PL77754B1 - - Google Patents
Download PDFInfo
- Publication number
- PL77754B1 PL77754B1 PL1971149702A PL14970271A PL77754B1 PL 77754 B1 PL77754 B1 PL 77754B1 PL 1971149702 A PL1971149702 A PL 1971149702A PL 14970271 A PL14970271 A PL 14970271A PL 77754 B1 PL77754 B1 PL 77754B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- general formula
- benzodiazepinone
- nitro
- model
- derivatives
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 20
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 16
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 6
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 claims description 5
- 150000001989 diazonium salts Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 4
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- IKRUYQSSMVEDKZ-UHFFFAOYSA-N C1(CC=CC=C1)C1NCC(NC2=C1C=C(C=C2)N)=O Chemical class C1(CC=CC=C1)C1NCC(NC2=C1C=C(C=C2)N)=O IKRUYQSSMVEDKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 claims 1
- 150000001879 copper Chemical class 0.000 claims 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 238000006396 nitration reaction Methods 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VFTOHJFKIJLYKN-UHFFFAOYSA-N 7-nitro-9h-fluoren-2-ol Chemical group [O-][N+](=O)C1=CC=C2C3=CC=C(O)C=C3CC2=C1 VFTOHJFKIJLYKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerol Natural products OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 125000003310 benzodiazepinyl group Chemical group N1N=C(C=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- 238000006193 diazotization reaction Methods 0.000 description 2
- -1 glycerol ester Chemical class 0.000 description 2
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 2
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- PZPZDEIASIKHPY-UHFFFAOYSA-N (2-amino-5-nitrophenyl)-phenylmethanone Chemical compound NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 PZPZDEIASIKHPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEYQSYAGLRIYBE-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5-tetrahydro-1h-1,2-benzodiazepine Chemical class C1CCNNC2=CC=CC=C21 QEYQSYAGLRIYBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005749 Copper compound Substances 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLWWNIIHJBMYCG-UHFFFAOYSA-N acetic acid;chloroform;hexane Chemical compound CC(O)=O.ClC(Cl)Cl.CCCCCC HLWWNIIHJBMYCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 239000003637 basic solution Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- CSTBBLHIGMTEAZ-UHFFFAOYSA-N chloroform;ethyl acetate;hexane Chemical compound ClC(Cl)Cl.CCCCCC.CCOC(C)=O CSTBBLHIGMTEAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 150000001880 copper compounds Chemical class 0.000 description 1
- BERDEBHAJNAUOM-UHFFFAOYSA-N copper(I) oxide Inorganic materials [Cu]O[Cu] BERDEBHAJNAUOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L copper(II) sulfate Chemical compound [Cu+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000366 copper(II) sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- KRFJLUBVMFXRPN-UHFFFAOYSA-N cuprous oxide Chemical compound [O-2].[Cu+].[Cu+] KRFJLUBVMFXRPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940112669 cuprous oxide Drugs 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- WCAPFWCLEWTGSZ-UHFFFAOYSA-H hexasodium hexanitrite Chemical compound N(=O)[O-].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].N(=O)[O-].N(=O)[O-].N(=O)[O-].N(=O)[O-].N(=O)[O-] WCAPFWCLEWTGSZ-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012844 infrared spectroscopy analysis Methods 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000011973 solid acid Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008542 thermal sensitivity Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
- C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D243/14—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines
- C07D243/16—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals
- C07D243/18—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals substituted in position 2 by nitrogen, oxygen or sulfur atoms
- C07D243/24—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
- C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D243/14—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines
- C07D243/16—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals
- C07D243/18—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals substituted in position 2 by nitrogen, oxygen or sulfur atoms
- C07D243/24—Oxygen atoms
- C07D243/26—Preparation from compounds already containing the benzodiazepine skeleton
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Sposób wytwarzania 7-nitropodstawionych pochodnych 1,4-benzodwuazepinonu-2 Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania 7-nitro-podstawionych pochodnych 1,4-benzodwuazepi- nonu-2. 7-Nitro-podstawione pochodne 1,4-benzodwuazepinonu-2 wykazuja, jak wiadomo, dzialanie hipnotyczne powodujace sen fizjologiczny. Z literatury znanych jest kilka sposobów otrzymywania tych zwiazków. I tak w brytyjskim opisie patentowym nr 972967 podano opis kondensacji 2-amino-5-nitrobenzofenonu z estrem gliceryny, podczas gdy w niemieckim opisie patentowym nr 1136709 opisano reakcje cyklizacji 2-bromoacetami- do-5-nitro-benzofenonu z amoniakiem. Ponadto znany jest sposób wytwarzania 7-nitro-podstawionych pochod¬ nych 1,4-benzodwuazepinonu-2, polegajacy na wprowadzaniu grupy nitrowej przez pózniejsze nitrowanie pierscienia benzodiazepinowego (porównaj brytyjski opis patentowy nr 972965 lub niemiecki opis patentowy nr 1288609) a w wegierskim opisie patentowym nr 155373 podano utlenianie odpowiednich pochodnych 1,3,4,5-czterowodoro-1,4-benzodwuazepinonu-2.Wytwarzanie 7-nitro-podstawionych pochodnych 1,4-benzodwuazepinonu-2 napotyka na wieksze trudnosci niz synteza zwiazków, zawierajacych w polozeniu -7 inne podstawniki i tak na przyklad bardzo mala wydajnoscia odznacza sie sposób wytwarzania 7-nitro-zwiazków podany w brytyjskim opisie patentowym nr 972967. W celu kondensacji 2-glicylamido-5-nitro-benzofenonu nalezy wedlug niemieckiego opisu patentowe¬ go nr 1136709 ogrzac substancje wyjsciowa do temperatury 165—187°C, co stanowi powazna trudnosc technologiczna a ponadto nie uzyskuje sie wówczas zadawalajacej wydajnosci ze wzgledu na wrazliwosc cieplna produktu. W przypadku nitrowania pierscienia benzodiazepinowego (porównaj brytyjski opis patentowy nr 972965 lub opis patentowy Niemieckiej Republiki