PL77201B2 - - Google Patents

Description

Pierwszenstwo: Zgloszenie ogloszono: 02.05.1974 Opis patentowy opublikowano: 31.07.1975 77201 KI. 12q,17 12o,ll MKP C07c 63/50 CZYTELNIA Urredu Patentowepo r-» »i fc - • -m 1 Twórcywynalazku: Wieslaw Buohowiedki, Henryk Zajac, Jordan Zjawiony Uprawniony z patentu tymczasowego: Politechnika Lódzka, Lódz (Polska) Sposób wytwarzania kwasu 2-alkiIo-2-(6 -metoksy-2 -naftylo)-octowego, szczególnie kwasu 2-(6-metoksy-2'-naftylo)-propionowego Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia kwasu 2-alkilo-2-(6'-metoksy-2/-naftylo)-octo¬ wego o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza grupe alkilowa o lancuchu prostym lub rozgalezio¬ nym zawierajaca 1—7 atomów wegla, nasycona lub nienasycona, szczególnie kwasu 2-(6'-metoksy-2'- -naftylo)-propionowego.Kwas 2-alkilo-2-(6/-metoksy-2/-naftylo)-octowy, a zwlaszcza kwas 2-(6'-metoksy-2'-naftylo)-propiono- wy sa skutecznymi lekami o dzialaniu przeciwza¬ palnym, przeciwgoraczkowym i przeciwbólowym.Znane sposoby wytwarzania kwasu 2-alkilo-2- -(6'-metoksy-2'-naftylo)-octowego, miedzy innymi wedlug patentu RFN nr 2039602 polegaja na sto¬ sowaniu jako produktu wyjsciowego 2-metoksynaf- talenu, który w wiekszosci przypadków acetyluje sie, na przyklad chlorkiem acetylu, w polozeniu 6 i poddaje sie odpowiednim przemianom chemicz¬ nym grupe acetylowa.Acetylowanie 2-metoksynaftalenu w polozeniu 6 jest procesem zmudnym, wymagajacym stosowania nitrobenzenu jako rozpuszczalnika, przy czym wy¬ odrebnianie i oczyszczanie produktu jest praco¬ chlonne.Celem wynalazku jest opracowanie sposobu wy¬ twarzania kwasu 2-alkilo-2-(6'-metoksy-2'-naftylo)- -octowego o wzorze ogólnym 1, w którym R ma wyzej podane znaczenie, szczególnie kwasu 2^(6'- -metoksy-2'-naftylo)propionowego, z którego wyeli¬ minowano proces acetylowania 2-metoksynaftalenu. 2 Cel ten zgodnie z wynalazkiem osiagnieto w ten sposób, ze jako produkt wyjsciowy stosuje sie 1-ha- logeno-2-metoksynaftalen o wzorze ogólnym 2, w którym X oznacza chlor lub brom, który poddaje 5 sie chlorometylowaniu za pomoca paraformaldehy- du w obecnosci stezonego kwasu solnego lub gazo¬ wego chlorowodoru, korzystnie w dioksanie lub lo¬ dowatym kwasie octowym, a takze w obecnosci 85 o/0 kwasu fosforowego w temperaturze 55—80°C. 10 Surowy produkt chlorometylowania oczyszcza sie przez ogrzewanie z weglem aktywnym w rozpusz¬ czalnikach organicznych, otrzymujac w efekcie 6- -chlorometylo-l-halogeno-2-metoksynaftalen o wzo¬ rze ogólnym 3, w którym X ma wyzej podane zna- 15 czenie, który nastepnie poddaje sie reakcji z cy¬ jankiem potasu lub sodu w rozpuszczalnikach or¬ ganicznych, jak mieszaniny nizszych alkoholi z wo¬ da, dwumetyloformamid, dwumetylosulfotlenek, aceton i inne w temperaturze 40—60°C, otrzymu- 20 jac 6-cyjanometylo-l-halogeno-2-metoksynaftalen o wzorze ogólnym 4, w którym X ma wyzej podane znaczenie. Dalszym etapem wytwarzania wedlug wynalazku jest alkilowanie 6-cyjanometylo-l-halo- geno-2-metoksynaftalenu za pomoca halogenków 25 alkilowych o wzorze ogólnym 5, w którym R ma wyzej podane znaczenia a Y oznacza chlor, brom lub jod, droga ogrzewania z zasadami takimi jak wodorek sodu, amidek sodu lub potasu, III rzed.