a przesacz zatezono do sucha. Pozostalosc rozpusz¬ czono w mieszaninie izopropanolu i eteru a roz¬ twór zakwaszono do odczynu o wartosci pH = 2 dodatkiem bezwodnego chlorowodoru w izopropa¬ nolu. Podczas chlodzenia wytracil sie osad, który przekrystalizowano z mieszaniny metanol-izopro- panol-eter, otrzymujac chlorowodorek 3-[4-(4-flu- orofenylo)-4-hydroksy-l-butylo]-3-azadwucyklo [3,2. 2]nonanu wykazujacy temperature topnienia 216— —217°C. Wolny zwiazek, po przekrystalizowaniu z mieszaniny izopropanol-woda, wykazuje tempe¬ rature topnienia 75°C.Roztwór 2,2 g 3-[4-(4-fluorofenylo)-4-hydroksy-l- -n-butylo]-3-azadwucyklo[3,2,2]nonanu w 10 ml kwasu octowego lodowatego traktowano 0,4 g trój¬ tlenku chromu w 5 ml 10^/t wodnego roztworu kwasu octowego i pozostawiono w temperaturze pokojowej w ciagu 4 godzin, po czym wylano na 200 g lodu. Mieszanine zalkalizowano za pomoca ochlodzonego w lodzie 2 n wodnego roztworu wo¬ dorotlenku sodowego i ekstrahowano eterem. Ek¬ strakt organiczny suszono nad bezwodnym siar¬ czanem sodowym i zatezono. pozostalosc rozpusz¬ czono w 5 ml izopropanolu i zadawano roztworem 0,69 g kwasu maleinowego w 30 ml eteru. Kry¬ staliczny osad przekrystalizowano z mieszaniny metanolizopropanol, otrzymujac maleinian 3-[4-(4- -fluorofenylo)-4-keto-l-n-butylol- 3-azadwucyklo[3, 2,2]nonanu o temperaturze topnienia 1&?C. PL PL
Claims (8)
1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych N(fenyloketoal- kilo)-azadwucyklononanów o "wzorze 1, w którym Ar oznacza grupe fenyIowa eW^ntualhie podsta¬ wiona 1—2 nizszymi rodnikami alkilowymi lub niz* szymi grupami alkoksylowymi, atomem chlorowca lub grupa trójfluorometylowa, Alk oznacza rodnik alkilenowy o 3—5 atomach wegla laczacy poprzez 3—5 atomów wegla grupy —C(=0)— i Het, a Het oznacza grupe o wzorze 2, w którym jedna z liter a i b oznacza liczbe 0 a druga liczbe 2, oraz ich soli, znamienny tym, ze albo reaktywny ester zwiazku o wzorze Ar—C (=0)—Alk-OH i kwas chlorowcowodorowy lub mocny organiczny kwas sulfonowy poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzo¬ rze H-Het, albo zwiazki o wzorach Ar-Y i Z-Alk- -Het, w których jedna z grup Y i Z oznacza do¬ datni jon metaliczny a druga z tych grup oznacza grupe cyjanowa lub chlorowcokarbonylowa wcho¬ dzaca w reakcje z wspomnianym reagentem meta¬ loorganicznym z utworzeniem grupy karbonylowej, poddaje sie wspólnej reakcji, albo w zwiazku o 5 wzorze Ar—C(=0)— Alk-Het, w którym co naj¬ mniej jedna z grup bezposrednio sasiadujacych z atomem azotu grupy Het oznacza grupe karbonylo- wa lub tiokarbonyIowa, redukuje sie te grupe do grupy metylenowej i ewentualnie w otrzymanym io zwiazku 1, w którym grupa —C(=0)— jest za¬ stapiona przez grupe karbinolowa, utlenia sie te grupe do grupy karbonylowej —C(=0)— i/lub otrzymany wolny zwiazek ewentualnie przeksztal- . ca;sie w sól lub otrzymana sól przeksztalca sie w 15 wolny zwiazek lub w inna sól, i/lub otrzymana mie¬ szaninie izomerów ewentualnie rozdziela sie na poszczególne izomery.
2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako zwiazek o wzorze Ar-Y lub o wzorze Z-Alk- 20 -Het, zawierajacy dodatni jon metaliczny Y lub Z, stosuje sie magnezowa pochodna Grignard'a.
3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze grupe karbonylowa redukuje sie do grupy mety¬ lenowej na drodze traktowania wodorkiem metalu 15 lekkiego jako srodkiem redukujacym, lub za po¬ moca wodoru w obecnosci katalizatora miedziowo- -chromowego.
4. Sposób wedlug zastrz.l, znamienny tym, ze grupe tiokarbpnylowa redukuje sie do grupy me- 30 tylehówej jia drodze traktowania niklem Raney'a w obecnosci alkanolu.
5. Sposób wedlug zastrz. 1—4, znamienny tym, ze -jako substraty stosuje sie podane w zastrz. 1 zwiazki wyjsciowe, w których Alk oznacza grupe 85 o wzorze -CH2-CH2-CH2-, litery a i b maja znaczenie podane w zastrz. 1, a Ar ozndcza rodnik o wzorze 12, w którym Ra i Rb oznaczaja atomy wodoniy nizsze rodniki alkilowe lub nizsze grupy alkoksylowe, albo Ra oznacza grupe trójfluorome- 40 tylowa lub atom chlorowca, a Rb oznacza atom wodoru.
