Uprawniony z patentu: Schering A. G., Berlin Zachodni Sposób wytwarzania nowego 6-fluoro-9,ll-dwuchlorowco-21- -hydroksy-16-«-metylo-l,4-pregnadien-3,20-dionu i jego estrów Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowego 6-ifiluoTO-9,11-dwuchlarowco-21-hydroksy-16 a-metylo-l,4-pregnadien-3,20-dionu i jego estrów o wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru lub grupe acylowa, X i Y oznaczaja atom chlorowca, przy czym ciezar atomowy Y jest równy lub wiek¬ szy od ciezaru atomowego X.Sposób wytwarzania nowego 6-fluoro-9,ll-dwu- chloroweo-21-hydroksy-16a-metylo-l,4-pregnadien- -3,20-dionu i jego estrów o wzorze 1, w którym wszystkie symbole maja wyzej podane znaczenie, wedlug wynalazku polega na tym, ze na ZJ9(U) ste¬ roid o wzorze 2, w którym R ma wyzej podane znaczenie, dziala sie odczynnikiem o wzorze XY lub dwoma odczynnikami o wzorze XA i YB, w których X i Y oznaczaja atom chlorowca, A ozna¬ cza atom wodoru lub atom metalu alkalicznego, B oznacza grupe N-acyloamidowa luib grupe N- -acyiloimidowa i zaleznie od znaczenia symbolu R w pozycji 21 iw czasteczce produktu koncowego ewentualnie zmydla sie luib estryfikuje otrzymany steroid.Symbol R w pozycji 21 w czasteczce produktu koncowego oznacza grupy pochodzace od kwasów dopuszczalnych farmakologicznie i stosowanych w chemii steroidów do estryfikowania wolnych grup wodorotlenowych. Korzystnie stosuje sie kwasy o 15 atomach wegla, a zwlaszcza nizsze i o srednim ciezarze czasteczkowym alifatyczne kwasy karbo¬ ksylowe. Ponadto stosuje sie kwasy nienasycone, 10 15 20 25 30 rozgalezione, wielozasadowe, ewentualnie podsta¬ wione grupami wodorotlenowymi lub aminowymi albo atomami chlorowców. Mozna takze stosowac kwasy cykloalifatyczne, aromatyczne, mieszane aro¬ matyczno-alifatyczne lub heterocykliczne, które moga zawierac odpowiednie podstawniki.Przykladem odpowiednich kwasów sa: kwas mró¬ wkowy, octowy, propionowy, maslowy, waleriano¬ wy, kapronowy, enantowy, n-undecylowy, trójme- tylooctowy, dwuetylooctowy, (1,I-dwumetyloetylo)- -octowy, fenylooctowy, cyklopentylopropionowy, olejowy, mlekowy, mono-, dwu- i trójchlorooctowy, aminooctowy, bursztynowy, adypinowy, benzoesowy, nikotynowy. Mozna takze stosowac kwasy nieorga¬ niczne, na przyklad kwas siarkowy, azotowy i fo¬ sforowy.J9(ii) — Steroidy stosowane jako surowce w spo¬ sobie wedlug wynalazku otrzymuje sie przez od¬ wodnienie odpowiednich zwiazków zawierajacych grupe wodorotlenowa w pozycji 11. 11-Hydroksy- -21-acyloksy-steroid odwadnia sie dzialajac nan chlorkiem kwasu metanosulfonowego w pirydynie i dwumetyloformamidem. 6a-Fluoro-21-hydroksy- -16a-metylo-l,4,9(ll)-prognatrion-3,2Ó-dionu otrzy¬ muje sie przez zmydlenie estru zawierajacego po¬ laczenie estrowe w pozycji 21.W celu przylaczenia atomu chlorowca do pod¬ wójnego wiazania Zl9*11) mozna, na przyklad atom chlorowca bezposrednio przylaczyc do podwójnego wiazania dzialajac wolnym chlorowcem, takim jak 714253 71425 4 chlor lub brom lub zwiazkiem chlorowca z chlo¬ rowcem, takim jak fluorek chloru lub chlorek bro¬ mu, albo wielohalogenkiem, takim jak trójjodek potasu lub dwuchlorek jodobenzenu.Przylaczenie chlorowców przebiega najlepiej wówczas, gdy na A*(n) — steroidy dziala sie rów¬ noczesnie zwiazkiem zawierajacym chlorowiec w kationie lub anionie. Jako zwiazki zawierajace chlo¬ rowiec w anionie lub kationie stosuje sie na przy¬ klad imid kwasu chlorowcobursztynowego, amid kwasu chlorowcooctowego lub wodne chlorowce, a jako zwiazki zawierajace anion chlorowca sto¬ suje sie, na przyklad chlorowcowodory lub halo¬ genki metali alkalicznych.Przylaczanie chlorowców do podwójnego wiazania J9(ii) steroidów odbywa sie zawsze w ten sposób, ze atom chlorowca p ladunku elektrycznym do¬ datnim przylacza sie w pozycji 9, a o ladunku ujemnym w pozycji 11. Z tego wzgledu ciezar atomowy chlorowca przylaczonego w pozycji 9 nie moze byc nigdy mniejszy od ciezaru czastkowego chlorowca w pozycji 11. Chlorowce przylacza sie w temperaturze od —75°C do +50°C.Wolna grupe wodorotlenowa lub grupe estrowa znajdujaca sie w pozycji 21 estryfikuje sie lub zmydla. Chcac jednak uzyskac dobra wydajnosc nalezy te procesy przeprowadzac ostroznie.Jak wykazal test naczyniowo-skurczowy wykona¬ ny na osobach doswiadczalnych plci meskiej, nowe zwiazki zaaplikowane miejscowo wykazuja znako¬ mite dzialanie hamujace stany zapalne. Uwidocz¬ niono to w ponizszej tabeli na przykladzie zwiaz¬ ków II-IX, wytworzonych sposobem wedlug wyna¬ lazku, w porównaniu do zwiazku I, którym jest znany 6aHfluoro-ll^,21-dwuhydrioksy-16a^metylo-14 -pregnadien-3,20-dion. Test naczyniowo-skurczowy zastosowano w celu doswiadczalnego, klicznego Ta 10 15 udowodnienia wyzszosci zwiazków wytworzonych sposobem wedlug wynalazku. Test ten wykonano w sposób opisany ponizej.Na plecach osób plci meskiej (w wieku 18—38 lat) poddanych doswiadczeniom umieszczono Stra- tum corneum za pomoca 204srotne'go przyciskania i odrywania paska testowego o szerokosci 2 cm, wytwarzajac wyrazne przekrwienie skóry. Nastep¬ nie na