Pierwszenstwo: Opublikowano: 08.05.1974 KI. 12o,25/07 MKP C07c 169/02 CZl ftLNIA Urzedu Patentowego Poliklaj Rzeczypospolitej Wspóltwórcy wynalazku: Kurt Ponsold, Michael Hubner, Helmut Kasch, Inge Noack Wlasciciel patentu: VEB Jenapharm, Jena (Niemiecka Republika Demo¬ kratyczna) Sposób wytwarzania nowych 17-a-podstawionych zwiazków sterydowych Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych 17 a-podstawionych zwiazków stery¬ dowych szeregu estranu o wzorze ogólnym 1, w którym Rt oznacza atom wodoru, rodnik acylowy, grupe czterowodoropiranylowa lub N-fenylokar- bamoilowa, a R2 oznacza grupe tiocyjanowa, azy- dowa, cyjanowa, atom chlorowca, grupe alkoksy- lowa, acyloksylowa, podstawiona grupe aminowa i jej sole, lub grupe hydroksylowa- Celem wynalazku bylo opracowanie prostego sposobu wytwarzania zwiazków sterydowych sze¬ regu estranu, odznaczajacych sie strukturalnym podobienstwem do biologicznie czynnych pochod¬ nych hormonów sterydowych oraz wykazujacych wlasciwosci farmakologiczne.Sposób wedlug wynalazku polega na tym, ze 3-metoksyestra-l,3,5(10)-trieno-17 ^-spiro-l',2'-epo- ksyetan o wzorze 2, poddaje sie reakcji z nukleo- filowymi substancjami w srodowisku organicznych rozpuszczalników, ewentualnie w obecnosci zasa¬ dowych lub kwasnych katalizatorów, otrzymujac zwiazek o wzorze 3, w którym R2 ma wyzej po¬ dane znacznie, i ewentualnie zwiazek ten w znany sposób za pomoca kwasów lub pochodnych kwa¬ sów, dwuwodoropiranu lub izocyjanianu fenylu przeksztalca sie w odpowiednie pochodne 17 /?-acy- loksylowe, 17 /?-czterowodoropiranyloksylowe lub 17-^-N-fenylokarbamoiloksylowe o wzorze 1.Jako substancje nukleofilowe stosuje sie kwas tiocyjanowy, azotowodorowy, cyjanowodorowy, 20 2 chlorowcowodorowy, alkohole, kwasy karboksylo¬ we lub ich sole, pierwszorzedowe i drugorzedowe aminy lub wode.Wybór rozpuszczalnika zalezy od rozpuszczal¬ nosci rozszczepianego epoksydu i drugiego sklad¬ nika reakcji i moze wahac sie w szerokim zakresie.Korzystnie stosuje sie na przyklad eter, sulfotle- nek dwumetylowy, glikol etylenowy, etery glikolu etylenowego oraz proste alkohole ewentualnie z dodatkiem wody. Wydzielanie i oczyszczanie tak otrzymanych zwiazków przeprowadza sie znanym sposobem.Sposób wedlug wynalazku blizej objasniaja po¬ dane przyklady.Przyklad I. Do roztworu 597 g (0,002 mola) 3-metoksyestra-l,3,5(10)-trieno-17 /?-spiro-l',2'-epo- ksyetanu w 30 ml eteru wkroplono przy mieszaniu eterowy roztwór kwasu rodanowodorowego w nad¬ miarze. Po kilku minutach poczely sie wydzielac krysztaly. Pozostawiono w ciagu 24 godzin w tem¬ peraturze pokojowej, odsaczono i osad przemyto chlodnym eterem. Otrzymano 645 mg (90%) 3-me- toksy-17 a-tiocyjanometyloestratrien-l,3,5(10)-olu- -17 /? o temperaturze topnienia 175—180°C; [a] ™ + 55° (c=l, aceton).Przyklad II. Do roztworu 1,19 g (0,004 mo¬ la) 3-metoksyestra-l,3,5(10)-trieno-17 ^-spiro-1',2'- -epoksyetanu w 60 ml suchego sulfotlenku dwu- metylowego dodano 3,0 g azydku sodu i wkroplo¬ no przy mieszaniu 10 kropel stezonego kwasu siar- 69 077,\ 3 69077 4 kowego i przy ciaglym mieszaniu ogrzewano na wrzacej lazni wodnej w ciagu 2V2 godziny. Po tym czasie epoksyd calkowicie przereagowal. Po ochlodzeniu wylano na lód i ekstrahowano eterem.Roztwór eterowy przemyto woda i roztworem wodoroweglanu sodowego, po czym osuszono nad siarczanem sodu. Po oddestylowaniu eteru otrzy¬ mano praktycznie czysty 3-metoksy-17 a-azydome- tyloestratrien-l,3,5(10)-olu-17 /?