Federalnej nr 1288609) wystepuja niepozadane reakcje ubocznie, gdyz nitrowanie zachodzi nie tylko w polozeniu-7.Stwierdzono, ze 7-nitro-podstawione pochodne 1,4-benzodwuazepinonu-2 o ogólnym wzorze 1,w którym R oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy o 1—5 atomach wegla, a R' oznacza atom wodoru lub grupe wystepujaca w naturalnych aminokwasach jako boczny, ewentualnie podstawiony lancuch weglowodorowy zwiazany za-atomem wegla, wytwarza sie z doskonalymi wydajnosciami sposobem wedlgu wynalazku, który2 77 754 polega na tym, ze pochodne l^^^-czterowodoro^H-B-fenylo-Z-amino-l^-benzodwuazepinonu^ o ogólnym wzorze 2, w którym R i R' maja wyzej podane znaczenia, poddaje sie reakcji z reaktywnymi pochodnymi kwasów, korzystnie z chlorkiem benzyloksykarbonylu, a grupy aminowe w otrzymanych w ten sposób nowych zwiazkach o ogólnym wzorze 3, w którym R i R' maja wyzej podane znaczenia, a Z oznacza grupe zabezpieczaja- ca, dajaca sie odszczepic na drodze traktowania kwasem, przeksztalca sie w znany sposób w grupy nitrowe, i otrzymane zwiazki o ogólnym wzorze 4, w którym R i R' maja wyzej podane znaczenia zadaje sie kwasem, a nastepnie otrzymane zwiazki o ogólnym wzorze 5, w którym R i R' maja wyzej podane znaczenia, przeksztalca znanym sposbem w zadane produkty koncowe o ogólnym wzorze 1, na przyklad droga chlorowcowania, a zwlaszcza bromowania, i odszczepienia chlorowcowodoru od produktu chlorowcowania.Sposób wedlug wynalazku celowo przeprowadza sie tak, ze pochodna 1,3,4,5-czterowodoro-2H-5-fenylo-7- «smino-1j4-benzodwuazepinonu-2 o ogólnym wzorze 2 poddaje sie reakcji w srodowisku obojetnego rozpuszczal- ITffca^organicznego, np. w srodowisku chloroformu, w obecnosci roztworu wodorotlenku metalu alkalicznego, z reaktywna pochodna kwasu, korzystnie z chlorkiem benzyloksykarbonylu. Reakcje te mieszajac i chlodzac prowadzi sie korzystnie w temperaturze ponizej 0°C. Otrzymana jako produkt reakcji, zawierajaca grupy zabezpieczajace pochodna o ogólnym wzorze 3 w znany sposób, np. na drodze wytrzasania z wodnym roztworem kwasu, wyodrebnia sie z mieszaniny reakcyjnej. Grupe aminowa w otrzymanym zwiazku o ogólnym wzorze 3 przeksztalca sie poprzez sól dwuazoniowa w grupe nitrowa.W celu wytworzenia soli dwuazoniowej zwiazek o ogólnym wzorze 3 w srodowisku kwasnym w temperatu¬ rze okolo 0°C traktuje sie wodnym roztworem azotynu sodowego. Po zakonczeniu dwuazowania mieszanine reakcyjna zobojetnia sie i zadaje szescio-azotynokobaltanem sodowym, wydzielajacy sie, pomaranczowo zabar¬ wiony kompleks odsacza sie na zimno i natychmiast, w obecnosci zwiazków miedziowych i miedziawyeh, rozklada za pomoca azotynu sodowego, przy czym wspomniane zwiazki miedzi pelnia role katalizatorów rozkladu kompleksu. Tak otrzymany 7-nitrozwiazek o ogólnym wzorze 4 wyodrebnia sie z mieszaniny reakcyjnej droga ekstrakcji za pomoca rozpuszczalnika organicznego, np. za pomoca dwuchlorometanu.Nastepnie grupe zabezpieczajaca przy atomie azotu w polozeniu-4 odszczepia sie na drodze traktowania kwasem, np. kwasem bromowodorowym, rozpuszczonym w kwasie octowym lodowatym.Otrzymana tak pochodna 1,3,4,5-czterowodorowa o ogólnym wzorze 5 zadaje sie w srodowisku rozpusz¬ czalnika organicznego, np. w srodowisku chloroformu, w temperaturze