^ -butanolan potasu itp. w rozpuszczalnikach apro- 30 tonowych, jak dwumetyloformamid, dwumetylosul- 72 20172 201 S fotlenek, benzen, toluen i inne w temperaturze 20—80°C. Alkilowanie 6-cyjanometylo-l-halogeno- -2-metoksynaftalenu wedlug wynalazku prowadzi sie takze metoda katalityczna w 50% wodnym roz¬ tworze wodorotlenku sodu, przy uzyciu halogenków alkilowych o wzorze ogólnym 6, w którym R i X maja wyzej podane znaczenie i katalitycznych ilo¬ sci chlorku trójetylobenzyloamoniowego lub innych soji amoniowych, w temperaturze 10—40°C.W wyniku alkilowania otrzymuje sie cyjanek kwasu 2-alkilo-2-(5'-halogeno-6'-metoksy-2'-nafty- lo)octowego o wzorze ogólnym 7, w którym R i X maja wyzej podane znaczenie, który poddaje sie dzialaniu suchego gazowego chlorowodoru w roz¬ tworze bezwodnego alkoholu etylowego, otrzymujac chlorowodorek iminoelleru o wzorze ogólnym 8, w którym R i X maja wfrzej podane znaczenie. Chlo¬ rowodorek iminoeteru hydrolizuje sie z kolei przez ogrzewanie z kwasami lub zasadami do kwasu 2-alkilo-2-(5'-haloge^cM'-metoksy-2'-naftylo)octo¬ wego o wzorze ogólnym 9, w którym R i X maja wyzej podane znaczenie, który nastepnie poddaje sie dehalogenacji przez ogrzewanie z amalgamatem sodowym w rozcienczonych wodnych roztworach wodorotlenku sodowego w temperaturze wrzenia.Nizej podane przyklady wyjasniaja blizej spo¬ sób wedlug wynalazku nie ograniczajac jego za¬ kresu.Przyklad I. 50 g l-bromo-2-metoksynaftalenu rozpuszczono w 100 ml dioksanu, dodano 9 g para- formaldehydu, 25 ml stezonego kwasu solnego i ogrzano do temperatury 80°C do rozpuszczenia sie paraformaldehydu. Utrzymujac temperature 70°C przepuszczano przez roztwór, gazowy chloro¬ wodór w czasie 6 godzin. Nastepnie dodano do mie¬ szaniny reagujacej wegla aktywnego i ogrzewano 20 minut w temperaturze 70°C. Po odsaczeniu weg¬ la i schlodzeniu mieszaniny do 5°C wypadl krysta¬ liczny osad produktu reakcji, który oczyszczono przez krystalizacje z acetonu (z dodatkiem wegla aktywnego). Otrzymano 35 g 6-chlorometylo-l-bro- mo-2-metoksynaftalenu o temperaturze topnienia 144^145°C. j 9,14 g 6-chlorometylo-l-bromo-2-metoksynaftale- nu rozpuszczono w 50 ml dwumetylosulfotlenku i do otrzymanego roztworu wkroplono 1,98 g cyjan¬ ku sodu w 20 ml dwumetylosulfotlenku. Reakcje prowadzono 2 godziny utrzymujac temperature 40°C. Po ochlodzeniu mieszaniny reagujacej do tem¬ peratury pokojowej dodano 100 ml wody i calosc ekstrahowano chloroformem. Ekstrakty chlorofor¬ mowe suszono bezwodnym siarczanem magnezu.Po odparowaniu rozpuszczalnika pozostalosc kry¬ stalizowano z octanu etylu. Otrzymano 7 g 6-cyja- nometylo-l-bromo-2-metoksynaftalenu o tempera¬ turze topnienia 151—152°C.Roztwór 540 mg 6-cyjanometylo-l-bromo-2-me- toksynaftalenu w 10 ml dwumetylosulfotlenku wkroplono do roztworu 235 mg III rzed.-butanola- nu potasowego w 10 ml dwumetylosulfotlenku.Reakcje prowadzono w atmosferze azotu. Pojawilo sie silne purpurowoczerwone zabarwienie. Po 15 minutach mieszania w temperaturze pokojowej iodano 0,4 ml jodku metylu i mieszano jeszcze 4 2 godziny. Nastepnie mieszanine wylano do 20 ml wody i ekstrahowano trzy razy 20 ml chloroformu.Ekstrakty chloroformowe suszono bezwodnym siar¬ czanem magnezu. Po odparowaniu rozpuszczalnika 5 otrzymano 500 mg surowego cyjanku kwasu 2-(5'- -bromo-6'-metoksy-2'-naftylo)propionowego w po¬ staci zóltego oleju. 