• Po przekrystalizowaniu z izopropanolu otrzymano produkt w postaci bezbarwnych igiel o tempera¬ turze topnienia 130—132°C; [a]™= + 42° (c=l, aceton) z wydajnoscia 1,24 g (91%).Przyklad III. Do roztworu 1,49 g (0,005 mo¬ la) 3-metoksyestra-l,3,5(10)-trieno-17 /?-spiro-l',2'- -epoksyetanu w 60 ml glikolu etylowego dodano 3,0 g KCN i ogrzewano w ciagu 2V2 godziny na wrzacej lazni wodnej. Po ochlodzeniu mieszanine reakcyjna wylano do wody, zóltawy osad odsaczo¬ no i przemyto woda. Surowy produkt wysuszono w eksykatorze nad P2Os i przekrystalizowano z mieszaniny benzen/eter naftowy. Otrzymano 1,57 g (96%) 3-metoksy-17 a-cyjanometyloestratrien-1,3,5 (10)-olu-17 /? w postaci bezbarwnych igiel o tem¬ peraturze topnienia 144—147°C; [a]^° = + 58° (c=l, aceton).Przyklad IV. 0,895 g (0,003 mola) 3-meto- ksyestra-l,3,5(10)-trieno-17 /?-spiro-l',2'-epoksyeta- nu rozpuszczono w 30 ml 90% izopropanolu i za¬ dano 1 ml morfoliny i 1 ml 20% kwasu octowego.Ogrzewano do wrzenia pod chlodnica zwrotna do stwierdzenia braku produktu wyjsciowego w chro- matogramie cienkowarstwowym, co trwalo okolo 40—50 godzin. Nastepnie wsad wlano do wody, bezbarwny surowy produkt odsaczono i przemyto dokladnie woda. Po przekrystalizowaniu z etanolu otrzymano 1,07 g (94%) 3-metoksy-17 a-morfolino- metyloestratrien-l,3,5(10)-olu-17 /? w postaci bez¬ barwnych igiel o temperaturze topnienia 145— 147°C; [a]2D° = + 43° (c = l, aceton).Przyklad V. 0,10 g 3-metoksyestra-l,3,5(10)- -trieno-17 /?-spiro-l',2'-epoksyetanu rozpuszczono w 20 ml etanolu i po dodaniu 8 ml 30% wodnego roztworu metyloaminy i 8 ml 20% kwasu octo¬ wego pozostawiono w ciagu 8 dni w temperaturze pokojowej. Po tym czasie epoksyd calkowicie prze¬ reagowal. Mieszanine reakcyjna wlano do wody, bezbarwny surowy produkt odsaczono, przemyto dokladnie woda i po wysuszeniu przekrystalizo¬ wano z mieszanina aceton/eter. Otrzymano 0,097 g (88%) 3-metoksy-17 a-metyloaminometyloestra- trien-l,3,5(10)-olu-17 f$ w postaci blaszek o tempe¬ raturze topnienia 90,5—93°C.Przyklad VI. 0,62 g (0,002 mola) 3-metoksy- -17 a-metyloaminometyloestratrien-l,3,5(10)-olu-17 /? zdyspergowano w 20 ml absolutnego eteru i za¬ dano 2 ml bezwodnika kwasu octowego. Pozosta¬ wiono na noc w temperaturze pokojowej, nastep¬ nie oddestylowano eter i pozostalosc przekrystali¬ zowano z etanolu. Otrzymano 0,56 (73%) 3-meto- ksy-17 a-(N-acetylo)-metyloeminometyloestratrien- -l,3,5(10)-olu-17 /?.Przyklad VII. 0,89 g (0,003 mola) 3-meto- ksyestra-l,3,5(10)-trieno-17 /?