okolo 0°C elementarnym chlorowcem, korzystnie bromem, a na otrzymana, chlorowcowana pochodna w celu odszczepienia 1 mola chlorowcowodoru dziala sie roztworem zasadnowym, np. roztworem wodorotlenku sodowego, otrzymujac zadany produkt koncowy o ogólnym wzorze I, który wyodrebnia sie nastepnie w znany sposób, np. na drodze zakwaszenia kwasem solnym.W zwiazkach o wzorze 1, wytworzonych sposobem wedlug wynalazkurR oznacza przede wszystkim atom wodoru, moze jednak oznaczac takze rodnik metylowy lub inny nizszy rodnik alkilowy, R' oznacza przede wszystkim atom wodoru, natomiast w ogólnym wzorze 3 podstawnik Z oznacza korzystne grupe benzyloksykar- bonylowa a takze inne grupy dajace sie latwo odszczepiac pod dzialaniem kwasów, na przyklad grupe III rzed. -butyloksykarbonylowa.W szczególnie korzystnej postaci wykonania sposobu wedlug wynalazku, zwiazki o wzorze 2 poddaje sie reakcji z chlorkiem beznyloksykarbonylu a nastepnie grupe aminowa w otrzymanych zwiazkach przeksztalca sie poprzez sól dwuazoniowa w grupe nitrowa. Grupe benzyloksykarbonylowa mozna latwo odszczepiac z prawie ilosciowa wydajnoscia za pomoca kwasu bromowodorowego, rozpuszczonego w lodowatym kwasie octowym.Ostatni etap postepowania polega na dzialaniu bromem na pochodna czterowodorobenzodiazepiny i na odszczepieniu bromowodoru od produktu w srodowisku alkalicznym.Poszczególne etapy postepowania w sposobie wedlug wynalazku sa pod wzgledem technologicznym latwe do przeprowadzenia. Inne korzystne cechy sposobu polegaja na tym, ze nie wymaga on stosowania wysokich temperatur oraz, ze w sposobie tym otrzymuje sie produkty z bardzo dobrymi wydajnosciami.Podany nizej przyklad objasnia blizej sposób wedlug wynalazku. Temperatury topnienia podane w przykladzie okreslono za pomoca aparatu Tottoli'ego. Chromatogramy cienkowarstwowane przeprowadzono sposobem wedlug Stahla na zelu krzemionkowym, a wywolano za pomoca chloru i tolidyny. Budowe zwiazków sprawdzono takze na drodze analizy spektroskopowej w podczerwieni.Przyklad, a/ 1,3,4,5-czterowodoro-2H-5- fenylo-4-benzyloksykarbonylo-7- amino-1,4-benzodwuazepi- non-2.Do roztworu 22,0 g (0,087 mola) 1,3,4,5-czterowodoro-5-fenylo-7-amino-2H-1,4-benzodwuazepinonu-2 w 750 ml chloroformu dodaje sie roztwór 3,6 g wodorotlenku sodowego w 90 ml wody a nastepnie intensywnie mieszajac i chlodzac wkrapla sie roztwór 16,5 g chlorku benzyloksykarbonylu w 90 ml chloroformu. Mieszanine reakcyjna miesza sie wciagu 5 godzin w temperaturze od —2 do —4° oraz wciagu dalszych 2 godzin77754 3 w temperaturze 0°C. Nastepnie oddziela sie warstwe chloroformowa i wytrzasa ja najpierw dwukrotnie z 2 n kwasem solnym w porcjach po 180 ml. Porcje ekstraktu w 2 n kwasie solnym laczy sie zobojetnia rozcienczonym roztworem wodorotlenku amonowego a produkt, wydzielajacy sie najpierw w postaci oleju i zestalajacy sie pod wplywem chlodzenia, odsacza i przemywa woda. W ten sposób otrzymuje sie 30,5 g (90% wydajnosci teoretycznej) surowego 1,3,4,5-czterowodoro-4-karbobenzoksy-5-fenylo-7-amino-2H-1,4-benzodwua- zepinonu-2. Do celów analitycznych przekrystalizowuje sie produkt z etanolu otrzymujac zwiazek o temperatu¬ rze topnienia 165—168°C i o wspólczynniku chromatograficznym Rf = 0,65 (chloroform-metanol 9:1).Analiza elementarna produktu wykazuje: obliczono: C71,4% H5,5% N 10,9% znaleziono: C71,6% H5,5% N 10,8% b/ 1,3,4,5-czterowodoro-5- fenylo-7- nitro-2H-1,4-benzodwuazepinon-2. 