Sposób wytwarzania nowych pochodnych sulfanilamidu Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych sulfanilamidu.Zwiazki o wzorze ogólnym '11 w którym RL oznacza grupe alkilowa lub grups^lkphylowa o najwyzej 5 atomach wegla albo grupe cykloalki- lowa lub grupe cykloalkenylowa o najwyzej 7 ato¬ mach wegla, a R2 oznacza grupe metylowa lub grupe etylowa i ich sole addycyjne z kwasami nieorganicznymi lub organicznymi sa dotychczas nieznane.Stwierdzono, ze zwiazki te posiadaja cenne wlasciwosci farmakologiczne, a zwlaszcza 1-sulfa- nililo-2-imino-3-butylo-5-etyloimidazolidyna, 1-sul- fanililo-2-imino-3-III-rzed. butylo-4-metyloimidazo- lidyna i l-sulfanililo-2-imino-3-III-rzed.butylo-5- -metylpimidazolidyna przy podawaniu doustnym lub pozajelitowym dzialaja obnizajac© na poziom cukru we\krwi co czyni je odpowiednimi do le¬ czenia cukrzycy. Dzialanie obnizajace poziom cu¬ kru we krwi stwierdza sie w próbach porównaw¬ czych u cieplokrwistych, na przyklad u królików i szczurów.W zwiazkach o wzorze ogólnym 1 Ri oznacza jako nizsze grupy alkilowe, na przyklad grupe metylowa, etylowa, propylowa, izopropylowa, bu- tylowa, II-rzed. butylowa, III-rzed. butylowa, izo- butylpwa, pentylowa, izopentylowa, 2,2-dwumety- lopropylowa, 1-metylobutylowa, 1-etylopropylowa, 1,2-dwumetylopropylowa, a jako grupy alkenylo- we, na przyklad grupe allilowa, 1-, 2- lub 3-bu- 10 15 20 25 ten-1-ylowa, 2-metylopropenylowa, metyloallilowa albo grupe 3- lub 4-penten-1-yIowa. Dalej oznacza R! na przyklad jako grupe cykloalkilowa, grupe cyklopropylowa, cyklopropylometylowa, 2-cyklo- propyloetylowa, 3-cyklopropylopropylowa, cyklobu- tylowa, cyklobutylometylowa, 2-cyklobutyloetylo- wa, 3-cyklobutylopropylowa, . cyklopentylowa, 1-metylocyklopentylowa, 2-metylocyklopentylowa, 3-metylocyklopentylowa, 1-etylocyklopentylowa, 2- -etylocyklopentylowa, 3-etylocyklopentylowa, cy- klopentylometylowa, 2-metylocyklopentylometylo- wa, 3-metylocyklopentylometylowa, cykloheksylo- wa, 1-metylocykloheksylowa, 2-metylocykloheksy- lowa, 3-metylocykloheksylowa, 4-metylocykloh^- ksylowa, cykloheksylometylowa lub grupe cyklo- heptylowa, a jako grupe cykloalkenylowa oznacza grupe 2-cyklopenten-l-ylowa, 2-metylo-2-cyklopen- ten-1-ylowa, 3-metylo-2-cyklopenten-l-ylowa, 2- -etylo-2-cyklopenten-l-ylowa, 3-etylo-2-cyklopen- ten-1-ylowa, 3-cyklopenten-l-ylowa, 2-metyIo-3- -cyklopenten-1-ylowa, 3-metylo-3-cyklopenteii-l- -ylowa, 2-etylo-3-cyklopenten-l-ylowa, 3-etylo-3- -cyklopenten-1-ylowa, 2-cykloheksen-l-ylowa, 1- -metylo-2-cykloheksen-l-ylowa, 2-metylo-2-cyklo- heksen-1-ylowa, 3-metylo-2-cykloheksen-l-ylowa, 4-metylo-2-cykloheksen-l-ylowa, 3-cykloheksen-l- -ylowa, l-metylo-3-cykloheksen-l-ylowa, 2-metylo- -3-cykloheksen-l-ylowa, 3-metylo-3-cykloheksen-l- -ylówa, 4-metylo-3-cykloheiksen-l-ylowa, 2- lub 3-cyklopenten-l-ylometylowa, 2-, 3- lub 4-cyklo- 69 90369*0? 3 heksen-1-ylometylowa, 2-cyklohepten-1-yIowa, 3- -cyklohepten-1-ylowa lub 4-cyklohepten-l-ylowa.Wedlug wynalazku zwiazek o wzorze ogólnym 1, wytwarza sie przez poddanie reakcji zwiazku o wzorze ogólnym 2, w którym Ri i R2 maja zna¬ czenie podane przy wzorze 1, R3 oznacza atom wodoru, grupe metylowa, lub grupe allilowa albo grupe arylometylowa lub dwuarylometylowa albo tez grupe trójarylometylowa, a X oznacza rodnik dajacy sie przeprowadzic przez hydrolize lub re¬ dukcje w wolna grupe aminowa albo w przypadku gdy R3 jest wodorem to X oznacza takze wolna grupe aminowa, ze zdolna do reakcji pochodna kwasu cyjanowego i zamkniecie pierscienia, a w razie potrzeby produkt reakcji hydrolizuje sie lub redukuje w celu przeprowadzenia grupy X w wol¬ na grupe aminowa i ewentualnie otrzymany zwia¬ zek przeprowadza sie z kwasem nieorganicznym lub organicznym w sól addycyjna.R3 Jako grupa arylometylowa, dwuarylometylo¬ wa lub trójarylometylowa jest na przyklad grupa benzylowa, benzhydrylowa lub trójfenylometylowa.Jako zdolne do reakcji pochodne kwasu cyjano¬ wego nadaja sie halogenki cyjanu, jak chlorek cy¬ janu lub bromek cyjanu albo cyjaniany, zwlaszcza cyjanian fenylu. Reakcja przebiega korzystnie w obecnosci mieszajacego sie lub nie mieszajacego sie z woda obojetnego rozpuszczalnika organicznego w obecnosci lub nieobecnosci wody. Odpowiednimi obojetnymi rozpuszczalnikami organicznymi sa na przyklad weglowodory, jak ibenzen, toluen, lub ksy¬ len, nizsze alkanole, jak metanol lub etanol, ciecze eterowe, jak eter, dioksan lub czterowodorofuran, weglowodory chlorowane, jak chlorek metylenu, nizsze ketony, jak aceton lub keton metylowoetylo- wy, estry kwasu karboksylowego, jak octan etylu nitryle kwasu karboksylowego, jak acetonitryl albo sulfony, jak 1,1-dwutlenek czterowodorotiofenu.Reakcje przeprowadza sie w obecnosci lub nieobec¬ nosci srodka wiazacego kwasy. Jako srodki wiaza¬ ce kwasy nadaja gie zasady nieorganiczne lub sole, na przyklad wodorotlenki metali alkalicznych, wo¬ doroweglany metali alkalicznych, weglany metali alkalicznych lub fosforany metali alkalicznych, jak odpowiadajace zwiazki sodowe lub potasowe. Da¬ lej wprowadza sie takze weglany wapniowe jak równiez fosforany wapniowe oraz weglany magne¬ zowe.