6. Sposób wedlug zastrz. 1—4, znamienny tym, ze jako substraty stosuje sie podane w zastrz. 1 zwiazki wyjsciowe, w których Alk ma znaczenie podane w zastrz. 5, litery a i b maja znaczenie podane w zastrz. 1, a Ar oznacza rodnik o wzorze 13, w którym Ra oznacza atom chlorowca.
7. Sposób wedlug zastrz. 1—4, znamienny tym, ze jako substraty stosuje sie podane w zastrz. 1 zwiazki wyjsciowe, w których Alk ma znaczenie podane w zastrz. 5, litery a i b maja znaczenie podane w zastrz. 1, a Ar oznacza rodnik o wzorze 14, w którym Ra oznacza atom fluoru.
8. Sposób wedlug zastrz. 1—4, znamienny tym, ze jako substraty stosuje sie podane w zastrz. 1 zwiazki wyjsciowe, w których Alk ma znaczenie podane w zastrz. 5, litera a oznacza liczbe 2, li¬ tera b oznacza liczbe 0, a Ar oznacza grupe 4-flu- orofenylowa.KI. 12p, 10/10 79 241 MKP C07d 41/00 Ar-C =0 -Alk-Het Wzór 1 CH2—CH—CH2 -N (CH2)a (CH2)b I I I CH.— CH—CH„ Wzór 2 0 F-(ZC-CH2-CH2-CH2- H Wzór 3 0 C-CH^H.CH^N7 CF 3 ' Wzór 4 0 HaC0-«C-CH,CH,CH,- N rr\ 2^i i2^' '2 Wzor 5KI. 12p, 10/10 79 241 MKP C07d 41/00 O H F^O^C-CH2CH2CH2-N H Wzór 6 o F^O^ C-CH2CH2CH2CH2- N Wzór 7 O H3C ^ZC-CH2CH2CH2-N Wzór 8 O //\ CK_C-CH,CH,CH,-N X" 2OI,2,", '2 W Wzór 3 <==C-CH2CH2CH2-N F Wzór iOKI. 12p, 10/10 79 241 MKP C074 41/00 O F^3-C-CHrCH-CH2-N ChL Wzór 11 X Wzór 12 ^ Wzór 13 Wzór 14 W.D.Kart. C/996/75, 110+15, A4 Cena 10 zl PL PL
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH1088966A CH508626A (de) | 1966-07-27 | 1966-07-27 | Verfahren zur Herstellung neuer azabicycloaliphatischer Verbindungen |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL79241B1 true PL79241B1 (pl) | 1975-06-30 |
Family
ID=4367890
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL12189567A PL79241B1 (pl) | 1966-07-27 | 1967-07-26 |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| MY (1) | MY7300497A (pl) |
| PL (1) | PL79241B1 (pl) |
| SU (2) | SU411684A3 (pl) |
-
1967
- 1967-07-26 PL PL12189567A patent/PL79241B1/pl unknown
- 1967-07-27 SU SU1176450A patent/SU411684A3/ru active
-
1968
- 1968-08-15 SU SU1266540A patent/SU508203A3/ru active
-
1973
- 1973-12-31 MY MY7300497A patent/MY7300497A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| MY7300497A (en) | 1973-12-31 |
| SU411684A3 (pl) | 1974-01-15 |
| SU508203A3 (ru) | 1976-03-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US3920636A (en) | Quinazoline compounds | |
| US4476136A (en) | Aminomethyl-5 oxazolidinic derivatives and therapeutic use thereof | |
| US5324733A (en) | Spirocyclic antipsychotic agents | |
| DE69413523T2 (de) | Benzimidazole derivate | |
| JP2002509148A (ja) | Ｏｒｌ１−レセプターアゴニストとしての４−（２−ケト−１−ベンズイミダゾリニル）ピペリジン化合物 | |
| US5670522A (en) | Dopamine receptor subtype ligands | |
| JPH0723364B2 (ja) | 新規な１−ピペラジンカルボキサミド誘導体 | |
| DE69407191T2 (de) | Kondensierte tricyclische heteroaromatische verbindungen als dopamin-rezeptor-subtyp-liganden | |
| DE69329645T2 (de) | Imidazol-, triazol- und tetrazolderivate | |
| US3673188A (en) | Heterocyclic amidoximes | |
| JPH07113015B2 (ja) | ３―アミノピロール、その製造方法およびその薬品または薬剤としての使用 | |
| CZ270193A3 (en) | Novel amidoalkyl- and imidoalkyl piperazines | |
| PL79241B1 (pl) | ||
| US5389684A (en) | Naphthalene carboxamides | |
| US2786059A (en) | Derivatives of 2-nu-methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydro-gamma-carbolines | |
| US2971955A (en) | Cyclohexylcarbinol derivatives of piperazine | |
| US3936459A (en) | 1',4'-Dihydro-1-methyl-spiro [piperidine and pyrrolidine-2,3'(2'H)quinoline]-2'-one compounds | |
| USRE28939E (en) | 3-Aminoindazole derivatives | |
| US3900492A (en) | Phenyl- and (substituted)-phenyl-1,2,3-triazole-alkanoic and -alkenoic acids | |
| US2485662A (en) | Alpha-(aminoalkyl)-stilbenes | |
| JPH01503777A (ja) | 縮合脂環式アミノアルコール類 | |
| US3040050A (en) | 1-(beta-phenyl-hydroxyethyl)-2-imino-1, 2-dihydropyridine and hydrochloride | |
| Barnum et al. | 5-Amino-and 1-Aminobenzo (f) quinolines and Derivatives | |
| US3763233A (en) | 7-substituted-hexahydro pleiadenes | |
| CS225004B1 (en) | The production of the derivate of 3-amine-delta raised to the square-pyrasoline |