Uprawniony z patentu: Sumitomo Chemical Company, Ltd., Osaka (Ja¬ ponia) Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu 3-indoliloalifatycznego r Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu 3-indoliloalifatycznego o ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza rodnik fenylowy, naftylowy, furylowy lub grupe tionylowa albo rodnik fenylowy podstawiony rodnikiem me¬ tylowym, chlorowcem, grupa metoksylowa lub gru¬ pa nitrowa, R8 oznacza atom wodoru lub rodnik metylowy, R5 oznacza grupe wodorotlenowa, ben- zyloksylowa lub grupe alkoksylowa o 1—4 atomach wegla, n i p oznaczaja liczby 0 lub 1, a A ozna¬ cza nasycony lub nienasycony lancuch weglowodo¬ rowy zawierajacy 1—5 atomów wegla, ewentualnie podstawiony atomem chlorowca lub rodnikiem fe- nylowym. Zwiazki te maja silne wlasciwosci prze- ciwzapaleniowe, przeciwgoraczkowe i dzialaja znie¬ czulajaco.Ze znanych zwiazków nie majacych charakteru sterydów, najsilniejsze wlasciwosci przeciwzapale- niowe ma kwas 1- (p-chlorobenzoilo) -2-metylo-5- -metoksy-3-indolilooctowy. Zwiazek ten jest jednak silnie toksyczny i stwierdzono, ze jego dawka do- jelitowa 10 mg/kg powoduje u szczurów utajone krwawienie. Poza tym wszystkie znane srodki prze- ciwzapaleniowe maja tendencje do wywolywania krwawienia organów trawiennych i wiele z nich spowodowalo smiertelne przebicie scianek zoladka i jelit. Najszerzej stosowany obecnie srodek prze¬ ciwzapalny, a mianowicie l,2-dwufenylo-3,5-dwu- keto-4-n-butylopirazolidyna (fenylobutazon), ma w stosunku do jego toksycznosci slabe wlasciwosci 10 20 25 80 lecznicze, totez wartosc jego jako leku jest mala.Synteza pochodnych indolu majacych grupy acy- lowe przy azocie jest opisana na przyklad w dziele Elderfielda pod tytulem Heterocyclic Compounds, tom 3 (1952), str. 1—247 oraz w-dziele W. C. Sump- ter i P. M. Miller pod tytulem Heterocyclic Com¬ pounds with Indole and Carbazole Systems (1954), str. 1—69. Podstawione w pozycji 1 grupy pochod¬ nych 1-acyloindolu ulegaja latwo hydrolizie pod dzialaniem kwasu lub alkalii, totez dotychczas sa¬ dzono, ze nie mozna otrzymac pochodnych 1-acylo¬ indolu bezposrednio z odpowiednich pochodnych N^acylowanej fenylohydrazyny za pomoca indoli- zacji. Fischer i Suvorov (Suvorov i in. Doklady Acad. Nauk ZSSR 136, 840 (1961), Chem. Abstr., 55, 17621 (1961), J. Gen. Chem. USSR 28, 1058 (1958)) omawiali to zagadnienie zgodnie ze schematem 1.Wyjasnili oni, ze przy wytwarzaniu indolu waznym czynnikiem jest odacylowanie grupy N^acylowej w pochodnej hydrazyny, nie majacej pary p-elek- tronów przy atomie azotu N1.Nowe pochodne kwasu 3-indoliloalifatycznego o wzorze 1, w którym wszystkie symbole maja wyzej podane znaczenie, nie maja opisanych wyzej wad zwiazków znanych. Wedlug wynalazku zwiazki te wytwarza sie w ten sposób, ze N^acylowana po¬ chodna fenylohydrazyny o ogólnym wzorze 2, w którym R1 i A maja wyzej podane znaczenie, X oznacza dwa atomy wodoru lub grupe ketonowa albo aldehydowa, a Z oznacza atom tlenu lub gru- 7914470 144 3 4 pe iminowa, albo tez addycyjna sól zwiazku o wzo¬ rze 2 z kwasem, poddaje sie reakcji z kwasem ace- tylobursztynowym, z kwasem |3-ketoadypinowym lub z pochodna kwasu alifatycznego o ogólnym wzorze 3, w którym R3, R5, n i p maja wyzej po¬ dane znaczenie, a R4 oznacza atom wodoru lub grupe karboksylowa i jezeli w otrzymanym zwiaz¬ ku o wzorze 1 R5 oznacza grupe benzyloksylowa lub alkoksylowa, a pozostale symbole maja wyzej podane znaczenie, wówczas w zwiazku tym gru¬ pe benzyloksylowa lub alkoksylowa R5 ewentual¬ nie przeksztalca sie w znany sposób w grupe wodo¬ rotlenowa. Szczególnie korzystnie stosuje sie N1- ¦racylowane pochodne fenylohydrazyny o wzorze 2, w którym R1 i A maja wyzej podane znaczenie, X oznacza dwa atoijtiy wodoru, a Z oznacza atom tlenu, otrzymane przez rozklad w kwasnym srodo¬ wisku N^acylowanych fenylohydrazonów o ogól¬ nym wzorze 4, w którym A i R1 maja wyzej poda¬ ne znaczenie, a B oznacza grupe ketonowa lub al¬ dehydowa, przy czym korzystnie jest stosowac zwiazki o ogólnym wzorze 4, w którym A, R1 i B maja wyzej podane znaczenie, otrzymane przez re¬ akcje niepodstawionego w pozycji 1 fenylohydrazo- nu o ogólnym wzorze 5, w którym B ma wyzej podane znaczenie, ze zwiazkiem o ogólnym wzo¬ rze 6, w którym R1 i A maja wyzej podane zna¬ czenie, a Y oznacza atom chlorowca lub grupe estrowa.Odmiana sposobu wedlug wynalazku polega na tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym R1 i A maja wyzej podane znaczenie, X oznacza dwa atomy wodoru, a Z oznacza atom tlenu, poddaje sie reakcji z pochodna alifatycznego kwasu o ogól¬ nym wzorze 7, w którym R8 i n maja wyzej poda¬ ne znaczenie, a R7 oznacza trzeciorzedowa grupe butyloksylowa, grupe benzyloksylowa, czterowodo- ropiranyloksylowa lub aminowa, po czym otrzyma¬ ny ester lub amid o ogólnym wzorze 8, w którym R1, R3, R7, A i n maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie ewentualnie zmydlaniu, otrzymujac zwiazek o wzorze 1, w którym R1, R8, A i n maja wyzej podane znaczenie, R5 oznacza grupe wodoro¬ tlenowa, a p oznacza zero.Druga odmiana sposobu wedlug wynalazku pole¬ ga na tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym R1 i A maja wyzej podane znaczenie, X oznacza dwa atomy wodoru, a Z oznacza atom tlenu, poddaje sie reakcji z pochodna alifatycznego kwasu o ogólnym wzorze 9, w którym R8 ma wyzej podane znaczenie, a R8 oznacza nizszy rodnik alki¬ lowy, po czym otrzymany aldehydoacetal 3-indoli- loalifatyczny o ogólnym wzorze 10, w którym R1, R8, R8 i A maja wyzej podane znaczenie, zmydla sie w znany sposób i otrzymany zwiazek o ogól¬ nym wzorze 11, w którym R1, R3 i A maja wyzej podane znaczenie, utlenia sie, otrzymujac zwiazek o wzorze 1, w którym R5 oznacza grupe wodorotle¬ nowa, n i p oznaczaja zero, a R1, R8 i A maja wy¬ zej podane znaczenie.Trzecia odmiana sposobu wedlug wynalazku po¬ lega na tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym R1 i A maja wyzej podane znaczenie, X oznacza dwa atomy wodoru, a Z oznacza atom tlenu, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o ogólnym wzorze 12, w którym R3 ma wyzej podane znacze¬ nie i otrzymany zwiazek o ogólnym wzorze 13, w którym R1, R3 i A maja wyzej podane znaczenie, utlenia sie otrzymujac zwiazek o ogólnym wzorze 1, w którym R5 oznacza grupe wodorotlenowa, n i p oznaczaja zero, a R1, R8 i A maja wyzej podane znaczenie.Zwiazki o ogólnym wzorze 1, w którym R1 ozna¬ cza rodnik fenylowy, naftylowy, furylowy lub tie- nylowy albo rodnik fenylowy chlorowcem, R3 ozna¬ cza atom wodoru lub rodnik metylowy, A oznacza niepodstawiony, nasycony lub nienasycony rodnik weglowodorowy, zawierajacy do 3 atomów wegla, n i p oznaczaja zero, a R5 oznacza grupe wodoro¬ tlenowa, sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie równiez ze zwiazków o ogólnym wzorze 8, w którym R1, R8 i A maja wyzej podane znaczenie, a R7 oznacza grupe aminowa, przeprowadzajac te grupe R7 w znany sposób w grupe wodorotlenowa.Dalsza odmiana sposobu wedlug zastrz. 