* Nastepne przeksztalcenie grupy X produktu re¬ akcji w wolna grupe aminowa, przeprowadzajaca produkt reakcji w zwiazek o wzorze ogólnym 1, zaleznie od rodzaju grupy X przeprowadza sie przez hydrolize, redukcje lub rozszczepienie redu¬ kujace.Rodnikami X dajacymi przeprowadzic sie przez hydrolize w wolne grupy aminowe sa na przyklad rodniki acyloaminowe, jak na przyklad grupa ace- tamidowa. Dalej takimi rodnikami sa nizsze rod¬ niki alkoksykarbonyloaminowe, jak na przyklad grupa etoksykarbonyloaminowa, rodniki aryloksy- karbonyloaminowe, jak rodnik fenoksykarbonylo- aminowy, lub rodniki arylometoksykarbonyloami- nowe jak rodnik benzyloksykarbonyloaminowy, lub rodniki odpowiadajacych pochodnych kwasu tio- weglowego. Dalsze przyklady sa to podstawione 10 15 20 25 30 35 40 45 5Q 55 65 rodniki metylenoaminowe, jak na przyklad grupa benzylidenoaminowa lub grupa p-dwumetyloami- nobenzylidenaaminowa. Hydrolize w celu uwolnie¬ nia grupy aminowej prowadzi sie w srodowisku kwasnym na przyklad w metanolowym roztworze kwasu solnego, lub w rozcienczonym wodnym roz¬ tworze kwasu solnego albo kwasu siarkowego albo, w przypadku gdy X oznacza rodnik alkoksykarbo- nyloaminowy, takze w lagodnych warunkach sro¬ dowiska alkalicznego, na przyklad za pomoca 1 n lub 2 n lugu sodowego.Przykladem rodnika X dajacego przeprowadzic sie przez redukcje w grupe aminowa jest grupa nitrowa, a przykladami takich rodników które prowadza przez rozszczepienie redukujace do grupy aminowej sa grupy fenyloazowa lub p-dwumetylo- aminofenyloazowa. Redukcje tych rodników prze¬ prowadza sie katalitycznie, na przyklad za pomo¬ ca wodoru w obecnosci niklu Raneya, wegla palla¬ dowego lub wegla platynowego w obojetnym roz¬ puszczalniku, jak na przyklad etanol. Prócz tego wchodza równiez w rachube inne znane sposoby uwodornienia, na przyklad redukcja grup nitro¬ wych lub rozszczepienie redukujace grup azowych za pomoca zelaza w kwasie octowym lub w kwasie .solnym.Jako substancje wyjsciowe o wzorze ogólnym 2 nadaja sie takie zwiazki, których symbole Rlf R2, R3 i X maja to samo znaczenie co odpowiednie symbole w zwiazkach o wzorze 1 lub o wzorze 2.Takimi substancjami wyjsciowymi sa amidy kwa¬ su N-(2-aminoetylo)-benzenosulfonowego, których pierscien benzenowy podstawiony jest rodnikiem X w polozeniu para i których grupa aminowa pod¬ stawiona jest rodnikami Ri oraz R3 i których gru¬ pa etylowa w polozeniu 1 lub 2 podstawiona jest grupa metylowa albo grupa etylowa. Takie zwiaz¬ ki wytwarza sie nsi przyklad jezeli wychodzi sie z l-fenylosulfonylo-2-metyloazyrydyny lub 1-fenylo- sulfonylo-2-etyloazyrydyny podstawionej rodnikiem X i azyrydyne poddaje reakcji z pierwszorzedowa lub drugorzedowa amina zawierajaca rodniki Rx i R3. Przedstawiciele wspomnianych azyrydyn sa opisane w literaturze [por. A. Weissberger, Hete- rocyclic Compounds with Three and Four-Membe- red Rings, Part. One, John Wiley London (1964)].Dalsze azyrydyny tego typu mozna wytwarzac ana¬ logicznie.Wedlug odmiany sposobu wedlug wynalazku, zwiazki o wzorze ogólnym 1, w którym R2 zajmu¬ je polozenie 5 otrzymuje sie jezeli zwiazek o wzo¬ rze ogólnym 3, w którym R2 ma znaczenie podane przy wzorze 1 a X oznacza grupe aminowa lub rodnik, który mozna przeprowadzic przez hydrolize lub redukcje w grupe aminowa, kondensuje sie ze zwiazkiem o wzorze ogólnym 4, w którym Ri ma znaczenie podane przy wzorze 1, albo z pochodna metalu alkalicznego lub z pochodna metalu ziem al¬ kalicznych takiego zwiazku przy czym zamyka sie pierscien, w razie potrzeby produkt reakcji hydro¬ lizuje sie lub redukuje aby przeksztalcic grupe X w wolna grupe aminowa i ewentualnie otrzymany zwiazek przeprowadza sie z kwasem nieorganicz¬ nym lub organicznym w sól addycyjna.Nadajacymi sie pochodnymi metali alkalicznych•9 003 20 lub metali zfem alkalicznych o wzorze ogólnym 4 sa pochodne sodowe, potasowe, litowe ewentualnie wapniowe. Kondensacje prowadzi sie korzystnie w cieczy bedacej zwiazkiem eterowym, na przyklad w eterze, czterowodorofuranie, dioksanie, anizolu 5 lub eterze dwumetylowym glikolu etylenowego.Grupa X ma takie same znaczenie jak w pierw¬ szym sposobie. Jej przeksztalcenie w wolna grupe aminowa, co przeprowadza produkt reakcji w zwiazek o wzorze ogólnym 1, odbywa sie tak jak id to jest podane w opisie kazdego sposobu.Nadajacymi sie substancjami wyjsciowymi o wzo¬ rze ogólnym 3 sa na przyklad takie zwiazki, któ¬ rych symbole X i R2 zgodne sa z definicja odpo¬ wiednich grup W zwiazkach o wzorze 2. Mozliwosc 19 wytwarzania takich zwiazków wyjasniono w pier¬ wszymsposobie. 4 Wedlug drugiej odmiany sposobu wedlug wyna¬ lazku zwiazki o wzorze ogólnym 1, wytwarza sie jezeli zwiazek o wzorze ogólnym 5, w którym R2 ma znaczenie podane przy wzorze 1, Rx oznacza grupe alkenylowa o 3—5 atomach wegla lub grupe cykloalkenylowa o 5—7 atomach wegla, a X ozna¬ cza grupe aminowa lub rodnik, który mozna prze¬ prowadzic przez hydrolize lub redukcje w wolna 25 grupe aminowa, redukuje sie i ewentualnie otrzy¬ many zwiazek przeprowadza sie z kwasem nieor¬ ganicznym lub organicznym w sól addycyjna.Redukcje prowadzi sie korzystnie za pomoca wo¬ doru W obecnosci katalizatora w rozpuszczalniku. M Odpowiednimi katalizatorami sas na przyklad ka¬ talizatory metali szlachetnych, jak na przyklad pallad osadzony na przyklad na weglu, a dalej nikiel Raneya. Jako rozpuszczalniki stosuje sie na przyklad alkanole, jak metanol lub etanol, dalej *5 dioksan. Korzystnie jest przeprowadzac redukcje pod normalnym cisnieniem i w temperaturze po¬ kojowej.Grupa X we wzorze 5 ma takie same znaczenie jak w pierwszym sposobie. Jej przeksztalcenie w <° Wolna grupe aminowa, co przeprowadza produkt reakcji w zwiazek ó wzorze ogólnym 1, odbywa sie tak jak to jest podane w opisie kazdego spo¬ sobu.Substancje wyjsciowe o wzorze ogólnym 5 wy- 45 twarza sie na przyklad analogicznie jak w sposo¬ bie pierwszym jezeli wychodzi sie z 1-fenylosulfo- nylo-2-metyloazyrydyny lub l-fenylosulfonylo-2- etyloazyrydyny podstawionej w pierscieniu benze¬ nowym rodnikiem X i azyrydyne te poddaje sie 50 reakcji z alkenyloamina lub z cykloalkenyloamina otrzymujac odpowiedni ipodstawiony w pierscieniu benzenowym rodnikiem X, amid kwasu N-(l-me¬ tylo-2-alkenyloaminoetylo) - benzenosulfonowego, amid kwasu