500 mg cyjanku kwasu 2-(5'-bromo-6'-metoksy- -2'-naftylo)propionowego rozpuszczono w 10 ml 10 absolutnego alkoholu, nasycono otrzymany roztwór suchym gazowym chlorowodorem i pozostawiono na dwa dni w temperaturze 5°C. Po odparowaniu alkoholu otrzymano krystaliczny osad chlorowodor¬ ku iminoeteru, który ogrzewano do wrzenia z 10 15 ml 20% wodnego roztworu wodorotlenku sodowego w czasie 1 godziny. Czysty kwas 2-(5'-bromo-6'- -metoksy-2'-naftylo)propionowy otrzymano przez zakwaszenie kwasem solnym mieszaniny poreak¬ cyjnej i krystalizacje surowego produktu z meta- 20 nolu. Ogólem otrzymano 250 mg kwasu o tempera¬ turze topnienia 196—198°C. 250 mg kwasu 2-(5'-bromo-6'-metoksy-2'-naftylo)- propionowego rozpuszczono w 5 ml wody zawiera¬ jacej stechiometryczna ilosc wodorotlenku sodowe¬ go. Roztwór ogrzewano 6 godzin pod chlodnica zwrotna z 15 g 2% amalgamatu sodowego. Warstwe wodna zdekantowano i zakwaszono kwasem sol- -naftylo)propionowego o temperaturze topnienia 150—152°C. 30 Przyklad II. 23,2 g l-chloro-2-metoksynaftale- nu wsypano porcjami do ogrzanego do temperatury 45°C, homogenicznego roztworu 5,5 g paraformal¬ dehydu w 26 ml lodowatego kwasu octowego, 21 ml stezonego kwasu solnego i 9 ml kwasu ortofos¬ forowego. Mieszanine reagujaca utrzymywano 5 go¬ dzin w temperaturze 55—60°C przy intensywnym mieszaniu, a nastepnie wylano do 200 ml zimnej wody i ekstrahowano trzy razy 50 ml benzenu.^ Ekstrakty benzenowe starannie przemyto zimna woda, zimnym roztworem weglanu sodowego i po¬ nownie woda. Po wysuszeniu ekstraktów benzeno¬ wych bezwodnym siarczanem magnezu i odparowa¬ niu rozpuszczalnika pod próznia, pozostalosc roz¬ puszczono w malej ilosci acetonu i silnie schlo¬ dzono. Otrzymano krystaliczny osad (15 g) 6-chlo- rometylo-l-chloro-2-metoksynaftalenu o temperatu¬ rze topnienia 98—99°C.Reakcje z 6-chlorometylo-l-chloro-2-metoksynaf- talenem przeprowadzono jak w przykladzie I dla 6-chlorometylo-l-bromo-2-metoksynaftalenu. Otrzy¬ mano 4,2 g kwasu 2-(6'-metoksy-2'-naftylo)propio- nowego o temperaturze topnienia 151—152°C.Przyklad III. 540 mg 6-cyjanometylo-l-bro- 59 mo-2-metoksynaftalenu otrzymanego zgodnie ze sposobem podanym w przykladzie I rozpuszczono w 10 ml suchego benzenu, dodano 97 mg amidku sodowego i ogrzewano pod chlodnica zwrotna 1 go¬ dzine. Nastepnie dodano 290 mg jodku metylu 80 i ponownie ogrzewano pod chlodnica zwrotna 6 godzin. Po ochlodzeniu mieszaniny do temperatury pokojowej dodano 5 ml wody, warstwe benzenowa oddzielono, przemyto woda i suszono bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik odparowano 65 pod próznia. Cyjanek kwasu 2-(5/-bromo-6'-meto-72 201 5 ksy-2'-naftylo)propionowego otrzymano w postaci zóltego oleju (1000 mg) zawierajacego okolo 50% rozpuszczalnika. Olej ten w stanie surowym prze¬ rabiano zgodnie ze sposobem podanym w przykla¬ dzie I. Otrzymany chlorowodorek iminoeteru bez 5 wyodrebniania i oczyszczania ogrzewano z 20 ml 10% kwasu solnego w czasie 3 godzin. Wytracony kwas 2-(5'-bromo-6'-metoksy-2'-naftylo)propionowy odsaczono i krystalizowano z metanolu. Otrzymano 210 mg produktu, o temperaturze topnienia 195— io 196°C. Kwas 2-(5'-bromo-6'-metoksy-2'-naftylo)pro- pionowy poddano dehalogenacji zgodnie ze sposo¬ bem podanym w przykladzie I. Otrzymanci20 mg kwasu 2-(6'-metoksy-2'-naftylo)propionowego o temperaturze topnienia 150—152°C. ^15 Przyklad IV. Do mieszaniny 11,8 g 6-cyjano- metylo-l-chloro-2-metoksynaftalenu otrzymanego zgodnie ze sposobem podanym w przykladzie II, 100 mg chlorku trójetylobenzyloamoniowego, 50 ml benzenu i 25 ml 50% wodnego roztworu wodoro- 20 tlenku sodowego ochlodzonej do 10°C wprowadzo¬ no przy intensywnym mieszaniu 4,75 g gazowego bromku metylu z taka szybkoscia aby temperatura nie przekroczyla 15°C. Zawartosc kolby mieszano