1 polega na tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 3, w którym R3 oznacza atom wodoru lub rodnik metylowy, R5 oznacza grupe wodorotlenowa lub grupe alko¬ ksylowa o 1—4 atomach wegla, n i p oznaczaja zero, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o ogólnym wzorze 14, w którym R1 oznacza rodnik fenylowy, A oznacza niepodstawiony, nasycony lub nienasy¬ cony rodnik weglowodorowy zawierajacy do 5 ato¬ mów wegla, a R7 i R8 oznaczaja atomy wodoru lub nizsze rodniki alkilowe albo rodniki fenylowe, ewentualnie podstawione chlorowcem, przy czym otrzymuje sie zwiazek o ogólnym wzorze 1, w któ¬ rym R1, R8, R5, A, n i p maja wyzej podane zna¬ czenie.Reakcje zwiazków o wzorze 2, w którym wszy¬ stkie symbole maja wyzej podane znaczenie, z kwa¬ sem acetylobursztynowym, (3-ketoadypinowym lub ze zwiazkami o wzorze 3, w którym wszystkie sym¬ bole maja wyzej podane znaczenie, prowadzi sie ogrzewajac reagenty, ewentualnie w obecnosci srod¬ ka kondensujacego i rozpuszczalnika organicznego, przy czym wydajnosc jest równa lub prawie równa wydajnosci teoretycznej. Wprawdzie reakcja zamy¬ kania pierscienia przebiega dobrze bez rozpuszczal¬ nika, ale w wielu przypadkach wskazane jest sto¬ sowac rozpuszczalnik, np. kwas organiczny, taki jak kwas octowy, kwas mrówkowy, kwas propio- nowy, kwas maslowy, kwas mlekowy, niepolarny rozpuszczalnik organiczny, taki jak cykloheksan, n-heksan, benzen, toluen lub inne rozpuszczalniki organiczne, na przyklad dioksan, albo formamid.Jezeli jako rozpuszczalnik stosuje sie alkohol, wów¬ czas otrzymuje sie odpowiedni ester kwasu indo- loalifatycznego. Reakcja ta przebiega w temperatu¬ rze 50—200°C, korzystnie 65—95°C, w ciagu krót¬ kiego czasu, przewaznie w ciagu 1—2 godzin. W niektórych przypadkach mozna nie stosowac czyn¬ nika kondensujacego, ale ogólnie biorac przy jego uzyciu osiaga sie lepsze wyniki. Czynnikiem tym moga byc kwasy nieorganiczne, na przyklad kwas solny, kwas siarkowy i kwas fosforowy, halogenki metali, na przyklad chlorek cynku, chlorek miedzi, sproszkowane metale ciezkie, na przyklad sprosz¬ kowana miedz, odczynniki Grignarda, fluorki boru, kwas polifosforowy lub zywiczne wymieniacze jo- 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 605 79144 • nów. Kwas solny i podobnie srodki stosuje sie w ilosci równoczasteczkowej lub wiekszej, natomiast sproszkowana miedz i tp. mozna stosowac w ilosci mniejszej.Po zakonczeniu reakcji pozostawia sie mieszanine poreakcyjna do odstania w temperaturze pokojo¬ wej lub w szafie chlodniczej o temperaturze oko¬ lo 5°C, przy czym w wiekszosci przypadków otrzy¬ muje sie duze ilosci krysztalów. O ile krysztaly nie tworza sie, wówczas mieszanine steza sie pod zmniejszonym cisnieniem lub dodaje wode, wodny roztwór kwasu octowego albo eter naftowy, co powoduje wydzielanie sie ladnie uformowanych krysztalów. Do przekrystalizowywania produktu korzystnie jest jako rozpuszczalnik stosowac eter, aceton, aceton z woda, alkohol bezwodny lub z woda, benzen i kwas octowy. Czesto otrzymuje sie produkt w postaci krysztalów polimorficznych, przy czym budowa krystalograficzna produktu za¬ lezy od rozpuszczalnika i predkosci przekrystali¬ zowywania. Krysztaly oddziela sie przez filtrowa¬ nie, przemywa przewaznie wodnym roztworem kwasu octowego, rozcienczonym alkoholem, woda lub eterem naftowym i nastepnie suszy. Niektóre zwiazki otrzymuje sie w postaci oleistych cieczy.Zwiazki o wzorze 2, w którym wszystkie symbole maja wyzej podane znaczenie sa zwiazkami nowy¬ mi. Zwiazki o wzorze 2, w którym R1 i A maja wyzej podane znaczenie, X oznacza 2 atomy wo¬ doru, a Z oznacza atom tlenu, wytwarza sie przez rozklad za pomoca kwasu zwiazków o ogólnym wzorze 4, w którym R1 i A maja wyzej podane znaczenie, a B oznacza grupe ketonowa lub alde¬ hydowa. Zwiazki o wzorze 4 sa równiez zwiazkami nowymi i wytwarza sie je przez reakcje zwiazków o wzorze 5, w którym B ma wyzej podane znacze¬ nie, ze zwiazkami o ogólnym wzorze 6, w którym R1 i A maja wyzej podane znaczenie, a Y oznacza atom chlorowca lub grupe estrowa. Zwiazki o wzo¬ rze 2, w którym R1 i A maja wyzej podane zna¬ czenie, X oznacza dwa atomy wodoru, a Z oznacza atom tlenu, wytwarza sie równiez przez reakcje 4-metoksyfenylohydrazyny ze zwiazkiem o ogólnym wzorze 6, w którym R1, A i Y maja wyzej podane znaczenie.Reakcje zwiazków o wzorze 5 ze zwiazkami o wzorze 6, w których to wzorach wszystkie sym¬ bole maja wyzej podane znaczenie, prowadzi sie w obecnosci srodka wiazacego chlorowcowodór, np. trzeciorzedowej aminy, takiej jak pirydyna lub dwu- metyloanilina. Srodki te moga tez byc stosowane jako rozpuszczalniki. Jako obojetne rozpuszczalniki mozna stosowac w tym procesie takie, jak eter, benzen, toluen lub czterowodorofuran, w obecnosci równomolowej lub wiekszej ilosci srodków wiaza¬ cych chlorowcowodór. Przy pracy na skale prze¬ myslowa wskazane jest stosowac zwiazek o wzo¬ rze 6 w postaci chlorku, bromku, jodku lub fluor¬ ku, a zwlaszcza chlorku. Reakcja przebiega w wie¬ lu przypadkach w temperaturze pokojowej, a na¬ wet w temperaturze ponizej 0°C w przypadku niektórych rozpuszczalników. Reakcja ta jest egzo¬ termiczna i trwa od kilku minut do paru godzin.Po zakonczeniu reakcji odsacza sie powstala sól kwasu chlorowcowodorowego ze srodkiem uzytym w celu zwiazania tego kwasu i przesacz steza pod zmniejszonym cisnieniem lub mieszanine poreakcyj¬ na wlewa sie do wody, jezeli jako rozpuszczalnik uzyto zwiazek rozpuszczalny w wodzie, na przy- 5 klad pirydyne. N^acylowany fenylohydrazón otrzy¬ muje sie latwo w postaci krysztalów lub substancji oleistej. Produkty te mozna nastepnie oczyscic przez krystalizacje z odpowiedniego rozpuszczalni¬ ka, na przyklad mieszaniny alkoholu z woda.Jezeli stosuje sie zwiazek o wzorze 5 majacy stosunkowo slabe wiazanie —N=C= lub gdy re¬ akcja jest prowadzona w dosc wysokiej tempera¬ turze, wówczas zamiast N*-acylowaneJ pochodne] fenylohydrazonu o wzorze 4 otrzymuje sie bezpo¬ srednio W-acylowana pochodna fenylohydrazyny o wzorze 2, w którym R1 i A maja wyzej podane znaczenie, X oznacza 2 atomy wodoru, a Z ozna¬ cza atom tlenu.N^acylowane pochodne fenylohydrazonu o wzo¬ rze 4 i N^acylowane pochodne fenylohydrazyny o wzorze 2, otrzymywane sposobem wyzej opisa¬ nym maja wlasciwosci pobudzajace, przeciwno- wotworowe, bakteriobójcze i grzybobójcze i sa bardzo waznymi pólproduktami do wyrobu sku¬ tecznych srodków przeciwzapaleniowych, znieczula¬ jacych i przeciwgoraczkowych.Proces wytwarzania 1^-acylowanych pochodnych fenylohydrazyny o wzorze 2 przez rozklad N^acy- lowanych pochodnych fenylohydrazonu o wzorze 4, w którym R1, A i B maja wyzej podane znaczenie, prowadzi sie rozpuszczajac pochodna o wzorze 4 lub sporzadzajac jej zawiesine w rozpuszczalniku takim jak alkohol, eter, benzen, lub toluen, a zwla¬ szcza bezwodny alkohol, po czym w roztworze lub w zawiesinie absorbuje sie wiecej niz 1 równowaz¬ nik bezwodnego, gazowego chlorowodoru. Wydzie¬ laja sie z dobra wydajnoscia krysztaly chlorowo¬ dorku N^acylowanej pochodnej fenylohydrazyny.Zamiast chlorowodorku mozna stosowac inne kwa¬ sy, na przyklad kwas siarkowy. Jezeli jako roz¬ puszczalnik stosuje sie eter, benzen lub toluen, wówczas trzeba dodac takze mala ilosc alkoholu.Reakcja przebiega korzystnie w temperaturze 0— 25°C, ale moze tez zachodzic i w temperaturze po¬ nizej 0°C.Jako NJ-acylowane pochodne fenylohydrazonu o wzorze 4 mozna w tym procesie stosowac liczne zwiazki, na przyklad hydrazony aldehydu octowe¬ go, chloralu, aldehydu benzoesowego, acetalu, ace- tylooctanu etylu lub metoksyacetonu. Ogólnie bio¬ rac ulegaja one latwo rozkladowi, dajac zadane N^acylowane pochodne fenylohydrazyny o wzo¬ rze 2. Na skale przemyslowa szczególnie korzystnie jest stosowac hydrazon aldehydu octowego. Zwiaz¬ ki o wzorze 2 daja latwo sole, np. chlorowodorki, siarczany, fosforany