N-(l-etylo-2-alkenyloaminoetylo)-ben- 55 zenosulfonowego, amid kwasu N-(2-metylo-2-cyklo- alkenyloaminoetylo)-benzenosulfonowego lub amid kwasu N-(2-etylo-2-cykloalkenyloaminoetylo)-ben- zenosulfonowego, który kondensuje sie z bromkiem cyjanu i zamykapierscien. eo Wedlug trzeciej odmiany sposobu wedlug wyna¬ lazku zwiazki o Wzorze ogólnym 1, otrzymuje sie, jezeli zdolna do reakcji, funkcyjna pochodna kwa¬ su sulfonowego O wzorze ogólnym 6, w którym X' oznacza rodnik dajacy sie przeprowadzic przez hy- ro drolize, redukcja lub rozszczepienie redukujace w grupe aminowa, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze ogólnym 7, w którym Rt i R2 maja zna¬ czenie podane przy wzorze 1, po czym produkt re¬ akcji hydrolizuje sie lub redukuje w celu prze¬ ksztalcenia grupy X w wolna grupe aminowa i otrzymany zwiazek ewentualnie przeprowadza sie z kwasem nieorganicznym lub organicznym w sol addycyjna.Jako zdolna do redukcji funkcyjna pochodna kwasu sulfonowego o ogólnym wzorze 6 nadaje sie na przyklad halogenek, zwlaszcza Chlorek lub takze bezwodnik o wzorze ogólnym Ga, w którym X' ma znaczenie podane przy wzorze 1.Reakcja przebiega korzystnie w obecnosci mie¬ szajacego sie lub nie mieszajacego sie z woda obo¬ jetnego rozpuszczalnika organicznego w obecnosci lub nieobecnosci Wody. Odpowiednimi obojetnymi rozpuszczalnikami organicznymi sa na przyklad weglowodory, jak benzen, toluen lub ksylen, cie¬ cze bedace zwiazkami eterowymi jak eter, dioksan lub czterowodorofuran, weglowodory chlorowane, jak chlorek metylenu oraz nizsze ketony, jak ace¬ ton lub keton metylowoetylowy. Korzystnie Jest dodac do roztworu reakcyjnego srodek wiazacy kwas. Jako takie nadaja sie na przyklad zasady nieorganiczne lub sole wymienione w pierwszym sposobie. Dalej stosuje sie takze zasady Organicz¬ ne, jak na przyklad pirydyna, trójmetyloamina lub trójetyloamina, N,N-dwuizopropyloetyloamina lub kolidyna, które dodane w nadmiarze sluza takze jako rozpuszczalniki.Rodnik X' w zwiazku o wzorze 6 lub 6a, który przez hydrolize lub redukcje daje sie przeprowa¬ dzic w wolna grupe aminowa, ma takie samo zna¬ czenie jak rodnik X w pierwszym sposobie. Prze¬ ksztalcenie rodnika X' w wolna grupe aminowa, co przeprowadza produkt reakcji w zwiazek o wzo¬ rze ogólnym 1 odbywa sie tak jak to jest podane w przypadku rodnika X w opisie pierwszego spo¬ sobu.Jako substancje wyjsciowe tego sposobu stosuje sie na przyklad zwiazki o wzorze ogólnym 7, któ¬ rego symbole R2 i R2 zgodne sa z definicja podana dla tych samych grup w zwiazkach o wzorze 1.Substancjami wyjsciowymi o wzorze ogólnym 7 sa 2-amino-4-metylo-2-imidazolina oraz 2-amino- -4-etylo-2-imidazolina, podstawione w polozeniu 1 rodnikiem RlP Wymienione l-R1-2-amino-4-metylo- -2-imidazoliny otrzymuje sie na przyklad nastepu¬ jaco: wychodzi sie z chlorku 2-chloropropionylu i poddaje sie gó reakcji z I-rzed. aminami o wzorze H2N-Rj otrzymujac amidy1 kwasu N-R^-chloro- propionowego; amidy te z benzyloamina daja ami¬ dy kwasu N-R!-<2-benzyloamirto)-propionowego, które wodorkiem litowo-glinowym redukuje sie do NJ-Ri-N^-benzylo-l^-pTopanodwuamin; produkty redukcji odbenzylowuje sie za pomoca wegla pal¬ ladowego i wodoru otrzymujac odpowiadajace N- -R!-l,2-propanodwuaminy, które kondensuje sie z bromkiem cyjanu z zamknieciem pierscienia. Ho¬ mologiczne l-RI-2-amino-4-etylo-2'-imidazoliny wy¬ twarza sie analogicznie wychodzac z chlorku 2- -chlorobutyrylu poprzez zwiazki przejsciowe amidy kwasu N-Ri-2-chloromaslowego, amidy kwasu N-«9 -R1-2-benzyloaminomaslowego, N^Ri-N^-benzylo- -1,2-butanodwuaminy i N^Ri-l^-butanodwuaminy.Inna grupe substancji wyjsciowych o wzorze ogólnym 7 stanowia 2-amino-5-metylo-2-imidazoli- na oraz 2-amino-5-etylo-2-imidazolina odstawione 5 w polozeniu 1 rodnikiem R^ Wymienione l-Ri-2- -amino-5-metylo-2-imidazoliny wytwarza sie na przyklad wychodzac z chlorku 2-chloropropionylu.Na przyklad chlorek kwasu karboksylowego pod¬ daje sie reakcji z benzyloamina otrzymujac amid 10 kwasu N-benzylo-2-chloTopropionowego, który z I-rzed. aminami o wzorze I^N-Ri daje amidy kwasu N-benzylo-2-(R1-amino)-propionowego; ami¬ dy te redukuje sie wodorkiem litowo-glinowym otrzymujac N^benzylo-NS-Ri-l^-propanodwuami- 15 ny, które odbenzylowuje sie wodorem w obecnosci katalizatora otrzymujac N2-R!-l,2- propanodwu- aminy i w koncu otrzymane dwuaminy kondensu- je sie z bromkiem cyjanu i zamyka pierscien.Zwiazki o wzorze ogólnym 1 otrzymane sposo- 20 bem wedlug wynalazku o ile jest to pozadane prze¬ prowadza sie w ich sole z kwasami nieorganicz¬ nymi lub organicznymi. Otrzymywanie tych soli odbywa sie na przyklad przez reakcje zwiazków o wzorze ogólnym 1 z równowaznikowa iloscia 25 kwasu w odpowiednim rozpuszczalniku wodno-or- ganicznym lub organicznym, jak na przyklad me¬ tanol, etanol, eter etylowy, chloroform lub chlorek metylenu.Do stosowania jako leki mozna wprowadzic za- 30 miast wolnych zwiazków o wzorze ogólnym 1 ich farmakologicznie dopuszczalne sole z kwasami. Od¬ powiednimi solami addysyjnymi sa na przyklad sole z kwasem solnym z kwasem bromowodoro- wym, kwasem siarkowym, z kwasem fosforowym, 35 z kwasem metanosulfonowym, z kwasem etanosul- fonowym, z kwasem P-hydroksyetanosulfonowym, z kwasem octowym, z kwasem mlekowym, z kwa¬ sem szczawiowym, z kwasem bursztynowym, z kwasem fumarowym, z kwasem maleinowym, z 40 kwasem jablkowym, z kwasem winowym, z kwa¬ sem cytrynowym, z kwasem benzoesowym, z kwa¬ sem salicylowym, z kwasem fenylooctowym, z kwasem migdalowym i z kwasem embonowym.Nowe substancje biologicznie czynne podaje sie 45 korzystnie doustnie. Dawki dzienne wahaja sie od 100 do 500 mg dla doroslych o normalnej wadze.Odpowiednie postacie dawki jednostkowej, jak