-spiro-l',2'-epoksyeta- nu rozpuszczono w 30 ml etanolu, dodano 3 ml bu- tyloaminy, 1 ml 20% kwasu octowego i 4 ml wody i ogrzewano pod chlodnica zwrotna w ciagu 12 godzin, nastepnie wylano do lodowatej wody, od- 5 saczono i przemyto woda. Surowy produkt po wy¬ suszeniu rozpuszczono w eterze i zadano 2 ml bezwodnika kwasu octowego. Pozostawiono na noc, odparowano eter, a pozostalosc przekrystalizowano z metanolu. Otrzymano 0,80 g (72%) 3-metoksy-17 10 a-(N-acetylo)-butyloaminometyloestratrien-l;3,5(10)- -olu-17 /? w postaci bezbarwnych igiel o tempera¬ turze topnienia 124^126°C.Przyklad VIII. 0,89 g (0,003 mola) 3-meto- ksyestra-l,3,5(10)-trieno-17 /?-spiro-l',2'-epoksyeta- 15 nu rozpuszczono w 75 ml etanolu i zadano 7 ml aniliny i kilkoma kroplami lodowatego kwasu octowego. Odrzewano w ciagu 20 godzin na wrza¬ cej lazni wodnej, po czym mieszanine reakcyjna rozcienczono woda i odparowano pod zmniejszo- 20 nym cisnieniem do suchosci. Pólstala pozostalosc rozpuszczono w 20 ml eteru i zadano 2 ml bez¬ wodnika kwasu octowego. Po krótkim czasie roz¬ poczelo sie wydzielanie 3-metoksy-17 a-(N-ace- tylo)-fenyloaminometyloestratrien-l,3,5(10)-olu-17 6. 25 Pozostawiono na noc w lodówce, nastepnie odsa¬ czono, przemyto mala iloscia eteru i krystalizo¬ wano bezbarwny produkt z metanolu. Otrzymano bezbarwne igly o temperaturze topnienia 184— 185°C. Wydajnosc 0,70 g (55%). 30 Przyklad- IX. 0,89 g (0,03 mola) 3-metoksy- estra-l,3,5(10)-trieno-17 /?-spiro-l',2'-epoksyetanu rozpuszczono w 80 ml etanolu i po dodaniu 8 ml benzyloaminy i kilku kropel lodowatego kwasu octowego ogrzewano w ciagu 20 godzin pod chlod¬ nica zwrotna. Rozpuszczalnik oddestylowano, po¬ zostalosc lugowano na cieplo woda i zatezono. Po przekrystalizowaniu z metanolu otrzymano 0,49 g (40%) 3-metoksy-17 a-benzyloaminometyloestra- 40 trien-l,3,5(10)-olu-17 /? w postaci bezbarwnych igiel o temperaturze topnienia 130—131 °- Przyklad X. 100 mg 3-metoksy-17 a-benzy- loaminometyloestratrien-l,3,5(10)-olu-17 /? rozpusz¬ czono w 10 ml eteru i zadano 1 ml bezwodnika 45 kwasu octowego. Wytracony surowy octan odsa¬ czono i przekrystalizowano z metanolu. Otrzyma¬ no 55 mg (50%) 3-metoksy-17 a-(N-acetylo)-benzy- loaminometyloestratrien-l,3,5(10)-olu-17 /? w posta¬ ci bezbarwnych igiel o temperaturze topnienia 50 202—204°C.Przyklad XI. 4,17 g (0,014 mola) 3-metoksy- estra-l,3,5(10)-trieno-17 /?-spiro-l',2'-epoksyetanu rozpuszczono w 70 ml dwumetyloformamidu i zadano roztworem 7,5 ml stezonego kwasu sol- 55 nego w 30 ml dwumetyloformamidu. Po 20 minu¬ tach mieszanine reakcyjna wylano do wody, pozo¬ stawiono przez pewien czas, po czym odsaczono bezbarwny klaczkowaty produkt. Przemyto duza iloscia wody i po wysuszeniu przekrystalizowano 60 z eteru izopropylowego. Otrzymano 3,06 g 3-meto- ksy-17 a-chlorometyloestratrien-l,3,5(10)-olu-17 fi w postaci bezbarwnych igiel o temperaturze top¬ nienia 115—117°C. Wydajnosc 65%.Przyklad XII. 4,17 g (0,014 mola) 3-meto- 65 ksyestra-l,3,5(10)-trieno-17 /?-spiro-l',2'-epoksyeta-69 077 6 15 20 nu rozpuszczono w 70 ml dwumetyloformamidu i zadano 4,5 ml 48% kwasu bromowodorowego w 30 ml dwumetyloformamidu. Po 20—30 minutach reakcja zakonczyla sie, po czym mieszanine wyla¬ no do wody. Bezbarwny klaczkowaty surowy pro- 5 dukt odsaczono, przemyto woda i po wysuszeniu przekrystalizowano z eteru izopropylowego.Otrzymano 3,82 g 3-metoksy-17 a-bromometylo- estratrien-1,3,5(10)-olu-17 /? w postaci bezbarwnych krysztalów o temperaturze topnienia 135—137°C. 10 Wydajnosc 71,5%.Przyklad XIII. 0,89 g (0,003 mola) 3-meto- ksyestra-l,3,5(10)-trieno-17 /?