itp.Jak wyzej wspomniano 1^-acylowane pochodne fenylohydrazyny o wzorze 2, w którym R1 i A ma^ ja wyzej podane znaczenie, X oznacza 2 atomy wodoru, a Z oznacza atom tlenu, otrzymuje sie równiez poddajac reakcji 4-metoksyfenylohydrazy- ne lub jej sole ze zwiazkami o wzorze 6, w któ¬ rym R1, A i Y maja wyzej podane znaczenie. Re¬ akcje prowadzi sie w obecnosci zasadowego srodka w znanym rozpuszczalniku, takim jak benzen, to- 15 20 25 30 35 40 45 50 55 6079144 luen, ksylen, eter, dioksan lub czterowodorofuran, stosujac jako srodek wiazacy chlorowcowodór na przyklad trzeciorzedowa amine, taka jak trójety- loamina, pirydyna lub dwumetyloanilina, w ilosci korzystnie co najmniej molowo równej ilosci uzy¬ tej 4-metoksyfenylohydrazyny. Reakcja przebiega tak szybko, ze zwiazek o wzorze 6 trzeba dodawac powoli do pochodnej fenylohydrazyny w odpowied¬ nim rozpuszczalniku, stosujac chlodzenie. Otrzyma¬ na I^-acylowana pochodna fenylohydrazyny jest zanieczyszczona produktem ubocznym, na przyklad zwiazkiem N*-acylowanym lub N2,N*-dwuacylawa- hym, ale oddziela sie ja i oczyszcza przez usuwa¬ nie produktu ubocznego w znany sposób, na przy¬ klad za pomoca chromatografii kolumnowej. Oczysz- czanie to nie jest jednak konieczne, gdyz tylko N^acylowana pochodna bierze nastepnie udzial w reakcji wedlug wynalazku.W opisany sposób mozna wytwarzac zwiazki, które jako podstawniki we wzorach 2 i 6 zawie¬ raja nastepujace grupy: podstawnikiem R1 moze byc rodnik fenylowy, p-chlorofenylowy, p-metylo- fenylowy, p-metoksyfenylo_;vy, p-bromofenylowy, p-etykrfenylowy, p-etoksyfenylowy, 3-pirydylowy, 4-pirydylowy, 2-furylowy, 3-furylowy, 2-tienylowy, 3-tienylowy, 5-chloro-2-tienylowy, N-metylo-3-pipe- rydylowy lub a-naftylowy, zas podstawnikiem A moga byc rodniki takie jak: —CH2—, —CH2CH= =CH—, —CH=CH—, —CH=CH—CH=CH,—CH2— -—CJH$—CH$—CH2—, CseH.c—CH^—CH2, —Crij— —CHC1—, —GHC1—, —CH2—CH=CH—CH^ oraz —CHt—CH=CH2—.Opisanym wyzej sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie z dobra wydajnoscia zwiazki o wzo¬ rze 1, w którym podstawnik w pozycji 1 stano¬ wiacy grupe o wzorze —CO—A—R1 oznacza np. nastepujace grupy: p-cyjanocynamoilowa, m-cyja- nocynamoilowa, o-jodowodorocynamoilowa, o-jodo- fenylo-2'-nitrocynamoilowa, 4'-chloro-3'-nitrocyna- moilowa, a, p-dwuchlorocynamoilowa p'-metylocy- namoilowa, l',4'-dwufenylo-l'-butykno-l'-karbony- lowa, 3',4'-dwufenylo-l'-butyleno-l*-karbonylowa, l/,l/-dwufenylo-l'-butyleno-2-karbonylowa, l',4'- -dwufenylo-l'-butyleno-l'-karbonylowai 3/;4/-dwu- fenylo-l'-butyleno- l'-karbonyIowa, 1', l'-dwuitenylo- -l'-butyleno-2'-karbonylowa, l',4'-dwufenylo~l'-bu- tyleno-2'-karbonylowa, l',4'-dwufenylo-l'-butyleno- -3'-karbonyldwa, l',l'-dwufenylo-l'-butyleno-4'-kar- bonylowa, l/,3/-dwufenylo-l'-butyleno-4'-karbonyIo¬ wa, l',4'-dwufenylo-2'-butyleno-l'-korbonylowa, 2'- -P-naftyloakryloilowa, 0'-nitrocynamoilowa, 3'-(p'- -metoksyfenylo)-krotonoilowa, 2'-(4"-chinolilo)- -akryloilowa, a'-benzylocynamoilowa, 0'-bromocy- namoilowa, m'-bromocynamoilowa, 0'-chlorocyna- moilowa, p'-chlorycynamoilowa, a'-chloro-2'-nitro- cynamoilowa, a'-chloro-3'-nitrocynamoilowa, a'-chlo- ro-4'-nitrocynamoilowa, o-jodofenyloacetylowa, p- -izopropylohydrocynamoilowa o wzorze 15, o-meto- ksyhydrocynamoilowa o wzorze 16, m-metoksyhy- drocynamoilowa o wzorze 17, p-metoksyhydrocyna- moilowa o wzorze 18, P-metylo-P-etylohydrocyna- jnoilowa o wzorze 19, 5'-metylo-a-furyloacetylowa o wzorze 20, 2-p-tolilopropionylowa o wzorze 21, a-metylohydrocynamoilowa o wzorze 22, P-metylo- J^ydrocynanioilówa o wzorze 23, o-metylohydrocy- namoilowa o wzorze 24, m-metylohydrocynamoiló« wa o wzorze 25, p^metylohydrocynamoilowaaja wzorze 26, 2-metylo-2^lenylobutyroilowa o wzorce 27, 2-metylo-3-fenylobutyroilowa o wzorze 28, 5 2-metylo-4-fenylobutyroitowa o wzorze 29, 2-me- tylo-4-P-naftylobutyroilowa o wzorze 30, 2-metylo^ -4-a-naftylobutyroilowa o; wzorze 31y a-naftyloace-* tylowa o wzorze 32, 4^a-naitylobutyroilowa o wzo¬ rze 33, 3- 10 lochloroacetylowa o wzorze 35, 2-fenyloizobutypo- ilowa o wzorze 36, 3-fenyloizowaleroilowa o wzorze 37, 5-fenylowaleroilowa o wzorze 38, 2-pirydylo- acetylowa o wzorze 39, 4-pirydyloacetylowa o wzo* rze 40, 2-chinoliloacetylowa o wzorze 41, 3-(2-chino- 15 lilo)-propionylowa o wzorze 42, p-bromohydrocyna- moilowa o wzorze 43, o-bromohydrocynamoilowa o wzorze 44, a-bromofenyloacetylowa o wzorze 45, o-bromofenyloacetylowa o wzorze 46, o-chlorohy- drocynamoilowa o wzorze 47, m-chlorohydrocyna- 20 moilowa o wzorze 48, p^chlorohydrocynamoilowa o wzorze 49, o-chlorofenyloacetylowa o wzorze 50, m-chlorofenyloacetylowa o wzorze 51, p-chLorofe- nyloacetylowa o wzorze 52, 3-p-tolilobutyroilowa o wzorze 53, 4-P-dwubromohydrocynamoilowa o wzo- 25 rze 54, 2,3-dwuchlorohydrócynamoilowa o wzorze 55 a,a-dwuchlorofenyloacetylowa o wzorze 56^ 2,6-dwu- chlorofenyloacetylowa o wzorze 57, a,a-dwuchloro- -Y-fenylobutyroilowa o wzorze 58, P-2,3-dwuchlo- rofenylobutyroilowa o wzorze 59, 2,4-dwumetylofe- 30 nyloacetylowa o . wzorze 60, 2,4-dwufenylobutyro- ilowa o wzorze 61, 3,3-dwufenylobutyróilowa o wzorze 62, 3,4-dwufenylobutyroilowa o wzorze 63, 2,3-dwufenylobutyroilowa o wzorze 64, 4,4-dwufe- nylobutyroilowa o wzorze 65, 3,3-dwufenylopropio- 33 nylowa o wzorze 66, 2-metylo-2-(a-naftylo)-propio- nylowa o wzorze 67, 2-etylo-2-(a-naftylo)-butyro- ilowa o wzorze 68 oraz metylo-(4-fenylo)-fenylo- acetylowa o wzorze 69.Wedlug wynalazku, pochodne kwasu l-acylo-3- 46 -indoliloalifatycznego o wzorze 1 otrzymuje sie równiez z pochodnych fenylohydrazyny o wzorze 2, w którym R1 i A maja wyzej podane znaczenie, X oznacza dwa atomy wodoru, a Z oznacza grupe iminowa, albo z soli tych zwiazków, przez reakcje *5 z pochodnymi kwasu alifatycznego o wzorze 3, w którym wszystkie symbole maja wyzej podane zna¬ czenie, ewentualnie w obecnosci rozpuszczalnika i srodka kondensujacego. Jako rozpuszczalniki moz¬ na tux stosowac kwasy organiczne, takie jak kwas 10 octowy, mrówkowy, propionowy lub mlekowy, roz¬ puszczalniki niepolarne, np. cykloheksan, n-heksan, benzen, toluen, ksylen, zwiazki eterowe, np. diok¬ san lub. eter dwuizopropylowy oraz inne rozpusz¬ czalniki organiczne. Odpo7/iednimi srodkami kón- 55 densujacymi sa kwasy nieorganiczne, takie jak kwas solny, siarkowy, fosforowy, halogenki meta¬ li, np. chlorek cynku, chlorek miedzi, proszki me¬ taliczne, jak sproszkowana miedz, odczynniki Grig- nard'a, fluorek boru, kwas polifosforowy lub zy- eo wiczne wymieniacze jonowe. Stosowanie rozpusz¬ czalnika i srodka kondensujacego jest jednak nie zawsze konieczne. Proces tworzenia pierscienia indolowego zachodzi przy ogrzewaniu mieszaniny do temperatury 50—200°C i trwa kilka godzin, ko- 60 rzystnie 1—4 godzin w temperaturze 65-^95QC. Pom%4 i* zakonczeniu reakcji pozostawia sie mieszanina do ochlodzenia, przy czym powstaje duza ilosc krysz¬ talów. Jezeli krysztaly nie tworza sie, wówczas od¬ parowuje sie rozpuszczalnik lub dodaje wody wzglednie eteru naftowego, co powoduje krystali¬ zacje. Surowe krysztaly odsacza sie, przemywa woda i przekrystalizowuje z odpowiedniego roz¬ puszczalnika. Proces ten umozliwia otrzymywanie na przyklad nastepujacych zwiazków: kwas 1-cy- namoilo-2-metylo-5-metoksy-3-indolilooctowy, 1-fe- nyloacetylo-2-metyld-5-metoksy-3-indolik)octan benzylu, amid kwasu l-cynamoilo-2-metylo-5-me- toksy-3-indolilooctowego, kwas l-cynamoilo-5-me- toksy-3-indolilooctowy, kwas