drazetki i tabletki zawieraja korzystnie 50— 500 mg.substancji biologicznie czynnej wedlug wy- 50 nalazku, mianowicie 20—80% zwiazku o wzorze ogólnym 1. Do wytwarzania tabletek albo rdzeni drazetek kombinuje sie substancje biologicznie czynna na przyklad ze stalymi, sproszkowanymi nosnikami, jak laktoza, sacharoza, sorbit, mannit; 55 ze skrobiami, jak skrobia ziemniaczana, skrobia kukurydziana lub emylopektyna, dalej sproszkowa¬ ny blaszeniec lub sproszkowana pulpa cytrusowa, z pochodnymi celulozy lub z zelatyna, ewentualnie z dodatkiem takich srodków, jak stearynian mag- eo nezowy lub stearynian wapniowy lub poliglikole etylenowe o odpowiednich ciezarach czasteczko¬ wych. Rdzenie drazetek powleka sie na przyklad stezonymi roztworami cukru, które na przyklad za¬ wieraja jeszcze gume arabska, talk i/lub dwutle- 65 8 nek tytanu albo tez lakierem rozpuszczonym w latwo lotnym rozpuszczalniku organicznym lub w mieszaninie rozpuszczalników. Do tych powlok mozna dodawac barwniki, na przyklad do znako¬ wania róznych dawek substancji biologicznie czyn¬ nej.Jako dalsze postacie dawki jednostkowej do po¬ dawania doustnego nadaja sie kapsulki do zamy¬ kania z zelatyny oraz miekkie zamkniete kapsulki z zelatyny i srodka zmiekczajacego, jak gliceryna.Kapsulki do zamykania zawieraja substancje bio¬ logicznie czynna korzystnie jako granulat, na przy¬ klad w mieszaninie z napelniaczami, jak skrobia kukurydziana i/lub ze srodkami takimi, jak talk lub stearynian magnezowy i ewentualnie ze srod¬ kami stabilizujacymi, jak pirosiarczyn sodowy (Na2S205) lub kwas askorbinowy. W miekkich kap¬ sulkach substancja biologicznie czynna jest roz¬ puszczona lub zawieszona w odpowiednich cieczach, jak ciekle poliglikole etylenowe, przy czym rów¬ niez dodaje sie srodki stabilizujace.Przytoczone przepisy wyjasniaja blizej wytwa¬ rzanie tabletek i drazetek. a) 1000 g l-sulfanililo-2-imino-3-III-rzed.butylo- -4-metyloimidazolidyny miesza sie z 500 g laktozy i 270 g skrobi ziemniaczanej, mieszanine zwilza sie wodnym roztworem z 8,0 g zelatyny i granu¬ luje na sicie. Po wysuszeniu dodaje sie mieszajac 60,0 g skrobi ziemniaczanej, 60,0 talku, 10,0 g stea¬ rynianu magnezowego i 20,0 g koloidalnego dwu¬ tlenku krzemu i prasuje mieszanine na 10000 tab¬ letek po 200 mg wagi o zawartosci 100 mg sub¬ stancji biologicznie czynnej przy czym o ile jest to pozadane zaopatruje sie w naciecia czastkowe w celu dokladniejszego dostosowania dawki. b) z 1000 g l-sulfanililo-2-imino-3-III-rzed.buty- lo-5-metyloimidazolidyny, 345 g laktozy i wodnego roztworu z 6,0 g zelatyny wytwarza sie granulat, który po wysuszeniu miesza sie z 10,0 g koloidal¬ nego dwutlenku krzemu, 40,0 g talku, 40,0 g,skro¬ bi ziemniaczanej oraz 5,0 stearynianu magnezowe¬ go i prasuje na 10000 rdzeni drazetek. Powleka sie je nastepnie stezonym syropem skladajacym sie z 533 g krystalicznej sacharozy, 20,0 g szelaku, 75,0 g gumy arabskiej, 250 g talku, 20 g koloidal¬ nego dwutlenku krzemu oraz 1,5 barwnika i suszy.Otrzymane drazetki waza po 240 mg i zawieraja po 100 mg substancji biologicznie czynnej. c) W celu otrzymania 1000 kapsulek po 100 mg zawartosci substancji biologicznie czynnej miesza sie 100 g l-sulfanililo-2-imino-4-butylo-5-etyloimi- dazolidyny z 173,0 g laktozy, zwilza mieszanine równomiernie wodnym roztworem z 2,0 g zelatyny i granuluje na odpowiednim sicie (na przyklad sito III wedlug Ph Helv. V). Granulat miesza sie z 10,0 g wysuszonej skrobi kukurydzianej oraz 15,0 g talku i napelnia równomiernie 1000 twardych kap¬ sulek zelatynowych o wielkosci 1.Przytoczone przyklady wyjasniaja wykonywanie sposobu wedlug wynalazku nie ograniczajac jednak jego zakresu.Temperatury sa wyrazone w stopniach Celsju¬ sza.Przyklad I a) 32,7 g Ni-d-metylo-2-III-rzed. butyloaminoetylo)-N4-acetylosulfanilamidu rozpusz-69 903 10 cza sie w 100 ml 2 n lugu sodowego i ochladzajac dodaje w temperaturze 20—30° 10,6 g bromku cy¬ janu. Surowy produkt wytraca sie od razu w po¬ staci krystalicznej. Po 30 minutach odsacza sie go na nuczy i przekrystalizowuje z N,N-dwumetylo- formamidu. Otrzymany 4'-(2-imino-3-III-rzedjbu- tylo-5^metyloimidazolidyn-l-ylosulfonylo) - aceta¬ nilid topnieje w temperaturze 243—244°. b) Do 125 g ogrzanego do temperatury 40°, 50% kwasu siarkowego dodaje sie mieszajac 35,2 g otrzymanego wedlug przykladu la acetanilidu.Mieszanine ogrzewa sie w ciagu 2 godzin w tem¬ peraturze 50° i roztwór wlewa nastepnie miesza¬ jac do 750 ml wody. Surowy produkt wytraca sie jako siarczan. Wartosc pH mieszaniny reakcyjnej ustala sie za pomoca 10 n lugu sodowego na 6,3.Mieszanina rozpuszcza sie z nieznaczna iloscia za¬ nieczyszczen, miesza sie ja z dodatkiem 2 g we¬ gla aktywnego w ciagu 15 minut i filtruje przez hyflo (oczyszczona ziemia okrzemkowa). Przesacz alkalizuje sie 10 n lugiem sodowym. Surowy pro¬ dukt wytraca sie. Odsacza sie go, przemywa wo¬ da, suszy w temperaturze 90° i przekrystalizowuje z octanu etylu. Otrzymana l-sulfanililo-2-imino-3- -III-rzed.-butylo-5-metyloimidazolidyna topnieje w temperaturze 145—146°. c) Substancje wyjsciowa wymieniona w przykla¬ dzie la) otrzymuje sie nastepujaco: roztwór 23,3 g chlorku N-acetylosulfanililu w 70 ml acetonu wkrapla sie mieszajac przy temperaturze —10° do 0° do 5,6 g 2-metyloazyrydyny w 30 ml 4 n lugu sodowego. Mieszanine reakcyjna miesza sie dalej w temperaturze 0° w ciagu 2 godzin po czym wle¬ wa ja do 400 ml lodowatej wody. Otrzymana za¬ wiesine odsacza sie, surowy osad 4-(2-metyloazy- rydyn-l-ylosulfonylo)-acetanilid przemywa woda i zaraz przerabia dalej ze wzgledu na latwa jego polimeryzacje. d) Acetanilid otrzymany wedlug przykladu Ic) rozpuszcza sie na zimno w 100 ml dioksanu i 15 ml wody i do roztworu wkrapla 100 ml III- -rzed.