-spiro-l',2'-epoksyeta- nu ogrzewano w 10 ml lodowatego kwasu octowe¬ go na wrzacej lazni wodnej w ciagu 4 godzin.Wylano na lód, odsaczono bezbarwny surowy pro¬ dukt i przemyto dokladnie woda. Po wysuszeniu przekrystalizowano z heksanu- Otrzymano 0,78 g 3-metoksy-17 a-acetoksymetyloestratrien-l,3,5(10)- -olu-17 /? w postaci drobnych igiel o temperaturze topnienia 90—92°C. Wydajnosc 72,5%.Przyklad XIV. 0,89 g (0,003 mola) 3-meto- ksyestra-l,3,5(10)-trieno-17 /?-spiro-l',2'-epoksyeta- nu zdyspergowano w 10 ml dioksanu i po dodaniu 25 1 ml 1 n lugu sodowego ogrzewano w ciagu 2 go¬ dzin pod chlodnica zwrotna przy tym steryd roz¬ puscil sie. Po ochlodzeniu mieszanine reakcyjna wylano do wody, a wodna zawiesine ekstrahowano octanem etylu. Podczas odparowywania przemytego 30 i osuszonego roztworu otrzymano krystaliczny su¬ rowy produkt, który przekrystalizowano z meta¬ nolu. Otrzymano 0,68 g (75,5%) 3-metoksy-17 a-hy- droksymetyloestratrien-l,3,5(10)-olu-17 /? w postaci bezbarwnych igiel o temperaturze topnienia 168— 35 171°C.Przyklad XV- 0,89 g (0,003 mola) 3-meto- ksyestra-l,3,5(10)-trieno-17 /?-spiro-l',2'-epoksyeta- nu rozpuszczono w 20 ml absolutnego metanolu i po dodaniu 10 ml 6 n roztworu metanolanu sodo- 40 wego ogrzewano w ciagu 3 godzin pod chlodnica zwrotna. Wylano do wody, po czym bezbarwny produkt odsaczono i przemyto woda. Po przekry- stalizowaniu z metanolu otrzymano 0,78 g (78,5%) 3-metoksy-17 a-rrietoksymetyloestratrien-l,3,5(10)- 45 -olu-17 /? w postaci drobnych igiel o temperaturze topnienia 109—110,5°C.Przyklad XVI. 0,50 g 3-metoksy-17 /?-hydro- ksy-17 a-tiocyjanometyloestratrienu-l,3,5(10) w 20 ml suchego benzenu ogrzewano z 3 ml bezwodnika 50 kwasu octowego, 20 mg kwasu p-toluenosulfono- wego w ciagu 4 godzin pod chlodnica zwrotna.Nastepnie pozostawiono do ochlodzenia, benzenowy roztwór przemyto dokladnie roztworem wodoro¬ weglanu sodu i woda i osuszono nad siarczanem 55 sodu. Po odparowaniu rozpuszczalnika otrzymano prawie bezbarwna pozostalosc, która chromatogra- fowano na tlenku glinu. Eluowano benzenem uzy¬ skujac 0,28 g (50% wydajnosci teoretycznej) czy¬ stego 3-metoksy-17 /?-acetoksy-17 a-tiocyjanome- 60 tyloestratrienu-1,3,5(10), o temperaturze topnienia 146—147,5°C.Przyklad XVII. 2,2 g 3-metoksy-17 ^-hy- droksy-17 a-tiocyjanometyloestratrienu-l,3,5(10) rozpuszczono na goraco w 150 ml suchego benzenu. 65 Dla calkowitego odwodnienia oddestylowano po¬ woli okolo 50 ml benzenu. Po ochlodzeniu dodano 8 ml dwuwodoropiranu i 200 mg bezwodnego kwasu p-toluenosulfonowego. Pozostawiono na noc w temperaturze pokojowej, nastepnie slabo zólty roztwór przemyto dokladnie roztworem wodoro¬ weglanu sodowego i wody i po osuszeniu benzen odparowano. Otrzymany zólty syrop przetarto z eterem izopropylowym. Po zakonczonej krystali¬ zacji odsaczono uzyskujac 0,9 g (37% wydajnosci teoretycznej) 3-metoksy-17 ^-czterowodoropirany- loksy-17 a-tiocyjanometylostratrienu-l,3,5(10) o temperaturze topnienia 113—120°C. Po przekrysta- lizowaniu z metanolu otrzymano analitycznie czy¬ sty produkt o temperaturze topnienia 127—127,5°C.Przyklad XVIII. 