a-(l-cynamoilo-5-me- toksy-2-metylo-3-indolilo)-propionowy, kwas l-(p- -metylo-cynamoilo)-2-metylo-5-metoksy-3-indolilo- octowy, kwas l-(P-2-pirydyloakryloilo)-2-metylo-5- -metoksy-3-indolilooctowy, kwas l-(|3-styryloakry- loilo)-2-metylo-3-indolilooctówy, kwas 1-cynamo- ilo-2,5-dwumetylo-3-indolilooctowy, k.vas 1-cyna- moilo-2-metylo-5-chloro-3-indolilooctowy, kwas 1- -cynamoilo-2-metylo-4-metoksy-3-indolilooctowy, kwas l-cynamoilo-2-metylo-6-metoksy-3-indolilo- octowy, kwas l-cynamoilo-2-metylo-5-metylotio-3- -indolilooctowy, kwas l-cynamoilo-2-metylo-3-in- dolilooctowy oraz kwas l-cynamoilo-2-etylo-5-me- toksy-3-indolilooctowy.Odmiana sposobu wedlug wynalazku polega na tym, ze pochodna N^acylowanej fenylohydrazyny o wzorze 2, w którym R1 i A maja wyzej podane znaczenie, X oznacza 2 atomy wodoru, a Z ozna¬ cza atom tlenu, poddaje sie reakcji z pochodna kwasu alifatycznego o wzorze 7, w którym R8 i n maja wyzej podane znaczenie, a R7 oznacza grupe Ill-rzed. butoksylowa, benzyloksylowa, czterowo- doropiranyloksylowa lub aminowa, po czym otrzy¬ many ester lub amid o wzorze 8, w którym R1, R8, R7, A i n maja wyzej podane znaczenie, pod¬ daje sie zmydleniu, otrzymujac kwas 3-indolilooc- towy o wzorze 1, w którym R1, R8, A i n maja wyzej.podane znaczenie, R5 oznacza grupe wodo¬ rotlenowa a p oznacza zero. Na przyklad ester benzylowy kwasu 3-indoliloalifatycznego prze¬ ksztalca sie w wolna pochodna kwasu 3-indolilo¬ alifatycznego przez uwodornianie z równoczesnym rozkladem, w obecnosci metalicznego katalizatora, na przyklad palladu. "¦ ¦*.W niektórych przypadkach wolny kwas 3-indo- liloalifatyczny mozna otrzymac przez traktowanie amidu odpowiedniego kwasu kwasem azotowym w obojetnym rozpuszczalniku.Druga odmiana sposobu wedlug wynalazku po¬ lega na tym, ze pochodna N^acylowanej fenylohy¬ drazyny o wzorze 2, w którym R1 i A maja wyzej podane znaczenie, X oznacza 2 atomy wodoru, a Z oznacza atom tlenu, poddaje sie reakcji z pochod¬ na kwasu alifatycznego o wzorze 9, w którym R8 ma wyzej podane znaczenie, a R8 oznacza nizszy rodnik alkilowy, po czym otrzymany aldehydoaee- tal 3-indoliloalifatyczny o wzorze 10, w którym R1, R8, R8 i A maja wyzej podane znaczenie, pod¬ daje sie rozkladowi, otrzymujac zwiazek o wzorze U, w którym R1, R8 i A maja wyzej podane zna¬ czenie, po czym zwiazek ten utlenia sie, otrzymu¬ jac zwiazek o wzorze 1, w którym R1, R8 i A ma- 10 15 20 29 30 35 40 50 55 60 ja wyzej podane znaczenie, R* oznacza grupe wt*~ dorotlenowa, a n i p oznaczaja zero. W ostatniej fazie tego procesu jako srodek utleniajacy stosuje sie nadmanganian potasowy, nadtlenek wodoru, nadtlenki organiczne, tlenek srebra, dwutlenek se¬ lenu i wodorotlenek miedziowy. Szczególnie ko¬ rzystnie jest stosowac nadmanganian potasowy lub wodorotlenek miedziowy.W ten sposób otrzymuje sie hp. takie zwiazki o wzorze l, w których grupa —A—R1 oznacza rod¬ nik benzylowy, styrylowy, cynamylowy, 2-fenylo- winylowy, 2-/2'-tienylo/-winylowy, 2-/3'-pirydylo/- -winyIowy, 2-/2'^furanylo/-Winylowy, p-metoksy- benzylowy, p-metylobenaylowy, 2,2-dwufenylowi- nylowy, 2-/cynamyloAwinylowy, N-metylo-szescio- wódoro-3-pirydylomjetyloWy, B-M^pirydylo/-winy¬ lowy i 2-/5'-chloro-2/-tienylo/-winyIowy.Porównanie wlasciwosci zwiazków otrzymywa¬ nych sposobem wedlug wynalazku z odpowiednimi, wlasciwosciami kwasu l-/p-chlorobenzoilo/-2-mety- lo-5-metoksy-3-indolilooctowego, znanego pod na¬ zwa indamycyny i l,2-dwufenylo-3,5-dwuketo-4-n- -butylopirazolidyny, znanej pod nazwa fenylobuta- zonu, podano w tablicy 1.Tablica 1 Zwiazek 1 1 1 Kwas l-/p-chlorobenzoilo/-2- -metylo-5-metoksy-3-indoli- looctowy czyli indometacyna 1 l,2-dwufenylo-3,5-dwuketo- -4-n-butylopirazolidyna czyli fenylobutazon 1 Kwas W2'-furyloakryloilo/- -2-metylo-5-metoksy-3-in- dolilooctowy Kwas l-/p-fenylopropionylo/- -2-metylo-5-metoksy-3-ih- dolilooctowy l-cynamoilo-2-metylo-5-me- toksy-3-indolilooctan etylu Kwas l-fenyloacetylo-2-me- tylo-5-metoksy-3-indolilooc- towy Kwas l-cynamoilo-2-metylo- -5-metoksy-3-indólilooctowy Kwas l-/2'-tienyloakryloilo/-1 -2-metylo-5-metoksy-3-in- doUlooctowy I Kwas a-A-cynamoilo-2-me- 1 tylo-5-metoksy-3-indolilo/- -propiónowy 1 Kwas l-/a-metylocynamoilo/- -2-metylo-5-metoksy-3-indo- lilooctowy 50V« dawki za¬ pobiegajacej obrzekowi tyl¬ nej lapy szczu¬ ra dojelltowo mg/kg 2 7,5 320 25 250 65 210 12 18 20 okolo 40 i «•/• dawki smiertelnej dla szczura dojell¬ towo mg/kg 1 3 15 okolo 600 1000 1500 1500< 1500 15Q0 1200 1500 1 50a Wspólczynnik | leczniczy rubr. 3/rubr. z 4 2,0 okolo 1,9 40 6 23,1 7,1 125 67,0 75,0 37,5 W tablicy 1 uwidoczniono niektóre tylko za zwiazków otrzymanych sposobem wedlug wynalaz¬ ku. Z tabeli tej wynika, ze zwiazki otrzymywane11 71144 la sposobem wedlug wynalazku maja wlasciwosci znacznie korzystniejsze niz odpowiednie zwiazki znane, to jest indometacyna czy fenylobutazon.Stwierdzono równiez, ze zwiazki otrzymywane spo¬ sobem wedlug wynalazku maja stosunkowo silne wlasciwosci znieczulajace, oznaczone metoda Haf- fnera oraz wlasciwosci przeciwgoraczkowe.Ponizej podano kilka przykladów procesów wy¬ twarzania zwiazków wyjsciowych o wzorach 2 i 4.A. 13,8 g chlorku fenyloacetylu wkrapla sie do 13,1 g N1-/p-metoksyfenylo/-hydrazonu aldehydu octowego w 50 ml pirydyny i chlodzi lodem, po czym miesza sie w ciagu nocy, utrzymujac chlo¬ dzenie lodem. Nastepnie mieszanine wlewa sie do 250 ml zimnej wody, w wyniku czego tworzy sie duza ilosc krysztalów. Krysztaly te odsacza sie, przemywa woda i suszy; uzyskujac 20 g N*-Zfeny- loacetylo/-N1-/p-metoksyfenylo/-hydrazonu aldehy¬ du octowego o temperaturze topnienia 98—101°C.W analogiczny sposób otrzymuje sie nastepujace hydrazony: NWfJ-fenylopropionyloZ-NWp-metoksy- fenylo/-hydrazon aldehydu octowego o temperatu¬ rze topnienia 134—135°C, NWp-chlorofenyloacety- loZNWp-metoksyfenyloZ-hydrazon aldehydu octowe¬ go o temperaturze topnienia 93—96°C, NHy-Zp"- -metoksyfenylo/-n-butyroilo]-N1-/p-metoksyfenylo/ /-hydrazon aldehydu octowego o temperaturze top¬ nienia 96—98°C, NWa-chiorofenyloacetyloZ-NWp- -metoksyfenyloZ-hydrazon aldehydu octowego o temperaturze topnienia 107—110°C, NWa-naftylo- acetyloZ-NWp-metoksyfenyloZ-hydrazon aldehydu octowego o temperaturze topnienia 100—103°C, N1- -Zm,p-dwumetoksyfenyloacetylo/-N1-Zp-metoksyfe- nylo/-hydrazon aldehydu octowego o temperaturze topnienia 88—90°C, N^cynamoilo-NWp-imetoksyfe- nylo/-hydrazon aldehydu octowego o temperaturze topnienia 166—170°C, NWa-metylocynamoiloZ-N1- -/p-metoksyfenylo/-hydrazon ialdehydu octowego o temperaturze topnienia 114—115°C, NWp-chloro- cynamoilo/-N1-/p-metoksyfenyloZ-hydrazori aldehy¬ du octowego o temperaturze topnienia 16£—174°C, N1-/p-metoksycynamoilo/-N1-/p-me1xkiiyfenylo/- -hydrazon aldehydu octowego o temperaturze top¬ nienia 172—17t°C, N1-/p-toliloakryloilo/-NWp-me- toksyfenyloZ-hydrazon aldehydu octowego o tempe¬ raturze topnienia 169—172°C, NWm-nitrocynamo- iloZ-Ni-Zp-metoksyfenyloZ-hydrazon aldehydu octo¬ wego o temperaturze topnienia 170—180°C oraz N1-/p-2/-furyloakryloilo/-N1-/p-metoksyfenylo/-hy- drazon aldehydu octowego o temperaturze topnie¬ nia 143—146°C.B. 20 g N1-cynamoilo-N1-/p-metoksyfenylo/-hy- drazonu aldehydu octowego miesza sie z 100 ml etanolu i zawiesine wstrzasa, chlodzac ja lodem i wprowadzajac gazowy chlorowodór. W ciagu go¬ dziny mieszanina absorbuje 30 g chlorowodoru i powstaja krysztaly, które odsacza sie, przemywa 100 ml eteru i suszy, uzyskujac 18,5 g chlorowo¬ dorku