zaznaczone miejsce przekrwionej skóry o po¬ wierzchni 4 cm2 naniesiono za pomoca takiego sa¬ mego nacisku po 50 mg masci wodno-olejowej za¬ wierajacej odpowiednio 0,01%, 0,001°/o oraz 0,0001The holder of the patent: Schering AG, West Berlin. The method of producing a new 6-fluoro-9,1l-dihalo-21-hydroxy-16 - "- methyl-1,4-pregnadiene-3,20-dione and its esters. a method for the preparation of the new 6-ifyluTO-9,11-dihalo-21-hydroxy-16α-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dione and its esters of formula 1, in which R is a hydrogen atom or an acyl group, X and Y represent a halogen atom, the atomic weight of Y being equal to or greater than the atomic weight of X. Preparation of the new 6-fluoro-9,1l-dichloro-21-hydroxy-16a-methyl-1,4- pregnadien-3,20-dione and its esters of the formula I, in which all the symbols have the meaning given above, according to the invention is that ZJ9 (U) steroid of formula II, in which R has the above meaning , with a reagent of formula XY or with two reagents of formula XA and YB, where X and Y are halogen, A is hydrogen or alkali metal, B is N-acylamino or N- - acylimide and depending on the meaning of the symbol R in position 21 and in the molecule of the final product it eventually saponifies or esterifies the obtained steroid. The symbol R in position 21 in the molecule of the final product denotes groups derived from pharmacologically acceptable acids and steroids used in chemistry to esterify free hydroxyl groups. Preference is given to using acids with 15 carbon atoms, in particular lower and intermediate molecular weight aliphatic carboxylic acids. In addition, unsaturated, branched, polybasic, optionally substituted with hydroxyl or amino groups or halogen atoms are used. It is also possible to use cycloaliphatic, aromatic, mixed aromatic-aliphatic or heterocyclic acids, which may contain suitable substituents. Examples of suitable acids are: formic acid, acetic acid, propionic acid, butyric acid, valeric acid, caproic acid, enantic acid, n-undecyl acid. , trimethylacetic, diethylacetic, (1,1-dimethylethyl) -acetic, phenylacetic, cyclopentylpropionic, oily, lactic, mono-, di- and trichloroacetic, aminoacetic, amber, adipic, benzoic, nicotinic. It is also possible to use inorganic acids, for example sulfuric, nitric and phosphoric acid. (Ii) The steroids used as raw materials in the process according to the invention are obtained by dehydrating the corresponding compounds containing the hydroxyl group in the 11-position. -Hydroxy-21-acyloxy-steroid dehydrates by treatment with nano-methanesulfonic acid chloride in pyridine and dimethylformamide. 6α-Fluoro-21-hydroxy-16α-methyl-1,4,9 (11) -prognatrione-3,2 O-dione is obtained by saponification of an ester containing an ester linkage at the 21-position. for the double bond of Zl9 * 11), for example, a halogen atom can be directly attached to the double bond by the action of a free halogen such as 714253 71425 4 chlorine or bromine or a halogen-halogen compound such as chlorine fluoride or bromine chloride. or a polyhalide such as potassium triiodide or iodobenzene dichloride. The attachment of the halogens is most effective when the A * (n) - steroids are treated simultaneously with a compound containing a halogen in the cation or anion. Halogen-containing compounds in the anion or cation are, for example, halosuccinimide, haloacetic acid amide or aqueous halogens, and halogen-anion compounds are, for example, hydrogen halides or alkali metal halides. for the double bond of J9 (ii) steroids is always done in such a way that the positive charge halogen is attached in position 9, and with a negative charge in position 11. For this reason, the atomic weight of the halogen attached in the 9 position cannot be never less than the molecular weight of the halogen in position 11. Halogens are attached at a temperature from -75 ° C to + 50 ° C. The free hydroxide group or ester group in position 21 is esterified or saponified. However, in order to obtain good performance, these processes should be carried out with caution. As shown by the vasoconstrictor test performed on experimental males, the new compounds applied topically show an excellent anti-inflammatory effect. This is shown in the table below by an example of compounds II-IX prepared by the process of the invention compared to compound I, which is known as 6αH-fluoro-11,21-dihydroxy-16α-methyl-14 -pregnadiene-3. , 20-dione. The vasoconstrictor test was used to experimentally, clinically prove the superiority of the compounds according to the invention. This test was performed as described below. A Stratocorneum was placed on the backs of male subjects (18-38 years old) under the experiments by pressing and tearing off the 2 cm wide test strip 204 times, producing a marked congestion. Then, 50 mg of a water-oil ointment containing 0.01%, 0.001% and 0.0001%, respectively, was applied to the marked area of the hyperemic skin with an area of 4 cm2 with the same pressure.