-butyloaminy. Mieszanine reakcyjna ogrzewa sie nastepnie pod chlodnica zwrotna w ciagu go¬ dziny i oddestylowuje nadmiar Ill-rzed.-butylo- aminy oraz dioksan. Krystaliczna pozostalosc prze¬ krystalizowuje sie z octanu etylu przy czym otrzy¬ muje sie czysty NMl-nietylo-2-III-rzed.butyloami- noetylo)-N4-acetylosulfanilamid o temperaturze topnienia 93—95°.Przyklad II a) Analogicznie jak w przykla¬ dzie la) wychodzac z 28,5 g N1-(l-metylo-2-metylo- aminoetylo)-N4-acetylosulfanilamidu (surowy pro¬ dukt) i 10,6 g bromku cyjanu otrzymuje sie 4'-(2- -knino-3,5-dwumetyloimidazolidyn-l - ylosulfony- lo)-acetanilid o temperaturze topnienia 258—260°, z którego 31,0 g analogicznie jak w przykladzie Ib) przy uzyciu 125 g 50% kwasu siarkowego hy- drolizuje sie otrzymujac produkt koncowy 1-sulfa- nililo-2-imino-3,5-dwumetyloimidazolidyne o tem¬ peraturze topnienia 196—'197°. b) Substancje wyjsciowa z przykladu Ha) otrzy¬ muje sie analogicznie jak w przykladzie Ic) z 25,4 g 4,-(2-metyloazyrydyn-l-ylosulfonylo)-aceta- nilidu i 200 ml 33°/o metyloaminy w etanolu.Przyklad Ilia) Analogicznie jak w przykla¬ dzie la) wychodzac z 29,9 g NMl-metylo-2-etylo- aminoetylo)-N4-acetylosulfanilamidu (surowy pro¬ dukt) i 10,6 g bromku cyjanu otrzymuje sie 4x-(2- -imino-3-etylo-5-metyloimidazolidyn-l r ylosulfony- 5 lo)-acetanilid o temperaturze topnienia 229—230°, z którego 32,4 g analogicznie jak w przykladzie Ib) przy uzyciu 125 g 50% kwasu siarkowego hy-. drolizuje sie otrzymujac produkt koncowy — 1- -sulfanililo-2-imino-3-etylo-5-metyloimidazolidyne. io b) Substancje wyjsciowa z przykladu Ilia) otrzy¬ muje sie analogicznie jak w przykladzie Ic) z 25,4 g 4'^(2-metyloazyrydyn-l-ylosulfonylo)-aceta- nilidu i 250 ml 20% etyloaminy w benzenie.Przyklad IV a) Analogicznie jak w przykla- 15 dzie la) wychodzac z 31,3 g N1-(l-metylo-2-propylo- aminoetylo)-N4-acetylosulfanilamidu o temperatu¬ rze topnienia 162—163° i 10,6 g bromku cyjanu otrzymuje sie 4'-(2-imino-3-propylo-5-metyloimi- dazolidyn-l-ylosulfonylo)-acetanilid o temperaturze 20 topnienia 254—255°, z którego 33,8 g analogicznie jak w przykladzie Ib) przy uzyciu 125 g 50% kwa¬ su siarkowego hydrolizuje sie otrzymujac produkt koncowy l-sulfanililo-2-imino-3-propylo-5-metylo- imidazolidyne o temperaturze topnienia 146—148°. 25 b) Substancje wyjsciowa z przykladu IVa) otrzy¬ muje sie analogicznie jak w przykladzie Ic) z 25,4 g 4'-(2-metyloazyrydyn-l-ylosulfonylo)-acetani- lidu i 100 ml propyloaminy.Przyklad Va) Analogicznie jak w przykla- 30 dzie la) wychodzac z 32,7 g NMl-flaetylo-2-buty- loaminoetylo)-N4-acetylosulfanilamidu o temperatu¬ rze topnienia 166—167° i 10,6 g bromku cyjanu otrzymuje sie 4'-(2-imino-3-butylo-5-metyloimida- zolidyn-l-ylosulfonylo)-acetanilid o temperaturze 35 topnienia 243—244°, z którego 35,2 g analogicznie jak w przykladzie Ib) przy- uzyciu 125 g 50% kwasu siarkowego hydrolizuje sie otrzymujac kon¬ cowy produkt l-sulfanililo-2-imino-3-butylo-5-me- tyloimidazolidyne o temperaturze topnienia 125— 40 —126°. b) Substancje wyjsciowa z przykladu Va) otrzy¬ muje sie analogicznie jak w przykladzie ic) z 25,4 g 4,-(2-metyloazyrydyn-l-ylosulfonylo)-acetani- lidu i 100 ml butyloaminy.« Przyklad Via) Analogicznie jak w przykla¬ dzie la) wychodzac z 32,7 g NMl-metylo-2-II- rzed.butyloaminoetylo)-N4-acetylosulfanilamidu o temperaturze topnienia 118—120° i 10,6 g bromku cyjanu otrzymuje sie 4'-(2-imino-3-II-rzed.butylo-5- 50 -metyloimidazolidyn-l-ylosulfonylo)^acetanilid o temperaturze topnienia 242—244°, z którego 35,2 g analogicznie jak w przykladzie Ib) przy uzyciu 125 g 50% kwasu siarkowego hydrolizuje sie otrzy¬ mujac koncowy produkt l-sulfanililo-2-imino-3-II- 55 -rzed.butylo-5-metyloimidazolidyne o temperaturze topnienia 194—195°. b) Substancje wyjsciowa z przykladu la) otrzy¬ muje sie analogicznie jak w przykladzie Ic) z 25,4 g 4'-(2-metyloazyrydyn - ylosulfonylo) - acetanilidu i 60 100 ml II-rzed. butyloaminy.Przyklad VII a) Analogicznie jak w przykla¬ dzie la) wychodzac z 34,1 g N1-(l-metylo-2-pentylo- aminoetylo)-N4-acetylosulfanilamidu (surowy pro¬ dukt) i 10,6 bromku cyjanu otrzymuje sie 4'-(2- 65 -imino-3-pentylo-5-metyloimidazolidyn - lylosulfo-fttttft 11 12 njTtoiHteetadi^d ' © temfiEanit«rze topnienia 22fc— —229°^ z którego 364 g anatogieznie j& w przy¬ kladzie Ib) przy udycra 125 g 50*/© kwasu siarko¬ wego hydrolizuje sie otrzymujac koncowy produkt l-sixLfanililo-2*iinino-3-pentylo-5 - metylóimidazoli- djyne a temperaturze topnienia127—128°. b) Substancje wyjsekrwa z przykladu VIIa) otrzymuje sie analogicznie jak w przykladzie Ic) z 2*,4 g 4/^2^ine*yh)€lzytyan-l^lo$uIfonyla)-ace- tantlidu i lOfr ml pentyloaminy.Przyklad VIII a) Analogicznie jak w przy¬ kladzie' la) wychodza? z 35,1 g NMl-metylo-2-cy- któheki^loaiirfnoetylc^-N^^acetylosulftinilamidu (su¬ rowy produkt) i f&fi g bromku cyjanu otrzymuje sie 4' - <^miiK-3-cy!Idoiielfflylo^me^ o^n^l-5rio^ll©nyto)-aKMtaaliHd o temperaturze tof*- ittente 23$^23T°, z którego 3?,& g analogicznie jak: W przykladzie Ib} przy uzyciu 125 g 50*/o kwasu sterkowsgo hydrolizuje sie otrzymujac produkt koncowy i^s^lfatóla*2^tóiino-3-cyldoheksylo-5-me- t?k*miidaaolidyne o temperaturze topnienia 217— —««<: b) Substancje wyjsciowa x przykladu VIIIa) oksymuje siej aaalogicznie jak w przykladzie Ic) z 25,4 g 4/H(al«letyfcazyi7dyn-l-ylodulloiiylo)-aee- taniHdu i MMS ml cyklohekayloamm-y.I^rzyklaid IXa) Analogicznie jak w przykla¬ dzie la) wychodzac z 34,fr g/ NHl-metylo-2-{3- -cyJfcloteksen-l-yloamino^-'etylQ]-N* - acetylosulfa- nilamidu o temperaturze topnienia 138—141° i 10,6 g bromku cyjanu otrzymuje sie 4'-[2-imino-3-(3-cy- klolt!eksen-l-ylo)-5-naetyloiniidazoJidyn - 1 - ylosul- fonylol^acetanllid o temperaturze 270—271°, z któ¬ rego 374' g, analogicznie jak w przykladzie Ic) hydrolizuje sie przy uzyciu 125 g 50°/t kwasu siar¬ kowego otrzymujac koncowy produkt l-sulfanili- k^l^imint-3^<3-cykloheksea-l-ylo)-5 - metyloimi- dazolidyne O temperaturze topnienia 208—209°. fc) Substancje wyjsciowa z przykladu IKa) otrzy¬ muje sie analogicznie jak w przykladzie Ic) z 25,4 g 4S2-metyIoazyrydyn-l-ylosulfonylo)-acetani¬ lidu i 1G§ ml (3-cyWobeksen-l-ylp)-aminy. c Dalej analogicznie jak w przykladzie la) wy¬ twarza sie l-sulfaiu^o-24inu^-3-I|I*rzedibutylo-4- -nietytemlidatalkiytiie ; ^ L temperaturze topnienia 17B—1»° (z izopro»anc}») i l-|tul(apttil^-3-imiri -3-in-rzed,butylo-5-etyk)imidazolidyna, o ; Unpera- tturae topnienia 161—1039.Przyklad Xa) Analogicznie jak w przykladnie la) wychodz z 32,7 gTN1-(l-metylb-2*Hl-rzJed.bu- tyIoamrttoetytó)-N*-acetykwul£anilan^ o tempera¬ turze topnienia 93^95* (z octanu etylu) i 6,5 g bromku cyjanu lub ll# g cyjanianu fenylu za¬ miast frrottiku cyjanu otrzjrttuije sie; 4'-{2-imino-3- -in^r^e^b^tyio-S^Matyloimldaz^M)^^ ylosulfo- nylo)-acetanilid o temperaturze topnienia 243—244° (z NiN-b^umHyloforniamWu), z którega 352 g hy- drotfzifle sie; wedli^ p^ykiadu Ib) otrfeyrnujac pro- duktr kotfctfwy l*4tt^fl»kl-2-hiiMm-3^ni-r:ze4bu- tyio-5-metyloimidazolidyne o temperaturze topnie- rrta* 145—146* {i ocftaim etylu). by Substancje; wyjsciowa; z przykladu Xa) otrzy- rrmje sie wedlug prtykladu I*)d) z 24,0 g 4'-<2- ^me1^1óazyrydytt-l-ylo*alfofxylo)^a ml trzeciorzedowej butyldaminy; Przyklad XI Do roztworu btfi g III-rzed.- -butykwminy W M ml bezwodnego eteru dodaje sie mieszajac w temperaturze od —1$° do ^-5^ w ciagu 3fr min-ut roztwór ie,6 g bromku eyj*mt w 5 56' rai bezwodnego eteru. Mieszanine reakcyjna miesza sie jeszcze w ci^gu 30 minut dalej:-po czym odsacza wytracony broniewbdorek III-rzed.-butylo- aminy. Do i**ze^czu, w którym rozpuszczony jest Otrzymany IH-rzed* butykcyjan^paid-dodaje sie, io ochladzajac dalej zawiesine 2,3 g wodorku sodowe¬ go w 40 ml bezwodnego eteru. Zawiesine nadal ochladzana miesza fiie jeszcze w ciagu 30 minut, po czym do powstalej, zawieszonej pochodnej so¬ dowej III-rzed. butylo-cyjananwdu dodaje sie25,4g ib 4,-(2-metyloazyry^yn-l-ylosullonyl«^ - acetanilidu.Mieszanine ogrzewa sie do temperatury pokojowej i mieszar w ciagu 15 godzin w tej temperaturze.Naetejpnte do mieszaniny reakcyjnej dodaje sie powoli 2 n kwas solnym i rozdziela obie powstale M fazy* Kwasna faze wodna przemywa sie dwukrot¬ nie eterem, oczyszcza weglem aktywnym, filtruje i alkalizuje stezonym lugiem sodowym w tempe¬ raturze 0°. Wytracony 4M2-imino-3-III-rzed.buty- lo-5-metyloimideaolidyn-l-yloflulfonylo) - acetanilid n odsacza sie i przekrysta&zowuje z mieszaniny chlo¬ roformu i etanolu, po czym wykazuje oa tempe¬ rature topnienia 238—240°.Otrzymany acetanilid hydrolizuje sie wedlug przykladu Ib) otrzymajac l-sulfaniUlo^2-imino-3- m -HIurzed.butylo-5-inetyloimkiazolidyne o tempera¬ turze topnienia 145—146°.Przyklad XII. Analogicznie jak w przykla¬ dzie XI: a) Z 14,6 g butyloaminy w 100 ml eteru i 10,6 g ** bromku cyjanu otrzymuje sie butylotyjanamid, który z 2,8 g woddrku sodowego w 40 ml eteru przeprowadza sie w pochodna sodowa, ta pochodna z 25,4 g 4'^(2-metyloazyrydyn-l-ylosulfonylo)-ace- tanilidu daje 4X2-immo-3^butylo-5-frietyloiiiiidazo- *• lidyn-1-ylosulfonylo)-acetanilid o temperaturze top¬ nienia 243—244°, który analogicznie jak w przy¬ kladzie Ib) hydrolizuje sie otrzymujac 1-sulfanililo- -2^rttótK^-butyio-5-metylo)-imklaraoUdyne o tem- perafturze tanienia 125-^126°. a b) Z 17/l g pentyloaminy w 100 nil eteru i 10,6 g bromku1 cyjanu otrzymuje sie pentylocyjanamid, tetóry: z 2j8 g.Wodorku- sodowego w 4$ ml eteru przeprowadza sie w pochodna wodowa; ta pochod¬ na z 25,4 g 4/-<2Hmetyloazyrydyn^l-ylosulfo«ylo)- h -aeetanilidu daje 4'-<^-imifto-3-pentyio-5-nietylo- ittiM3KOlklyli-l^ylosulfonirló)iacetaailid o tempera¬ turze topnienia 226—228°r który analogicznie jak W przykladzie Ib) hydrolizuje sie otrzymujac 1-sul-r fa^lUo-^^imiiio-3-pentylo-5-metyloMnidazolidyne o u tetnperaturze topnienia 127-^-12»°. c) Z 19,6 g S-cykloheksen-l-yloaminy w 100 ml eteru i 10,<* g bromku cyjanu otrzymuje sie (3-cy* klohetesen^l^yloy-cyjaaiainid, który z 2,6 g wodorku sodowego w 40 ml^ eteru przeprowadza sie w po- 6t chodna sodowa; ta pochodna z 25,4 g 4'-<2-metylo- azyrydyn^l-ylotfcdfonylo)-acetanilidu daje 4'H;2-imi- no-3-(3-cyklolieksett-l-ylo)- 5-metyloimidazolidyn - -l-ylosulfonylo]^acetanilid o temperaturze 270— —271°, który analogicznie jak w przykladzie Ib) i» hy^drohzuje' sie otrzymujac 1-sulfanittl£^2-ignino~3-ffM3 13 14 -<5-cyfclohekseii-1-yló) +¦¦ S - metyloimidazolidyne o temperaturze topnienia 208—209°. d) Z 19fi g cykloheksyloaminy w 100 ml eteru z 10,6 g bromku cyjanu otrzymuje sie eykloheksy- loamid, który z 2,8 g wodorku sodowego w 40 ml eteru przeprowadza sie w pochodna sodowa; ta pochodna z 25,4 g 4'-(2-metyloazyrydyn-l-ylosulfo- nylo)-acetanilidu daje 4'-(2-iTnino-3-cykloheksylo- -5^metyioimidazoHdyn-l-ylosulfonylo)-acetenilid o temperaturze topnienia 235—j237°, który analogicz¬ nie jak w przykladzie Ib) hydrolizuje sie otrzymu¬ jac l^sulfanililo-2-imino-3-cykloheksylo-5-metylo- imidazolidyne o temperaturze topnienia 217—218°. e) Z 14,6 g II-rzed.bulyloaminy w 100 ml eteru i 10,6 g bromku cyjanu otrzymuje sie butylocyja- namid, który z 2,8 g wodorku sodowego w 40 ml eteru przeprowadza sie w pochodna sodowa; po¬ chodna ta z 25,4 g 4'-<2-nietyloazyrydyn-l-ylosul- fonylo)-acetanilidu daje 4'-(2-imino-3-II-rzed. buty- lo-5-metyloimidazolidyn-l-ylosulfonylo) - acetanilid o temperaturze topnienia 