N1-cynamoilo-N1-/p-metoksyfenylo/-hydrazy- ny o temperaturze topnienia 184°C (objawy roz¬ kladu).W analogiczny sposób otrzymuje sie nastepujace zwiazki: chlorowodorek NWm-nitrocynamoiloZ-N1- -Zp-metoksyfenyloZ-hydrazyny o temperaturze top¬ nienia 165—170°C (rozklad), chlorowodorek N^cy- namoilo-N1-/p-tolilo/-hydrazyny o temperaturze topnienia 173—175°C (rozklad), chlorowodorek N1- -Za-fenylocynamoiloZ-NWp-metoksyfenyloZ-hydra- zyny o temperaturze topnienia 145—160°C (roz- 5 klad), chlorowodorek N1-/0-p-toliloakryloilo/-N1-/p- -metoksyfenyloZ-hydrazyny o temperaturze topnie¬ nia 187°C (rozklad), chlorowodorek NWa-metylo- cynamoilo/-N1-/p-metoksyfenylo/-hydrazyny o tem¬ peraturze topnienia 174°C (rozklad), chlorowodorek 10 N1-/p-chlorocynamoilo/-N1-/p-metoksyieinylo/-hydra- zyny o temperaturze topnienia 179—182°C (roz¬ klad), chlorowodorek NWp-metoksycynamoilóZ-N*- -/p-metoksyfenylo/-hydrazyny o temperaturze top¬ nienia 178°C (rozklad), chlorowodorek NWa-mety- 15 lo-m-nitrocynamoiloZ-NWp-metoksyfenyloZ-hydra- zyny o temperaturze topnienia 168—171°C (roz¬ klad), chlorowodorek NWfenyloacetyloZ-Ni-Zp-me- toksyfenyloZ-hydrazyny o temperaturze topnienia 165—166°C (rozklad), chlorowodorek N^/p-fenylo- 20 propionylo/-N1-/p-metoksyfenylo/-hydrazyny o tem¬ peraturze topnienia 179°C (rozklad), chlorowodorek N1-Zp'-chlorofenyloacetylo/-N1-Zp-metoksyfenyloZ- -hydrazyny o temperaturze topnienia 202—203°C (rozklad), chlorowodorek N^ty/p^metoksyfenylo/- 25 -n-butyroilo]-N1-Zp-metoksyfenylo/-hydrazyny o temperaturze topnienia 166°C (rozklad), chlorowo¬ dorek NWa-chlorofenyloacetyloZ-N^-Zp-metoksyfe- nylo/-hydrazyny o temperaturze topnienia 130°C (rozklad), chlorowodorek NWdwufenyloacetyloZ- 30 -NWp-metoksyfenyloZ-hydrazyny o temperaturze topnienia 144—146°C (rozklad), chlorowodorek N1- -/p'-nitrofenyloacetylo/-N1-/p-metoksyfenylo/-hy- drazyny o temperaturze topnienia 204—205°C (roz¬ klad), chlorowodorek NWa-naftyloacetyloZ-NWp- 35 -metoksyfenylo/-hydrazyny o temperaturze topnie¬ nia 177°C (rozklad), chlorowodorek N^fenyloacety- lo-NWp-metylofenyloZ-hydrazyny o temperaturze topnienia 151—152°C (rozklad), chlorowodorek N1- -/fenyloacetyloZ-r^-fenylohydrazyny o temperatu¬ ro rze topnienia 145—149°C (rozklad), chlorowodorek NWfenyloacetyloZ-NWp-chlororenyloZ-hydrazyny o temperaturze 167°C oraz chlorowodorek N1-/m,p- -dwumetoksyfenyloacetyloZ-N1-Zp-metoksyfenyloZ- -hydrazyny o temperaturze topnienia 165°C (roz- « klad).C. 58 g N1-Zp-2'-furyloakryloiloZ-N1-Zp-metoksy- fenylo/-hydrazonu aldehydu octowego miesza sie z 400 ml etanolu i zawiesine wstrzasa, chlodzac lo¬ dem i wprowadza do niej gazowy chlorowodór. w W ciagu 1 godziny wchloniete zostaje 30 g chloro¬ wodoru, po czym odsacza sie powstale krysztaly, przemywa je 100 ml eteru i suszy, otrzymujac 35,0 g chlorowodorku N1-ZP-2'-furyloakryloiloZ-N1- -Zp-metoksyfenyloZ-hydrazyny o temperaturze top- 55 nienia 166°C (rozklad).D. 7,7 g chlorku fenyloacetylu dodaje sie kropla¬ mi do roztworu mieszaniny 6,1 g p-tolilohydrazyny i 5 g trójetyloaminy w 150 ml toluenu, chlodzac lodem. Nastepnie podwyzsza sie temperature re- «o akcji powoli do 70—75°C i utrzymuje w tej tem¬ peraturze w ciagu 20 minut, po czym pozostawia sie do ochlodzenia. Powstale krysztaly odsacza sie, przesacz steza do oleistej pozostalosci, która prze- krystalizowuje sie z roztworu mieszaniny etanolu «5 i wody, uzyskujac N^fenyloacetylo-p-tolilohydra-79144 13 14 zyne o temperaturze topnienia 86—87°C. Po po¬ traktowaniu tego produktu roztworem chlorowo¬ doru w etanolu otrzymuje sie chlorowodorek N1- -fenyloacetylo-p-tolilohydrazyny, który topnieje w temperaturze 151—152°C z objawami rozkladu.E. 6,0 g chlorku cynamoilu dodaje sie kroplami do mieszaniny 8,7 g chlorowodorku p-metoksyfe- nylohydrazyny, 10,1 g trójetyloaminy i 200 ml to¬ luenu, utrzymujac w temperaturze —5 do 0QC, po czym miesza sie w ciagu 1 godziny w temperaturze 20—25°C, odsacza osad i do przesaczu wprowadza suchy, gazowy chlorowodór. Powstaja krysztaly chlorowodorku N1-/2/,4/-cynamoilo/-N1-/p-metoksy- fenylo/-hydrazyny. Krysztaly te odsacza sie, prze¬ mywa 20 ml eteru i suszy, uzyskujac chlorowodo¬ rek N1-/2',4'-cynamoilo/-N1-/p-metoksyfenylo/-hy- drazyny o temperaturze topnienia 182—185°C.W analogiczny sposób otrzymuje sie nastepujace zwiazki: chlorowodorek NWfenyloacetyloZ-NWp- -metoksyfenyloZ-hydrazyny o temperaturze topnie¬ nia 166—167°C (rozklad), chlorowodorek N^cyna- moilo-N1-/p-metoksyfenylo/-hydrazyny o tempera¬ turze topnienia 179°C (rozklad), chlorowodorek N1- -Zp'-metoksycynamoilo/-N1-Zp-metoksyfenyloZ-hy- drazyny o temperaturze topnienia 178°C (rozklad), chlorowodorek N1-/p-chlorofenyloacetylo/-N1-/p-me- toksyfenylo/-hydrazyny o temperaturze topnienia 202°C (rozklad), chlorowodorek NWfl-^-iuryloakry- loiloZ-Ni-Zp-metoksyfenyloZ-hydrazyny o tempera¬ turze topnienia 166°C (rozklad), chlorowodorek N1- -Za-chlorofenyloacetyloZ-NWp-metoksyfenyloZ-hy- drazyny o temperaturze topnienia 123°C (rozklad), chlorowodorek NWdwufenyloacetyloZ-NWp-meto- ksyfenyloZ-hydrazyny o temperaturze topnienia 140—145°C (rozklad), chlorowodorek NWa-fenylo- -n-butyroiloZ-N^Zp-metoksyfenyloZ-hydrazyny o temperaturze topnienia 159°C (rozklad), chlorowo¬ dorek NW^-fenylopropionyloZ-N^Zp-metoksyfenylo/ /-hydrazyny o temperaturze topnienia 179°C (roz¬ klad) oraz chlorowodorek N1-cynamoilo-N1-Zm-me- toksyfenyloZ-hydrazyny o temperaturze topnienia 168—169°C (rozklad).Ponizej podano przyklady wytwarzania zwiaz¬ ków o wzorze 1 sposobem wedlug wynalazku.Przyklad I. Mieszanine 10 g chlorowodorku N1-/fenyloacetimidoik)Z-N1-/p-metoksyfenylo/-hy- drazyny, 5 g kwasu lewulinowego i 30 ml kwasu octowego ogrzewa sie w temperaturze 80—85°C w ciagu 3 godzin, silnie mieszajac i nastepnie pozo¬ stawia do ochlodzenia, po czym dodaje sie 50 ml wody. Odsacza sie powstale krysztaly, przemywa je 50 ml wody i przekrystalizowuje z mieszaniny acetonu z woda, otrzymujac kwas 1-fenyloacetylo- -2-metylo-5-metoksy-3-indolilooctowy o temperatu¬ rze topnienia 138—139°C.W analogiczny sposób otrzymuje sie nastepujace zwiazki: kwas l-cynamoilo-2-metylo-5-metoksy-3- -indolilooctowy o temperaturze topnienia 164— 165°C, kwas Y-/1-cynamoilo^2-metyl°-5-metoksy'3~ -indoliloZ-maslowy o temperaturze topnienia 125— 126°C, kwas P-Zl-cynamoilo-2-metylo-5-metoksy-3- -indoliloZ-propionowy o temperaturze topnienia 189—190°C, kwas l-/p-2-furyloakryloiloZ-2-metylo- -5-metoksy-3-indoilooctowy o temperaturze topnie¬ nia 163—164°C, kwas l-Zp-metoksycynamoiloZ-2-me- tylo-5-metoksy-3-indolilooctowy o temperaturze topnienia 193—195°C, kwas 1-Zp-chlorofenyloacety- loZ-2-metylo-5-metoksy-3-indolilooctowy o tempe¬ raturze topnienia 180—182°C, l-cynamoilo-2-mety- 5 lo-5-metoksy-3-indolilooctanu etylu o temperaturze topnienia 162—163°C, kwas l-Z -raetylo-5-metoksy-3-indolilooctowy o temperaturze topnienia 123-125°C, kwas l-j^^-dwumetoksyfeny- loZ"2-metylo-5-metoksy-3-indolilooctowy o tempera- m turze topnienia 169—170°C oraz kwas Wd-chloro- fenyloacetylo/r2-metylo-5-metoksy-3-indoliloocto- wy o temperaturze topnienia 165—166°C.P r z y k l a d II. 20 g chlorowodorku NMfenylo- acetylo/-N1-/p-metoksyfenylo/-hydrazyny dodaje sie 15 do 30 g kwasu lewulinowego, ogrzewa mieszanine w temperaturze 70°C w ciagu 3 godzin i pozosta¬ wia na noc w temperaturze pokojowej. Osad odsa¬ cza sie, przemywa woda i suszy. Otrzymuje sie su¬ rowe krysztaly kwasu l-Zfuryloacetylo/-2-metykH 20 -5-metoksy-3-indolilooctowego. Produkt