2,85 g (0,00735 mola) 1,3,4,5-czterowodoro-4-karbobenzoksy-5-fenylo-7-amino-2H-1,4-benzodwuazepi- nonu-2 rozpuszcza sie w mieszaninie 15 ml 2n kwasu solnego i 30 ml wody; rozpuszczanie substancji wyjsciowej mozna ulatwic przez dodanie srodka dyspergujacego. Roztwór chlodzi sie do temperatury 0°C a nastepnie wkrapla do niego roztwór 0,72 g azotynu sodowego w 3,0 ml wody. Po zakonczeniu dwuazowania zobojetnia sie mieszanine reakcyjna droga ostroznego dodania stalego kwasnego weglanu sodowego, a nastepnie dodaje sie 6,0 g stalego szescioazotynokobaltanu sodowego. Wytraca sie zwiazek kompleksowy koloru pomaranczowego, który odsacza sie na zimno a nastepnie dodaje go natychmiast do wczesniej przyrzadzonego roztworu wodnego azotynu sodowego, siarczanu miedziowego i tlenku miedziawego. Mieszanine miesza sie w ciagu 5 godzin w temperaturze pokojowej, po czym odsacza osad, przemywa wode i ekstrahuje dwuchlorometanem. Roztwór dwuchlorometanowy suszy sie i odparowuje do suchosci pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymuje sie 3,0 g surowego 1,3,4,5-czterowodoro-2H -4-karbobenzoksy -5-fenylo-7- nitrp-1,4- benzodwuazepinonu-2. Do celów analitycznych produkt przekrystalizowuje sie z izopropanolu otrzymujac zwiazek o temperaturze topnienia 179-181°C.Otrzymany w ten sposób produkt poddaje sie bez dalszego oczyszczania dekarbobenzoksylacji. W tym celu surowy produkt zadaje sie 15 ml 5,5 n roztworu bromowodoru w lodowatym kwasie octowym i miesza bez dostepu powietrza w ciagu 30 minut w temperaturze pokojowej. Nastepnie zadaje sie mieszanme reakcyjna 150 ml suchego eteru, odsacza wytracony bromowodorek 1,3,4,5-tetrahydro -fenylo-7-nitro-2H-1,4-benzodwuazepi- nonu-2 i przemywa eterem. Otrzymuje sie 2,5 g surowego bromowodorku. Produkt ten mozna stosowac w dalszych etapach bezposrednio, bez dalszego oczyszczania. Czysty produkt do celów analitycznych mozna otrzymac przez kilkakrotne rozdzielenie go miedzy warstwami dwuchlorometanu i rozcienczonego roztworu amoniaku, a nastepnie miedzy warstwami dwuchlorometanu i rozcienczonego kwasu solnego. Zwiazek taki wykazuje temperature topnienia 232—234°C; i wspólczynnik chromatograficzny Rf = 0,35 (heksan —kwas octowy — chloroform 1:1:8). c/ 1,3-dwuwodoro-5- fenylo-7- nitro-2H-1,4- benzodwuazepinon-2. 1,4 g (0,005 mola) 1,3,4,5-czterowodoro-5- fenylo-7- nitro-2H-1,4- benzodwuazepinonu-2 rozpuszcza sie w60 ml chloroformu ido otrzymanego roztworu wkrapla sie 15 ml jednomolowego roztworu bromu w chloroformie w temperaturze 0°C. Mieszanine miesza sie wciagu 10 minut a nastepnie, wciaz jeszcze w temperaturze 0°C, wkrapla do niej 35 ml 2n roztworu wodorotlenku sodowego. Mieszanine reakcyjna przenosi sie do rozdzielacza i przemywa 80 ml wody. Warstwe wodna oddziela sie i zakwasza roztwór kwasem solnym do odczynu o wartosci pH = 6. Wytracony osad rozpuszcza sie przez wytrzasanie z octanem etylowym, oddziela roztwór organiczny, suszy go i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Jako pozostalosc otrzymuje sie 1,1 g (78,5% wydajnosci teoretycznej) 1,3-dwuwodoro -5-fenylo-7- nitro-2H-1,4-benzodwuazepinonu-2. Przez przek- rystalizowanie z etanolu otrzymuje sie analitycznie czysty produkt o temperaturze topnienia 218—220°C i o wspólczynniku chromatograficznym Rf = 0,3 (heksan — octan etylowy — chloroform 1 :1 :8). PL PL PL PL