242—244°, który analo¬ gicznie jak w przykladzie Ib) hydrolizuje sie otrzymujac l-sulfanililo-2-iimmo-3-II-rzed. butylo- -5-metyloimidazolidyne o temperaturze topnienia 194—105°, f) Z 14,6 g butyloaminy w 100 ml eteru i 10,6 g bromku cyjanu otrzymuje sie butylocyjanamid, który z 2,8 g wodorku sodowego w 40 ml eteru przeprowadza sie w pochodna sodowa; pochodna ta z 26,8 g 4'-(2-etyloazyrydyn-l-yk)sulfonylo)-ace- tanilidu daje 4'-<2-imino-3-butylo-5-etyloimidazoli- dyin-l-ylosulfonylo)-acetanilid {surowy produkt) o temperaturze topnienia 107—111°, który analogicz¬ nie jak w przykladzie Ib) hydrolizuje sie otrzy¬ mujac l-sulfanililo-2-imino-3-,butylo-5-etyloimida- zolidyne o temperaturze topnienia 161-^163°.Przyklad XIII. 33,5 g l-sulfanililo-2-imino- -3-(3-cykloheksen-l-ylo) - 5 - metyloimidazolidyny uwodornia sie w 350 ml dioksanu przy uzyciu 5%-owego wegla palladowego w temperaturze po¬ kojowej i pod normalnym cisnieniem. Po zakon¬ czeniu pobierania wodoru odsacza sie katalizator a przesacz odparowuje. Otrzymuje sie 1-sulfanililo- -2-imino-3-cykloheksylo-5 - metyloimidazolidyne o temperaturze topnienia 217—218° (z metanolu).Przyklad XIV a) Dó 31,0 g surowego dwu- bromowodorkti r^-III-rzed. butylo-l,2-propanodwu- aminy dodaje sie roztwór 13,2 g bromku cyjanu w 220 ml eteru. Do mieszaniny tej dodaje sie por¬ cjami w ciagu 5 minut roztwór 11,4 g weglanu sodowego w 88 ml wody. Otrzymana zawiesine miesza sie w ciagu 15 godzin w temperaturze po¬ kojowej po czym odstawia sie na przeciag dwóch dni. Wodna warstwe zawierajaca 1-III-rzed. butylo- -2-amino-4-metylo-2-imidazoline oddziela sie od roztworu eterowego i faze wodna rozciencza woda, w celu rozpuszczenia wytraconego bromku sodowe¬ go. Do wodnego roztworu dodaje sie roztwór 23,8 g chlorku N-acetylosulfanililu w 220 ml acetonu oraz roztwór 8,8 g wodorotlenku sodowego w 44 ml wody. Nastepnie mieszanine ogrzewa sie do wrze¬ nia pod chlodnica zwrotna w ciagu 30 minut, po czym ochladza, wytracony surowy produkt odsacza i przekrystalizowuje go z mieszaniny chloroformu i etanolu. Otrzymuje sie 4'n(2-imino-3-III-rzed. bu- 10 15 JO 25 30 36 40 45 50 55 60 65 tylo-5-inetyloimidazolidyn-l-ylosulibnylo) - aceta¬ nilid o temperaturze topnienia 238—240°. b) 35,2 g acetanilidu otrzymanego wedlug przy¬ kladu XIVa) rozpuszcza sie w 180 ml 8 n etano- lowego roztworu kwasu solnego i roztwór ten od¬ stawia na przebieg dwóch dni w temperaturze po¬ kojowej. Z kolei mieszanine reakcyjna odparowuje sie a pozostalosc rozpuszcza w wodzie. Roztwór przesacza sie i alkalizuje lugiem sodowym. Wy¬ tracone krysztaly odsacza sie, przemywa woda i przekrystalizowuje z mieszaniny acetonu i meta¬ nolu, otrzymujac l-sulfanililo-2-imino-3-III-rzed. butylo-5-metyloimidazoiidyne o temperaturze top¬ nienia 145—146°.Substancje wyjsciowa z przykladu XIVa) wy¬ twarza sie nastepujaco: c) 16,35 g amidu kwasu N~III-rzed. butylo-2- -chloropropionowego [por. J. Am. Chem. Soc. 78, 6124 (1956)] i 25,0 g benzyloaminy ogrzewa sie w ciagu 3,5 godzin na lazni o temperaturze 150—170°.Z roztworu, który poczatkowo jest jednorodny wy¬ tracaja sie krysztaly. Mieszanine reakcyjna ochla¬ dza sie i dodaje 150 ml 2 n lugu sodowego i chlo¬ roformu. Faze organiczna oddziela sie, przemywa woda, suszy i odparowuje. Pozostalosc destyluje sie. Po oddestylowaniu benzyloaminy otrzymuje sie amid kwasu N-III-rzed. butylo-2-benzyloaminopro- pionowego o temperaturze wrzenia 123—125°/O,03 tora. Jego chlorowodorek topnieje w temperatu¬ rze 158—162°. d) Do zawiesiny z 9,0 g wodorku litowo-glino- wego w 200 ml bezwodnego czterowodorofuranu wkrapla sie w ciagu 15 minut roztwór z 23,4 g amidu otrzymanego powyzej podanym pod c) spo¬ sobem w 80 ml bezwodnego czterowodorofuranu.Nastepnie zawiesine ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 38 godzin. Zawiesina ta jest poczatkowo malinowoczerwona a po 30 mi¬ nutach staje sie szara. Mieszanine reakcyjna ochla¬ dza sie, -nadmiar wodoru litowo-glinowego ochla¬ dzajac rozklada sie octanem etylu nastepnie woda oraz metanolem i zawiesine odparowuje. Szara po¬ zostalosc ekstrahuje sie dwukrotnie wrzacym chlo¬ roformem w ciagu 30 minut i filtruje. Polaczone roztwory chloroformowe suszy sie nad siarczanem sodowym i odparowuje. Pozostaly olej destyluje sie. Otrzymana N^-III-rzed. butylo-N2-benzylo-i,2- Hpropanodwuamkia destyluje w temperaturze 72— —86°/0,005 tor. e) Do 22,0 g aminy otrzymanej sposobem w 440 ml przedestylowanego etanolu dodaje sie 34,0 g 48% czystego bromowodoru oraz 8,8 g 5% wegla palladowego i uwodarnia w temperaturze pokojo¬ wej pod normalnym cisnieniem. Po pobraniu 95°/o obliczonej ilosci wodoru dodaje sie jeszcze 8,8 g 5% wegla palladowego i uwodornia dalej. Po 17 godzinach mieszanina reakcyjna pobrala 98°/o obli¬ czonej ilosci wodoru. Katalizator odsacza sie, prze¬ mywa etanolem, a przesacz odparowuje. Pozosta¬ losc dwubromowodorek NMII-rzed. butylo-l,2-pro- pamodwuaminy stosuje sie w postaci surowego pro¬ duktu. ' Przyklad XVa) Analogicznie jak w przykla¬ dzie XIVa—b) otrzymuje sie nastepujacy produkt koncowy:69*03 15 Z N^butylo-l^-propanodwuaminy i bromku cy¬ janu otrzymuje sie bromowodorek l-butylo-2-ami- no-4-metylo-2-imidazolidyny (surowy produkt), któ¬ ry z chlorkiem N-acetylosulfanililu daje 4'-(2-imi- no-3^butylo-5-metyloimidazolidyn - 1 - ylosulfony- lo)-acetanilid o temperaturze topnienia 243—244°, którego hydroliza prowadzi do l-sulfanililo-2-imi- no-3-butylo-5-metyloimidazolidyny o temperaturze topnienia 125—126°.Substancje wyjsciowa otrzymuje sie nastepujaco: b) Do roztworu 16,1 g butyloaminy w 50 ml chloroformu wkrapla sie dobrze ochladzajac w ciagu 30 minut 12,7 g chlorku 2-chloropropionylu w 20 ml chloroformu. Otrzymany