ten prze- krystalizowany z acetonu z woda daje 9,7 g czy¬ stego zwiazku o temperaturze topnienia 141,5— 143°C. Zawiera on 71,54*/t C, 5,84*/§ H i 3,96°Z© N, podczas gdy wedlug obliczen zwiazek ten zawiera 25 71f20Vf C, 5,68°Zo H oraz 4,15°Zo N.Przyklad III. Mieszanine 10 g chlorowodorku NWdwufenyloacetyloZ-NWp-metoksyfenylo/-hydrar zyny i 20 g kwasu lewulinowego miesza sie w tem¬ peraturze 75—83°C w ciagu 2,5 godzin, po czym 30 wylewa do wody. Osad odsacza sie, przemywa wo¬ da i przekrystalizowuje z acetonu rozcienczonego woda. Otrzymuje sie szare krysztaly kwasu 1-dwu- fenyloacetylo-2-metylo^5-metoksy-3-indoliloocto- wego o temperaturze topnienia 150—151°C. Pro- 3? dukt ten zawiera 74,92Vo C, 5,56°Za H i 3,60*Zt N, podczas gdy z obliczen wynika sklad: 75,53i/r C, 5,61«Zo H i 3,39°Zo N.W analogiczny sposób wytwarza sie kwas a-Zl- -cynamoilo-2-metylo-5-metoksy-3-indolilo/-octowy 40 o temperaturze topnienia 155—156°C i kwas W0- -2-tienyloakryloiloZ-2-metylo-5-metoksy-3-indolilO- octowy o temperaturze topnienia 137—138°C.Przyklad IV. W sposób analogiczny do opisa¬ nego w przykladzie III, z chlorowodorku N^Za- 45 -chlorofenyloacetyloZ-N*-Zp-metoksyfenyloZ-hydra- zyny i kwasu lewulinowego otrzymuje sie kwas l-/a-chlorofenyloacetyloZ-2-metylo-5-metoksy-3-in- dolilooctowy o temperaturze topnienia 165—166°C.Produkt ten zawiera 63,70«/o C, 4,89«Zo H, 3,86»/« N 50 i 9,77°Zo Cl, podczas gdy z wzoru wynika sklad: 64,188Zo C, 4,88°Zo H, 3,77°Zi Ni 9,54«Zo Cl.Przyklad V. W sposób opisany w przykladzie III, z chlorowodorku N1-Za-fenylc^nityroilo/-N1-/p- -metoksyfenyloZ-hydrazyny i kwasu lewulinowego 55 otrzymuje sie kwas l-/a-fenylobutyroilo/-2^metylo- -5-metoksy-3-indolilooctowy o temperaturze top¬ nienia 123,5—125°C. Analiza produktu wykazuje sklad: 72,51°Zo C, 6,38°Zo H i 3,04»/t N, podczas gdy wzorowi odpowiada sklad: 72,39tyt C, 6,30fZo H 60 i 3,84°Zo N.Przyklad VI. W sposób opisany w przykla¬ dzie III, z chlorowodorku NWa-naftyloacetyloZ- -NWp-metoksyfenyloZ-hydrazyny i kwasu lewuli¬ nowego otrzymuje sie kwas l-/a-naftyloacetyloZ-2- 65 -metylo-5-metoksy-3-indolilooctowy o temperaturze15 79144 16 topnienia 165,5^166,5°C. Produkt ten zawiera 74,43% C, 5,54% H i 3,70% N, podczas gdy ze wzo¬ ru wynika sklad: 74,39% C, 5,42% H i 3,62% N, Przyklad VII. Mieszanine 10 g chlorowodorku NWdwufenyloacetylo/-N1-/p-metoksyfenylo/-hy- drazyny i 20 g lewulinianu etylu utrzymuje sie w temperaturze 80—83°C w ciagu 6,5 godziny, mie¬ szajac. Nastepnie pozostawia sie mieszanine do ochlodzenia i wlewa do wody, otrzymujac ciemno¬ niebieski roztwór. Roztwór ten ekstrahuje sie ete¬ rem, suszy warstwe eterowa bezwodnym siarcza¬ nem sodowym i steza, otrzymujac zólte krysztaly.Po przekrystalizowaniu z mieszaniny eteru z alko¬ holem uzyskuje sie jasnozólte krysztaly 1-dwufe- nyloacetylo-2-metylo-5-metoksy-3-indolilooctanu etylu o temperaturze topnienia 121—122°C. Produkt ten zawiera 75,59% C, 6,21% H i 3,13% N, pod¬ czas gdy wzorowi odpowiada sklad: 76,19% C, 6,12% H i 3,17% N.Przyklad VIII. W sposób opisany w przykla¬ dzie III, z 10 g chlorowodorku NWp-chlorofenylo- acetylo/-N1-/p-metoksyfenylo/-hydrazyny i 30 g kwasu lewulinowego otrzymuje sie kwas l-/p- -chlorofenyloacetylo/-2-metylo-5-metoksy-3-indoli- looctowy o temperaturze topnienia 178°C. Analiza produktu wykazuje sklad: 64,45% C, 4,96% H i 3,86% N, podczas gdy z obliczen wynika sklad: 64,60% C, 4,89% H i 3,77% N.Przyklad IX. 5 g chlorowodorku NWp-nitro- fenyloacetylo/-N1-/p-metoksyfenylo/-hydrazyny i 10 g kwasu lewulinowego dodaje sie do 30 ml kwasu octowego i miesza w temperaturze 90—95°C w cia¬ gu 2 godzin, a nastepnie wlewa do 150 ml wody.Osad odsacza sie, przemywa woda i przekrystali- zowuje z dioksanu, uzyskujac kwas l-/p-nitrofeny- loacetylo/-2-metylo-5-metoksy-3-indolilooctowy o temperaturze topnienia 207°C. Produkt ten zawie¬ ra: 63,11% C, 4,77% H i 7,26% N, podczas gdy wzorowi odpowiada sklad: 62,82% C, 4,75% H i 7,33% N.Przyklad X. W sposób opisany w przykla¬ dzie III z siarczanu NMY-p-metoksyfenylo-n-buty- roilo)-N1-(p-metoksyfenylo)-hydrazyny i kwasu le¬ wulinowego otrzymuje sie kwas l-(Y-p-metoksyfe- nylo-n-butyroilo) -2-metylo-5Hmetoksy-3-indo]ilo- octowy o temperaturze topnienia 163°C.Przyklad XI. W sposób opisany w przykla¬ dzie III z chlorowodorku NMm, p-dwumetoksyfe- nyloacetylo)-N1-(p-metoksyfenylo)-hydrazyny i kwa¬ su lewulinowego otrzymuje sie kwas l-(m, p-dwu- metoksyfenyloacetylo) -2-metylo-5-metoksy-3-indo- lilooctowy ó temperaturze topnienia 169—170°C.Zawiera on 66,46% C, 5,93% H i 3,41% N, podczas gdy wzorowi odpowiada sklad: 66,49% C, 5,83% H i 3,55% N.Przyklad XII. W sposób opisany w przykla¬ dzie III z chlorowodorku NMfJ-fenylo-n-propiony- lo)-N1-(p-metoksyfenylo)-hydrazyny i kwasu lewu¬ linowego otrzymuje sie kwas l-(|3-fenylo-n-propio- nylo)-2-metylo-5-metoksy-3-indolilooctowy o tem¬ peraturze topnienia 163—164°C. Zawiera on 71,85% C, 6,07% H i 4,08% N, podczas gdy z wzoru wyni¬ ka sklad: 71,78% C, 6,02% H i 3,98% N.Przyklad XIII. 30 g chlorowodorku N^cyna- moilo-NMp-metoksyfenyloJ-hydrazyny dodaje sie do 50 g kwasu lewulinowego i miesza w ciagu 2 godzin w temperaturze 75°C, a nastepnie silnie mieszajac wlewa do 200 ml wody. Powstale krysz¬ taly odsacza sie i suszy, uzyskujac 34 g surowego 5 kwasu l-cynarnoilo-2-metylo-5-metoksy-3-indolilo- octowego o temperaturze topnienia 158—160°C. Po dwukrotnym przekrystalizowaniu z acetonu produkt ten topi sie w temperaturze 164—165°C.Przyklad XIV. W sposób opisany w przy- 10 kladzie XIII z chlorowodorku NMfJ-p-toliloakry- loiloJ-NMp-metoksyfenylo)-hydrazyny i kwasu le¬ wulinowego otrzymuje sie kwas l-(|3-p-toliloakry- loilo)-2-metylo-5-metoksy-3-indolilooctowy o tem¬ peraturze topnienia 195°C. 15 Przyklad XV. W sposób opisany w przykla¬ dzie XIII z chlorowodorku N1-(p-chlorocynamo- ilo)-N1-(p-metoksyfenylo)-hydrazyny i kwasu le¬ wulinowego otrzymuje sie kwas l-(p-chlorocyna- moilo)-2-metylo-5-metoksy-3-indolilooctowy o tem- 20 peraturze topnienia 220—221°C. Zawiera on 65,46% C, 4,64% H, 3,56% N i 8,93% Cl, podczas gdy wzorowi odpowiada sklad: 65,71% C, 4,69% H, 3,65% N i 9,26% Cl.Przyklad XVI. W sposób opisany w przy- 25 kladzie XIII z chlorowodorku NMa-metylocyna- moilo)-N1-(p-metoksyfenylo)-hydrazyny i kwasu le¬ wulinowego otrzymuje sie kwas l-(a-metylocyna- moilo)-2-metylo-5-metoksy-3-indolilooctowy o tem¬ peraturze topnienia 153,5—154,5°C. 30 Przyklad XVII. 20 g chlorowodorku Nx-cy- namoilo-N1-(p-metoksyfenylo)-hydrazyny i 12 g kwasu v~acetylo-n-maslowego dodaje sie do 30 ml kwasu octowego i miesza w temperaturze 75°C w ciagu 2 godzin, a nastepnie pozostawia do ochlo- 35 dzenia i wlewa do 150 ml wody. Osad odsacza sie przemywa woda i suszy, otrzymujac 18 g surowe¬ go kwasu p-(l-cynamoilo-2-metylo-5-metoksy-3-in- dolilo)-propionowego o temperaturze topnienia 182— 186°C. Po przekrystalizowaniu z acetonu rozcien- ^ czonego woda uzyskuje sie 9,3 g czystego produk¬ tu o temperaturze topnienia 189—190°C. Analiza produktu wykazuje: 72,59% C, 5,96% H i 3,43% N, podczas gdy wedlug wzoru zwiazek ten zawiera: 72,71% C, 5,83% H i 3,58% N. 45 Przyklad XVIII. W sposób analogiczny do opisanego w przykladzie XVII z chlorowodorku N1-cynamoilo-N1- (p-metoksyfenylo) -hydrazyny i kwasu 8-acetylo-n-walerianowego otrzymuje sie kwas Y-(1_cynamoil0-2-metyl0"5"metoksy-3-indoli- 50 lo)-maslowy o temperaturze topnienia 125—126°C.Analiza produktu wykazuje sklad: 