1,02 g 3-metoksy-17 jff-hy- droksy-17 a-azydometyloestratrienu-l,3,5(10) w 30 ml benzenu ogrzewano z 5 ml bezwodnika kwasu octowego w obecnosci katalitycznych ilosci kwasu p-toluenosulfonowego w ciagu 3 godzin pod chlod¬ nica zwrotna. Po ochlodzeniu przemyto roztworem dwuweglanu sodu i woda, osuszono siarczanem sodu i oddestylowano rozpuszczalnik. Po przekry- stalizowaniu ciemnozóltej pozostalosci z metanolu otrzymano 0,52 g (45% wydajnosci teoretycznej) 3-metoksy-17 /?-acetoksy-17 a-azydometyloestra- trienu-l,3,5(10), o temperaturze topnienia 114— 115°C.Przyklad XIX. 1,02 3-metoksy-17 /?-hydro- ksy-17 a-azydometyloestratrienu-l,3,5(10) rozpusz¬ czono w 20 ml benzenu i dodano na zimno 5 ml izocyjanianu fenylu. Ogrzewano do wrzenia na lazni wodnej w ciagu 12 godzin, nastepnie oddesty¬ lowano rozpuszczalnik. Pozostalosc chromatografo- wano na tlenku glinu. Eluowano benzenem uzy¬ skujac 0,80 g bezbarwnego produktu, który roz¬ puszczono i wytracono z metanolu. Otrzymano 0,62 g (45% wydajnosci teoretycznej) 3-metoksy-17 /?-N-fenylokarbamoiloksy-17 a-azydometyloestra- trienu-l,3,5(10) o temperaturze topnienia 155,5— 157°C.Przyklad XX. 0,99 g 3-metoksy-17 /Miydro- ksy-17 a-metoksymetyloestratrienu-l,3,5(10) roz¬ puszczono w 20 ml benzenu i po dodaniu 3 ml bezwodnika kwasu octowego i 50 mg kwasu p-to¬ luenosulfonowego ogrzewano w ciagu 2 godzin pod chlodnica zwrotna. Po ochlodzeniu przemyto roz¬ tworem wodoroweglanu sodowego i woda, osu¬ szono nad siarczanem sodu, po czym odestylowano rozpuszczalnik. Bezbarwna pozostalosc przekrysta¬ lizowano z metanolu. Otrzymano 0,82 g (73% wy¬ dajnosci teoretycznej) 3-metoksy-17 /?-acetoksy-17 a-metoksymetyloestratrienu-l,3,5(10) o temperatu¬ rze topnienia 121—123°C.Przyklad XXI. 0,99 g 3-metoksy-17 /?-hy- droksy-17 a-metoksyestratrienu-1,3,5(10) rozpusz¬ czono w 4 ml benzenu i dodano 2 ml izocyjanianu fenylu, po czym ogrzewano 20 godzin pod chlod¬ nica zwrotna. Nastepnie rozpuszczalnik oddestylo¬ wano pod zmniejszonym cisnieniem, a pozostalosc przekrystalizowano z metanolu. Otrzymano 0,70 g (52% wydajnosci teoretycznej) 3-metoksy-17 /?-fe- nylokarbamoiloksy-17 a-metoksymetyloestratrienu- -1,3,5(10) o temperaturze topnienia 130—135°C.7 69 077 8 Przyklad XXII. 0,20 g 3-metoksy-17 £-hy- droksy-17 a-cyjanometyloestratrienu-l,3,5(10) roz¬ puszczono w 10 ml absolutnego benzenu, dodano 1 ml bezwodnika kwasu octowego i 1 ml kwasu p-toluenosulfonowego, po czym ogrzewano w cia¬ gu 2 godzin pod chlodnica zwrotna. Po ochlodze¬ niu rozcienczono benzenem, przemyto roztworem wodoroweglanu sodowego i woda, po czym osu¬ szono nad siarczanem sodu- Po odparowaniu roz¬ puszczalnika otrzymana pozostalosc przekrystali- zowano z mieszaniny benzen/eter naftowy otrzy¬ mujac 0,11 g (50% wydajnosci teoretycznej) 3-me- toksy-17 /?-acetoksy-17 a-cyjanometyloestratrienu- -1,3,5(10) o temperaturze topnienia 139—141,5°C. PL PL