roztwór pozosta¬ wia sie w ciagu 15 godzin w temperaturze poko¬ jowej, nastepnie przemywa go wielokrotnie woda i oddziela faze organiczna. Faze organiczna suszy sie nad siarczanem sodowym i odparowuje. Po¬ zostaje surowy amid kwasu N-butylo-2-chloropro- pionowego. c) Analogicznie jak w przykladzie XIVc)—e) wy¬ chodzac z surowego amidu otrzymanego sposobem b) poprzez substancje przejsciowe amid kwasu N-butylo-2-benzyloaminopropionowego o tempera¬ turze wrzenia 151—154°/0,005 tor i N^butylo-N2- -benzylo-l,2-propanodwuamine o temperaturze wrzenia 98—104°/0,04 tor otrzymuje sie INP-butylo- -1,2-propanodwuamine.Przyklad XVI a) Analogicznie jak w przy¬ kladzie XIVa)—b) otrzymuje sie nastepujacy zwia¬ zek koncowy: Z N^butylo-l^-butanodwuaminy (surowy pro¬ dukt) i bromku cyjanu otrzymuje sie dwubromo- wodorek l-butylo-2-amino-4-etylo - 2 - imidazoliny (surowy produkt), który z chlorkiem N-acetylosul¬ fanililu daje 4'-(2-imino-3-butylo-5-etyloimidazoli- dyn-l-ylosulfonylo)-acetanilid (surowy produkt) o temperaturze topnienia 107—111°, który hydrolizuje sie do l-sulfanililo-2-imino-3-butylo-5-etyloimida- zolidyny o temperaturze topnienia 161—163°.Zwiazek wyjsciowy otrzymuje sie nastepujaco: b) Analogicznie jak w przykladzie XVb) i XIVc)-e) wychodzac z chlorku 2-chlorobutyrylu po¬ przez zwiazki przejsciowe amid kwasu N-butylo- -2-chlorómaslowego (surowy produkt), amid kwasu N-butylo-^-benzyloaTninomaslowego (surowy pro¬ dukt) i N1-«butylo-N2-benzylo-l,2-butylodwuamine (surowy produkt) otrzymuje sie N^butylo-l^-buty- lcdwuamine.Przyklad XVII a) 23,6 g (0,1 mola) bromo- wodorku l-III - rzed. butylo-2-amino-5-metylo-2- -imidazolmy rozpuszcza sie w 100 ml wody i do roztworu dodaje 21,8 g (0,1 mola) chlorku N-ace¬ tylosulfanililu w 200 ml acetonu. Nastepnie wkrap¬ la sie w ciagu 10 minut roztwór z 10,0 g wodoro¬ tlenku sodowego w 40 ml wody i otrzymana za¬ wiesine ogrzewa do wrzenia pod chlodnica zwrot¬ na w ciagu 45 minut. Nastepnie mieszanine reak¬ cyjna ochladza sie i aceton odparowuje pod próz¬ nia. Do pozostalosci dodaje sie wody a wytracony olej rozpuszcza sie w chlorku metylenu. Roztwór chlorku metylenu suszy sie nad siarczanem sodo¬ wym i odparowuje. Pozostalosc przekrystalizowuje sie z metanolu. Otrzymany 4,-(2-imino-3-III-rzed. 16 butylo-4-metyloimidazolidyn-r-ylo)-acetanilid top¬ nieje w temperaturze 178—180°. b) Otrzymany sposobem a) produkt reakcji hy¬ drolizuje sie analogicznie jak w przykladzie XIVb) 5 otrzymujac l-sulfanililo-2-imino-3-III-rzed.-butylo- -4^metyloimidazolidyne o temperaturze topnienia 178—180° (z izopropanolu).Zwiazek wyjsciowy l-III-rzed.butylo-2-imino-5- -metylo-2-imidazolidyne wytwarza sie nastepujaco: c) 1-2,7 g chlorku 2-chloropropionylu rozpuszcza sie w 50 ml chloroformu. Roztwór wkrapla sie w ciagu 45 minut do roztworu 22 g benzyloaminy w 70 ml chloroformu po czym miesza sie mieszanine reakcyjna w ciagu 1 godziny w temperaturze po¬ kojowej, a nastepnie dodaje wode. Benzyloamina rozpuszcza sie. Roztwór chloroformowy oddziela sie i przemywa go woda. Faze wodna przemywa sie jeden raz woda i faze wodna ekstrahuje sie chloroformem. Polaczone roztwory chloroformowe suszy sie nad siarczanem sodowym i odparowuje.Pozostalosc przekrystalizowuje sie z mieszaniny chlorku metylenu i cykloheksanu, otrzymujac amid kwasu N-benzylo-2-chloropropionowego o tempera¬ turze topnienia 74—76°. d) 19,75 g amidu otrzymanego sposobem c) roz¬ puszcza sie w 20 g Ill-rzedowej butyloaminy i otrzymany roztwór ogrzewa w autoklawie w ciagu 3,5 godzin do temperatury 150°. Nastepnie miesza¬ nine reakcyjna rozciencza sie eterem i woda. Faze organiczna oddziela sie i ekstrahuje ja wielokrotnie 6 n kwasem solnym. Polaczone fazy wodne ochla¬ dzajac alkalizuje sie stezonym lugiem sodowym.Wydzielony olej, ekstrahuje sie eterem, roztwór eterowy suszy nad siarczanem sodowym i odparo¬ wuje. Pozostaly amid kwasu N-benzyloj2-III-rzed. butyloaminopropionowego destyluje sie w wysokiej prózni, temperatura wrzenia 119—120°/0,01 tor. e) 23,4 g amidu otrzymanego sposobem d) roz¬ puszcza sie w 50 ml bezwodnego czterowodorofu- ranu. Roztwór ten wkrapla sie w ciagu 30 minut ochladzajac do zawiesiny 9 g wodorku litowo-gli¬ nowego w 170 ml (bezwodnego czterowodorofuranu i zawiesine ogrzewa do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 39 godzin. Do ochlodzonej mie¬ szaniny reakcyjnej dodaje sie po kropli 9 ml wody; 18 ml wodnego 15°/o roztworu wodorotlenku sodo¬ wego i 27 ml wody. Powstaly osad odsacza sie, przesacz odparowuje pod próznia, a pozostalosc destyluje pod wysoka próznia. Otrzymana NMben- zylo-N2-III-rzed. butylo-l,2-propanodwuami'na wrze w temperaturze 74—80°/0,01 tor. f) 22 g dwuaminy otrzymanej sposobem e) roz¬ puszcza sie w 220 ml etanolu. Do roztworu tego dodaje sie 34 g czystego stezonego kwasu bromo- wodorowego i 5 g 5% wegla palladowego. Miesza¬ nine uwodornia sie wodorem pod cisnieniem at¬ mosferycznym w temperaturze pokojowej. W cza¬ sie uwodorniania dodaje sie dwukrotnie po 3 g wegla palladowego. Po zakonczonym pobraniu wo¬ doru, katalizator odsacza sie i przesacz odparo¬ wuje pod próznia. Do otrzymanego sufowego olei¬ stego bromowodorku N2-III-rzed. butylo-l,2-pro- panodwuaminy dodaje sie 12,7 g bromku cyjanu w 150 ml eteru. Do otrzymanej zawiesiny dodaje sie w ciagu 15 minut po kropli roztwór lig we- 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60S9dó3 i* 18 glanu sodowego w 50 ml wody. Olej rozpuszcza sie z wywiazywaniem sie dwutlenku wegla. Mie¬ szanine miesza sie w ciagu 15 godzin w tempe¬ raturze pokojowej. Faze wodna zawierajaca suro¬ wa I-III-rzed. butylo-2-amino-5jmetylo-2-imidazoli- ne wprowadza sie do procesu prowadzonego sposo¬ bem a). PL PL