73,23% C, 6,14% H i 3,61% N, podczas gdy sklad obliczony wedlug wzoru jest nastepujacy: 73,19% C, 6,14% H i 3,71% N. 55 Przyklad XIX. W sposób opisany w przy¬ kladzie XVII z chlorowodorku NMm-nitrocyna- moiloJ-NMp-metoksyfenyloJ-hydrazyny i kwasu le¬ wulinowego otrzymuje sie zólte, iglaste krysztaly kwasu 1-(m-nitrocynamoilo)-2-metylo-5-metoksy- 60 -3-indolilooctowego o temperaturze topnienia 203— 204°C. W produkcie analiza wykazuje 63,98% C, 4,66% H i 7,01% N, podczas gdy z obliczen wyni¬ ka sklad: 63,94% C, 4,60% H i 7,10% N.Przyklad XX. 5 g chlorowodorku N^W-fu- 65 ryloakryloilo)-N1-(p-metoksyfenylo)-hydrazyny do-f7 7»1«4 n daje sie do 15 g kwasu lewulinowego i miesza w ciagu 2 godzin w temperaturze 75—80°C. Nastep¬ nie mieszanine pozostawia sie do ostygniecia i wle¬ wa do ochlodzonej wody. Osad o barwie brazowej odsacza sie i starannie przemywa woda. Popluczy¬ ny i osad laczy sie, ekstrahuje eterem wstrzasajac i oddziela warstwe eterowa. Zabieg ten powtarza sie kilkakrotnie, laczy wyciagi eterowe, suszy je bezwodnym siarczanem sodowym i odparowuje do oleistej pozostalosci, która przekrystalizowuje sie dwukrotnie z metanolu, otrzymujac 3 g kryszta¬ lów kwasu l-(P-2'-furyloakryloilo)-2-metylo-5-me- toksy-3-indolilooctowego o barwie zóltej i o tem¬ peraturze topnienia 163,5—165°C. Analiza produk¬ tu wykazuje: 67,26% C, 5,13% H i 3,94% N, pod¬ czas gdy wzorowi tego zwiazku odpowiada sklad: 67,26% C, 5,01% Hi 4,15% N.Przyklad XXI. 10 g chlorowodorku NJ-cy- namoilo-N1-(p-metoksyfenylo)-hydrazyny i 20 g kwasu a-metylolewulinowego dodaje sie do 10 ml kwasu octowego i miesza w ciagu 2 godzin w tem¬ peraturze 80°C. Mieszanine pozostawia sie do ostu¬ dzenia i wlewa do wody, otrzymujac oleista sub¬ stancje, która plucze sie starannie woda i trzy¬ krotnie ekstrahuje 100 ml eteru. Wyciagi eterowe laczy sie, suszy bezwodnym siarczanem sodowym i oddestylowuje eter, otrzymujac pozostalosc, któ¬ ra rozpuszcza sie w octanie etylu i chromatogra¬ fuje na kolumnie ze zobojetnionego, aktywowane¬ go tlenku glinowego. Otrzymuje sie krysztaly kwasu aKl-cynamoilo-2-metylo-5-metoksy-3-indo- lilo)-propionówego, które po przekrystalizowaniu z mieszaniny acetonu i wody daja krysztaly czys¬ tego produktu o barwie zóltej i o temperaturze topnienia 154,5—155,5°C. Analiza produktu wyka¬ zuje: 72,97% C, 5,70% H i 3,92% N, podczas gdy wzorowi tego zwiazku odpowiada sklad: 72,73% C, 5,79% H i 3,86% N.Przyklad XXII. W sposób opisany w przy¬ kladzie XVII z chlorowodorku NMp-metoksycy- namoiloJ-NMp-metoksyfenyloJ-hydrazyny i kwasu lewulinowego otrzymuje sie kwas l-(p-metoksy- cynamoQoM-metylcH5*metoksy-3-indolilooctowy o temperaturze topnienia 193—195°C. Analiza pro¬ duktu wykazuje zawartosc: 69,97% C, 5,68% H i 3,79% N, podczas gdy wzorowi zwiazku odpowia¬ da sklad: 70,68% C, 5,72% H i 3,90% N.Przyklad XXIII. W sposób opisany w przy¬ kladzie XIII z chlorowodorku N1-cynamoilo-N1-(p- -tolilo)-hydrazyny i lewulinianu etylu otrzymuje sie l-cynamoilo-2,5-dwumetylo-3-indolilo-octan ety¬ lu o temperaturze topnienia 198—200°C.Przyklad XXIV. W sposób opisany w przy¬ kladzie XIII z chlorowodorku N1-a-fenylocyna- moilo-NMp-metoksyfenyloJ-hydrazyny i kwasu le¬ wulinowego otrzymuje sie kwas 1-a-fenylocyna- moilo-2-metylo-5-metoksy-3-indolilooctowy o tem¬ peraturze topnienia 174—175°C.Przyklad XXV. W sposób opisany w przy¬ kladzie XIII z chlorowodorku NMfenyloacetylo)- -NMp-metoksyfenyio^hydrazyny i kwasu lewuli¬ nowego otrzymuje sie kwas l-fenyloacetylo-2-me- tylo-5-metoksy-3-indolilooctowy o temperaturze topnienia 137—139°C.Przyklad XXVI, W sposób opisany w przy¬ kladzie XXII z chlorowodorku N1-(p-chlorocyna- moUoJ-NMp-metoksyfenyloJ-hydrazyny i kwasu le¬ wulinowego otrzymuje sie kwas l-(p-chlorócyna- moilo)-2-metylo-5-metoksy-3-indolilooctowy o tem- 5 peraturze topnienia 220—221°C.Przyklad XXVII. Mieszanine 4,0 g chloro¬ wodorku N1-(a-chlorofenyloacetylo)-N1-(p-metoksy- fenylo)-hydrazyny i 2,4 g kwasu acetonylomalono- wego i 10 ml kwasu octowego miesza sie wtem-' 10 peraturze 85°C w ciagu 4 godzin i nastepnie po¬ zostawia do ochlodzenia i wlewa do 25 ml zimnej wody. Powstale krysztaly odsacza sie i suszy, uzy¬ skujac surowy kwas l-(a-chlórofehyloacetylo)-2- -metylo-5-metoksy-3-indolilooctowy. Po przekrys- la talizowaniu tego produktu z acetonu z woda otrzymuje sie iglaste krysztaly o barwie bialej i o temperaturze topnienia 165—166°C.W analogiczny sposób otrzymuje sie nastepujace zwiazki: kwas l-cynamoilo-2-metylo-5-metoksy-3^ 26 -indolilooctowy o temperaturze topnienia 164— 165°C, kwas i-fenyloacetylo-2-metylo-5-metoksy- -3-indolilooctowy o temperaturze topnienia 141,5— 143°C i kwas l-(a-naftyloacetylo)-2-metylo-5-me- toksy-3-indolilooctowy o temperaturze topnienia 25 165,5—166,5°C.Przyklad XXVIII. Mieszanine 3,6 g chloro¬ wodorku N1-(fenyloacetylo)-N1-(p-metoksyfenylo- -hydrazyny i 2,4 g kwasu acetobursztynowego ogrzewa sie w 10 ml kwasu octowego w tempera- 30 turze 85°C w ciagu 4 godzin, mieszajac, po czym pozostawia sie do ostygniecia i wlewa do 25 ml zimnej wody. Wytworzone krysztaly odsacza sie i suszy, uzyskujac surowy kwas l-(fenyloacetylo)- -2-metylo-5-metoksy-3-indolilooctowy, który po 25 przekrystalizowaniu z acetonu z woda tworzy iglaste krysztaly o barwie bialej i o temperaturze topnienia 142—143°C. Ten sam produkt otrzymuje sie, stosujac zamiast kwasu acetobursztynowego kwas 2-ketoadypinowy. 40 Przyklad XXIX. W sposób opisany w przy¬ kladzie XXVIII, stosujac chlorowodorek N*-cyna- moilo-N1-(p-metoksyfenyio)-hydrazyny oraz kwas acetobtirsztynowy, otrzymuje sie kwas 1-cynamoilo- -2-metylo-5-metoksy-3-indolilooctowy o temperatu- 45 rze topnienia 164—165°C.Przyklad XXX. 4,8 g l-(fenyloacetylo)-2-me- tylo-5-metoksy-3-indolilooctanu Ill-rzed.-butylu do¬ daje sie do 40 ml benzenu z malym dodatkiem kwasu p-toluenosulfonowego i ogrzewa mieszanine 90 pod chlodnica zwrotna. Po zakonczeniu reakcji mie¬ szanine pozostawia sie do ochlodzenia do tempera¬ tury pokojowej, plucze dwukrotnie 60 ml wody i suszy, po czym oddestylowuje sie rozpuszczalnik.Pozostalosc przekrystalizowuje sie z acetonu, a na- 55 stepnie z acetonu rozcienczonego woda. Otrzymuje sie kwas l-(fenyloacetylo)-2-metylo-5-metoksy-i3-in- dolilooctowy o temperaturze topnienia 138—189°C.W analogiczny sposób otrzymuje sie nastepujace zwiazki: kwas l-(a-naftyloacetylo)-2-metylo-5-me- 80 toksy-3-indolilooctowy o temperaturze topnienia 165—167°C, kwas l-[$-(p-tolilo)-akryloilo]-2-metylo- -5-metoksy-3-indoliiooctowy o temperaturze topnie¬ nia 195—196°C, k;vas i-(p-chlorocynamoilo)-2-mety- lo-5-metoksy-3-indolilooctowy o temperaturze top- 65 nienia 220—221°C, kwas Y-(l-cynamoiIo-2-metylo-5-19 79144 » -metoksy-3-indolilo)-maslowy o temperaturze top¬ nienia 125—126°C, kwas l-(|3-2'-furyloakryloilo)-2- -metylo-5-metoksy-3-indolilooctowy o temperaturze topnienia 163^1650C, kwas a-(l-cynamoilo-2-mety- lo-5-metoksy-3-indolilo)-propionowy o temperaturze topnienia 154—156°C, kwas l-(p-metoksycynamoilo)- -2-metylo-5~metoksy-3*indolilooctowy o temperatu¬ rze topnienia 193—195°C oraz l-cynamoilo-2-mety- lo-5-metoksy-3-indolilooctowy o temperaturze top¬ nienia 164°C.Przyklad XXXI. 7,6 g N^fenyloacetylo-NMp- -metoksyfenylo)-hydrazonu aldehydu octowego do¬ daje sie do 30 g kwasu lewulinowego zawieraja¬ cego 1 g chlorowodoru i utrzymuje mieszanine w temperaturze 80°C w ciagu 3 godzin. Nastepnie mieszanine pozostawia sie do ochlodzenia i wlewa do 200 ml wody. Odsacza sie powstaly osad i chro¬ matografuje go na kolumnie z zelu krzemionko¬ wego przy uzyciu octanu etylu, po czym przekrys- talizowuje z acetonu rozcienczonego woda. Otrzy¬ muje sie iglaste krysztaly kwasu 1-fenyloacetylo- -2-metylo-5-metoksy-3-indolilooctowego o barwie bialej i o temperaturze topnienia 139—142°C.Przyklad XXXII. 