Claims (3)
1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania 7-nitro-podstawionych pochodnych 1,4-benzodwuazepinonu-2 o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy o 1—5 atomach wegla, a R' oznacza atom wodoru lub grupe wystepujaca w naturalnych aminokwasach jako boczny, ewentualnie podstawiony lancuch weglowodoro¬ wy zwiazany za-atomem wegla, znamienny tym, ze pochodne 1,3,4,5-czterowodoro-2H -5-fenylo -7-amino-1,4-benzodwuazepinonu-2 o ogólnym wzorze 2, w którym R i R' maja wyzej podane znaczenia, poddaje sie reakcji z reaktywnymi pochodnymi kwasów, korzystnie z chlorkiem benzyloksykarbonylu, a grupy aminowe w otrzymanych w ten sposób nowych zwiazkach o ogólnym wzorze 3, w którym R i R' maja wyzej podane znaczenia, a Z oznacza grupe zabezpieczajaca, dajaca sie odszczepic na drodze traktowania kwasem,4 77 754 przeksztalca sie w znany sposób w grupy nitrowe i otrzymane zwiazki o ogólnym wzorze 4, w którym R i R' maja wyzej podane znaczenia zadaje sie kwasem, a nastepnie otrzymane zwiazki o ogólnym wzorze 5, w którym R I R' maja wyzej podane znaczenia, przeksztalca sie znanym sposobem w produkty koncowe o ogólnym wzorze 1.
2. Sposób wedlug zastrz. 1,znamienny tym, ze swiezo przygotowany roztwór soli dwuazoniowej zwiazku o ogólnym wzorze 3 poddaje sie reakcji z wodnym roztworem azotynu sodowego, w temperaturze pokojowej i w obecnosci katalizatorów, korzystnie soli miedziawych lub miedziowych.
3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze swiezo wytworzony zwiazek kompleksowy soli dwuazoniowej zwiazku o ogólnym wzorze 3 poddaje sie reakcji z wodnym roztworem azotynu sodowego, w temperaturze pokojowej i ewentualnie w obecnosci katalizatorów, korzystnie soli miedziawych lub miedzio¬ wych. ^5 C6H5 WZÓR 1 WZÓR 2 R R HZN-^^^CH-N^ 0^-^N^Sw-n^ WZÓR 3 wzór 4 R I ^s, Ji—OD 02N'^s^^CH-NH CeHs WZÓR 5 Prac. Poligraf.UP PRL naklad 1?0+18 Cena 45 zl PL PL PL PL
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HURI000404 | 1970-07-30 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL77754B1 true PL77754B1 (pl) | 1975-04-30 |
Family
ID=11000847
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1971149702A PL77754B1 (pl) | 1970-07-30 | 1971-07-28 |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5510588B1 (pl) |
| AT (1) | AT317893B (pl) |
| CH (1) | CH556851A (pl) |
| CS (1) | CS171709B2 (pl) |
| ES (1) | ES393566A1 (pl) |
| NL (1) | NL7110495A (pl) |
| PL (1) | PL77754B1 (pl) |
| SE (1) | SE387942B (pl) |
| SU (1) | SU650505A3 (pl) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU171033B (hu) * | 1974-05-29 | 1977-10-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Sposob poluchenija proizvodnykh benzodiazepina |
| RU2150467C1 (ru) * | 1998-01-06 | 2000-06-10 | Петрунин Александр Иванович | Способ получения 1,3-дигидро-7-нитро-5-фенил-2h-1,4-бензодиазепин-2-она (нитразепама) (варианты) |
-
1971
- 1971-07-20 CH CH1068771A patent/CH556851A/de not_active IP Right Cessation
- 1971-07-22 AT AT636171A patent/AT317893B/de not_active IP Right Cessation