nastepnie 1 godzine w temperaturze pokojowej i 2 25 godziny w temperaturze 40°C. Warstwe benzenowa oddzielono, przemyto woda i wysuszono bezwod¬ nym siarczanem magnezu. Po odparowaniu roz¬ puszczalnika otrzymano 20 g oleistej pozostalosci zawierajacej cyjanek kwasu 2-(5'-chloro-6'-meto- 30 ksy-2'-naftylo)pfopionowego. Olej ten bez oczysz¬ czania przerabiano zgodnie ze sposobem podanym w przykladzie II otrzymujac 4,7 g kwasu 2-(6'-me- toksy-2'-naftylo)propionowego o temperaturze top¬ nienia 151—152°C. 35 PL PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania kwasu 2-alkilo-2-(6'-meto- 40 ksy-2'-naftylo)octowego o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza grupe alkilowa o lancuchu pro¬ stym lub rozgalezionym zawierajaca 1—7 atomów wegla, nasycona lub nienasycona, szczególnie kwa- 6 su 2-(6'-metoksy-2'-naftylo)propionowego, znamien¬ ny tym, ze l-halogeno-2-metoksynaftalen o wzorze 2, w którym X oznacza chlor lub brom, poddaje sie chlorometylowaniu za pomoca paraformaldehy- du w obecnosci stezonego kwasu solnego lub/i ga¬ zowego chlorowodoru, korzystnie w dioksanie lub lodowatym kwasie octowym, a takze w obecnosci 85% kwasu fosforowego, po czym oczyszcza sie su¬ rowy produkt, a otrzymany 6-chlorometylo-l-halo- geno-2-metoksynaftalen o wzorze 3, w którym X ma wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z cyjankiem potasu lub sodu w rozpuszczalnikach organicznych, jak mieszaniny nizszych alkoholi z woda, dwumetyloformamid,' dwumetylosulfotlenek, aceton, otrzymujac 6-cyjanometylo- 1. l-halogeno-2- -metoksynaftalen o wzorze 4, w którym X ma wy¬ zej podane znaczenie, który z kolei alkiluje sie za pomoca halogenków alkilowych o wzorze 5, w któ¬ rym R ma wyzej podane znaczenie a Y oznacza chlor, brom lub jod, droga ogrzewania z zasadami, jak wodorkiem sodu, amidkiem sodu lub potasu, III rzed.-butanolanem potasu, w rozpuszczalnikach aprotonowych, jak dwumetyloformamid, dwumety- losulfotlenek, benzen, toluen, badz tez za pomoca metody katalitycznej w 50% wodnym roztworze wodorotlenku sodu, przy uzyciu halogenków alkilo¬ wych o wzorze 6, w którym R i X maja wyzej podane znaczenie i katalitycznych ilosci soli amo¬ niowych, jak chlorku trójetylobenzyloamoniowego, po czym otrzymany cyjanek kwasu 2. -alkilo-2-(5'- -halogeno-6'-metoksy-2'-naftyIo)octowego o wzorze 7, w którym R i X maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie dzialaniu suchego gazowego chlorowo¬ doru w roztworze bezwodnego alkoholu etylowego, otrzymujac chlorowodorek iminoeteru o wzorze 8, w którym R i X maja wyzej podane znaczenie, który nastepnie hydrolizuje sie przez ogrzewanie z kwasami lub zasadami do kwasu 2. -alkilo-2-<5'-ha- logeno-6'-metoksy-2'-naftylo)pctowego o wzorze 9, w którym R i X maja wyzej podane znaczenie, zas zwiazek o wzorze 9 poddaje sie dehalogenacji przez ogrzewanie z amalgamatem sodowym w roz¬ cienczonych wodnych roztworach wodorotlenku so¬ dowego.KI. 12q,17 12o,ll 72 201 MKP C07c 63/50 R CH-COOH R-Y WZdR 5 R-X WZdR 6 WZdR A WZdR 2 WZÓR 3 CHCN WZdR 4 WZdR 7 R OC.H, i i * * CH-C=NH.HCl WZdR 8 CH-COOH WZdR 9 CZYTELNIA U' edu P-j^nto* ERRATA Lam 4, wiersz28 ^^^^ jest: wodna zdekantowano i zakwaszono k^USein sol- powinno byc: wodna zdekantowano i zakwaszono kwasem solnym. Otrzymano 160 mg kwasu 2/6'-nietoksy-2'- Uwaga: na str. 1 u dolu, str. 2, 3 i 4 u góry wydrukowano blednie numer opisu — powinno byc 77 201. PZG Bydg. zam. 1112/75, nakl. 110 egz. Cena 10 zl PL PL