1,7 g kwasu acetomalono- wego i 2,6 g hydrazonu N^fenyloacetylo-NMp-me- tok«yfenylo)-acetaldehydu dodaje sie do 20 ml kwasu octowego, zawierajacego 0,37 g bezwodnego chlorowodoru i miesza w ciagu 4 godzin w tempe¬ raturze 95°C, a nastepnie pozostawia do ochlodze¬ nia i wlewa do zimnej wody, dodajac po tym ben¬ zenu. Mieszanine wytrzasa sie dokladnie i oddziela warstwe benzenowa, suszy ja bezwodnym siarcza¬ nem sodowym i odparowuje. Pozostalosc rozpuszcza sie w kwasie octowym i chromatografuje na ko¬ lumnie z zelu krzemionkowego, a nastepnie prze- krystalizowuje z acetonu rozcienczonego woda.Otrzymuje sie kwas l-fenyioaoetylo-2-metylo-5- TmetQksy-3-indplilooctowy o temperaturze topnie¬ nia 140—142°C.Przyklad XXXIII- 5,0 g chlorowodorku N1- -(fenyloacetylo) -N1-(p*metoksyfenylo) -hydrazyny i 20 ml dwuetyloacetalu aldehydu v-keto-n-maslo- wego ogrzewa sie w ciagu 6 godzin w temperaturze 80°C, a nastepnie chlodzi, steza pod zmniejszonym cisnieniem i pozostawia na noc. Odsacza sie wy¬ dzielony osad, przemywa go woda i przekrystalizo- wuje z etanolu, otrzymujac dwuetyloacetal alde¬ hydu l-(fenyloacetylo)-2-metylo-5-metoksy-indolo-3 -octowego.Przyklad XXXIV. Zawiesine 12 g tlenku sre¬ bra w 50 ml benzenu dodaje sie powoli do 14 g aldehydu l-(fenyloacetylo)-2-metylo-5-metoksy-3-in- dolilooctowego i miesza w ciagu 10 minut, po czym odsacza osad i przesacz steza pod zmniejszonym cisnieniem do sucha. Po przekrystalizowaniu pozo¬ stalosci z etanolu otrzymuje sie kwas l-(fenyloace- tylo)-2-metylo-5-metoksy-3-indolilooctowy o tempe¬ raturze topnienia 138—139°C.W analogiczny sposób, stosujac jako produkt wyjsciowy aldehyd l-cynamoilo-2-metylo-5-meto- ksy-3-indolilooctowy, otrzymuje sie kwas 1-cyna- moilo-2-metylo-5-metoksy-3-indolilooctowy o tem¬ peraturze topnienia 164—165°C.Przyklad XXXV. 5,0 g chlorowodorku NWfe- nyloacetyloZ-N^/p-metoksyfenyloZ-hydrazyny do¬ daje sie do 20 ml 4-keto-n-pentanolu i miesza w temperaturze 80°C. Po zakonczeniu reakcji miesza¬ nine przesacza sie i przesacz steza do sucha. Pozo¬ stalosc przekrystalizowana z etanolu rozcienczone¬ go woda daje 2-/l/-fenyloacetylo-2'-metylo-5'-meto- ksyindolo-37-etanol.Przyklad XXXVI. 6 g 2-/l/-fenyloacetylo-2/- -metylo-5'-metoksyindolo-37-etanólu dodaje sie do acetonu, po czym ogrzewa do temperatury 50°C i powoli dodaje 5 g nadmanganianu potasowego.Mieszanine utrzymuje sie w tej temperaturze w ciagu 1 godziny i nastepnie chlodzi do temperatu¬ ry pokojowej. Odsacza sie wytworzony osad i prze¬ mywa go acetonem. Przesacz steza sie pod zmniej¬ szonym cisnieniem do sucha i pozostalosc przekry- stalizowuje z etanolu, uzyskujac kwas 1-fenyloace- tylo-2-metylo-5-metoksy-3-indolilooctowy o tempe¬ raturze topnienia 137—139°C.W analogiczny sposób wytwarza sie kwas 1-cy- namoilo-2-metylo-5-metoksy-3-indolilooctowy o temperaturze topnienia 164-165°C.Przyklad XXXVII. 4,3 g kwasu 1-fenyloace- tylo-2-metylo-5-metoksy-2,3-dwuwodoro-3-indoli- looctowego dodaje sie do 100 ml benzenu, po czym dodaje sie 7,5 g chloranilu i mieszanine ogrzewa pod chlodnica zwrotna w ciagu 3 godzin.Nastepnie mieszanine poreakcyjna steza sie pod zmniejszonym cisnieniem i stala pozostalosc roz¬ puszcza w acetonie. Po odsaczeniu czesci nieroz- puszczonych przesacz odparowuje sie do sucha pod zmniejszonym cisnieniem, uzyskujac surowe krysz¬ taly kwasu l-fenyloacetylo-2-metylo-5-metoksy-3- -indolilooctowego. Po przekrystalizowaniu z aceto¬ nu otrzymuje sie czysty produkt o barwie jasno- zóltej i o temperaturze topnienia 142—143°C.W analogiczny sposób otrzymuje sie nastepujace zwiazki: kwas l-cynamoilo-2-metylo-5-metoksy-3- -indolilooctowy o temperaturze topnienia 163— 164°C i kwas -/l-cynamoilo-2-metylo-5-metoksy-3- -indoliloZ-maslowy o temperaturze topnienia 125-^ 126°C.Przyklad XXXVIII. 42 g l-cynamoilo-2-wo- doro-2-metylo-3-hydroksy-5-metdksy-3-indolilooc- tanu III-rzed.-butylu dodaje sie do 500 ml tolue¬ nu, a nastepnie dodaje sie 3 g kwasu p-toluenosul- fonowego i miesza w temperaturze 100°C w ciagu 3 godzin. Po zakonczeniu reakcji mieszanine plucze sie trzykrotnie woda i suszy bezwodnym siarcza¬ nem sodowym, a nastepnie steza i pozostawia w szafie chlodniczej do krystalizacji. Uzyskuje sie no¬ we krysztaly kwasu l-cynamoilo^2-metylo-5-meto- ksy-3-indolilooctowego. Po przekrystalizowaniu z acetonu rozcienczonego woda otrzymuje sie czysty produkt o temperaturze topnienia 164—165°C, któ¬ rego analiza wykazuje sklad: 72,46% C, 5,71% H i 4,03% N, podczas gdy wzorowi tego zwiazku od¬ powiada zawartosc: 72,19% C, 5,48% H i 4,01% N.W analogiczny sposób otrzymuje sie nastepujace zwiazki: kwas l-a-naftyloacetylo-2-metylo-5-meto- ksy-3-indolilooctowy o temperaturze topnienia 165—167°C i o skladzie: 74,48% C, 5,58% H oraz 3,71°/o N, podczas gdy z obliczen wynika sklad: 74,50% C, 5,47% H i 3,62% N, kwas 1-a-menylobu- tyroilo/-2-metylo-5-metoksy-3-indolilooctowy o tem¬ peraturze topnienia 123—125°C i o skladzie: 72,51% 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60n 79144 s* C, 6,38% H i 3,94% N, podczas gdy z obliczen wy¬ nika sklad: 72,33% C, 6,30% H i 3,84% N, kwas l-/p-chlorofenyloacetylo/-2-metylo-5-metoksy-3- -indolilooctowy o temperaturze topnienia 178°C i skladzie znalezionym: 64,45% C, 4,96% H i 3,86% N, podczas gdy sklad obliczony jest: 64,60% C, 4,89% H i 3,77°/o N, kwas l-/f5-fenylo-n-propiony- lo/-2-metylo-5-metoksy-3-indolilooctowy o tempe¬ raturze topnienia 163—164°C i skladzie ustalonym analitycznie: 71,85f/o C, 6,07% H i 4,08% N, podczas gdy z obliczen wynika sklad: 71,78% C, 6,02% H i 3,98% N oraz kwas l-/m,p-dwumetoksyfenyloace- tylo/-2-metylo-5-metoksy^3-indolilooctowy o tem¬ peraturze topnienia 169—170°C i o skladzie ustalo¬ nym analitycznie: 67,00% C, 5,94% H i 3,61% N, podczas gdy sklad obliczony ze wzoru jest: 66,49% C, 5,83% H i 3,55% N.Przyklad XXXIX. Mieszanine 2 g kwasu N- -/p-metoksyfenylo/-N-/fenyloacetylo/-4-amino-3- -ketowalerianowego i 1,3 g bezwodnego chlorku cynku ogrzewa sie w temperaturze 120—140°C w ciagu 40 minut, po czym mieszanine chlodzi sie i ekstrahuje 25 ml benzenu. Warstwe benzenowa plucze sie woda, suszy bezwodnym siarczanem so¬ dowym i odparowuje do sucha pod zmniejszonym cisnieniem, a nastepnie chromatografuje na ko¬ lumnie z zelu krzemionkowego za pomoca octanu etylu. Otrzymuje sie kwas l-fenyloacetylo-2-me- tylo-5-metoksy-3-indolilooctowy o temperaturze topnienia 138—139°C.W analogiczny sposób otrzymuje sie kwas 1-cy- namoilo-2-metylo-5-metoksy-3-indolilooctowy o temperaturze topnienia 164—165°C oraz kwas 1-/0- -2-furyloakryloilo/-2-metylo-5-metoksy-3-indolilo- octowy o temperaturze topnienia 163—165°C.Przyklad XL. 3,0 g kwasu 3-/2'-fenyloacety- loamino-5'-metoksyfenylo/-lewulinowego dodaje sie do 60 ml dioksanu, po czym dodaje sie 1 ml 10%- -owego kwasu solnego i miesza w temperaturze 80°C. Po zakonczeniu reakcji odsacza sie osad i przesacz steza pod zmniejszonym cisnieniem do sucha. Pozostalosc przekrystalizowuje sie dwukrot¬ nie z mieszaniny acetonu i wody, otrzymujac kwas l-fenyloacetylo-2-metylo-5-metoksy-3-indoliloocto- wy o temperaturze topnienia 138—140°C PL