- 1971-07-23 ES ES393566A patent/ES393566A1/es not_active Expired
- 1971-07-26 CS CS5454A patent/CS171709B2/cs unknown
- 1971-07-27 JP JP5574271A patent/JPS5510588B1/ja active Pending
- 1971-07-28 PL PL1971149702A patent/PL77754B1/pl unknown
- 1971-07-28 SE SE7109700A patent/SE387942B/xx unknown
- 1971-07-29 SU SU711688511A patent/SU650505A3/ru active
- 1971-07-29 NL NL7110495A patent/NL7110495A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| SE387942B (sv) | 1976-09-20 |
| JPS5510588B1 (pl) | 1980-03-17 |
| CH556851A (de) | 1974-12-13 |
| ES393566A1 (es) | 1973-08-16 |
| AT317893B (de) | 1974-09-25 |
| SU650505A3 (ru) | 1979-02-28 |
| CS171709B2 (pl) | 1976-10-29 |
| NL7110495A (pl) | 1972-02-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR0162897B1 (ko) | 1h-이미다조(4,5-c)퀴놀린의 제조방법 | |
| Skibo et al. | Structure-activity studies of benzimidazole-based DNA-cleaving agents. Comparison of benzimidazole, pyrrolobenzimidazole, and tetrahydropyridobenzimidazole analogs | |
| EP0088642A2 (en) | New camptothecin derivatives and process for their preparation | |
| Agarwal et al. | Quinone chemistry. Reaction of 2, 3-dichloro-1, 4-naphthoquinone with o-aminophenols under various conditions | |
| Molina et al. | Iminophosphorane-mediated synthesis of the alkaloid cryptotackieine | |
| PL77754B1 (pl) | ||
| Karp | Palladium (II)-mediated coupling reactions of bromo-and iodo-1H-1, 4-benzodiazepine-2, 5-diones. A route to functionalized benzodiazepinediones | |
| Cossey et al. | Pyridines and pyridinium salts from cyanoacetamides | |
| EP0036636A1 (en) | A method and intermediates for preparing 3,3'-azo-bis-(6-hydroxy benzoic acid) | |
| GB2355714A (en) | Ammonium 3,5-diaminopicrate | |
| Pan et al. | Derivatives of fluorene. IX. 4-Hydroxy-2-Fluorenamine; new 3, 4-benzocoumarin Derivatives1 | |
| US4634769A (en) | Process for the preparation of 8-halo-5,6-dialkoxyquinazoline-2,4-diones and their salts | |
| Scott et al. | Studies in the Pyrazole Series. I. Halogenation of the 1-Guanylpyrazoles1 | |
| CN108003160B (zh) | 一种合成[a]-环化吲哚类衍生物的方法 | |
| Taurins et al. | Synthesis of 2, 6-Naphthyridine, 4-Methyl-2, 6-naphthyridine, and their Derivatives | |
| Kasai et al. | Syntheses of 2-amino-3, 4-dimethyl-3H-imidazo (4, 5-f) quinoline and its related compounds. | |
| CA1128937A (en) | Intermediates in the production of 2-benzazepines | |
| SU730308A3 (ru) | Способ получени производных имидазо (1,5-а) /1,4/- диазепина или их солей | |
| NZ199139A (en) | Benz(phenoxyalkoxy)-9-oxo-1h,9h-benzopyrano-(2,3-d)-v-triazoles | |
| Pan et al. | Derivatives of Fluorene. XVIII. New Halogenofluorenes. I. Potential Antitumor Agents1, 2 | |
| Abramovitch et al. | Internuclear cyclisation. Part XI. The synthesis of ind-N-methyl-α-carbolines | |
| Kirby et al. | 1, 2, 3-Benzothiadiazoles. Part I. A simplified synthesis of 1, 2, 3-benzothiadiazoles | |
| US4318854A (en) | Intermediates in the production of 2-benzazepines | |
| Bella et al. | Application of 9-ethyl [1, 2, 5] selenadiazolo [3, 4-h] quinolones in the synthesis of tricyclic azoloquinolones | |
| Eldin | 2-Amino-1, 1, 3-tricyanopropene in heterocyclic synthesis: novel synthesis of thiopyran pyridinethiones and nicotinonitrile derivatives |