29.IX.1966 dla zastrz. 3, 8—11, 14, 16 07.rv.1967 dla zastrz. 2, 15 03.VII.1967 dla zastrz. 1, 4—6 18.VIII.1967 dla zastrz. 12, 13 Stany Zjednoczone Ameryki Opublikowano: 29.IX.1973 68968 KI. 12p,3 MKP C07d 87/50 CZYTELNIA Urwj^j^Palentowego Wlasciciel patentu: Ciba-Geigy A.G., Bazylea (Szwajcaria) Sposób wytwarzania heterocyklicznych kwasów karboksylowych Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia heterocyklicznych kwasów karlboksylowych ewentualnie w postaci ich estrów, amidów, hydra¬ zydów lub nitryli, o wzoirze ogólnym 1, w którym R oznacza rodnik cykloalkilowy lub cykloalkeny- lowy, A oznacza wiazanie bezposrednie lub niski rodnik alkilenowy, X oznacza atom tlenu lub atom siarki, R2 oznacza atom wodoru lub niski rodnik alkilowy, R3 oznacza atom wodoru, niski rodnik alkilowy ewentualnie podstawiony rodnikiem ary- lowym, a symbol Rb oznacza atom wodoru, niski rodnik alkilowy, wolna zeterowana lub zesitryfiko- wana grupe wodorotlenowa lub merkaptanowa, grupe trójfluorometyIowa, nitrowa lub aminowa lub grupe o wzorze -X-A-R, w którym X, A i R maja wyzej podane znaczenie, jak i tautomerów tych zwiazków, w których R3 oznacza atom wodo¬ ru, ewentualnie w postaci ich estrów jak i ich soli.Okreslanie „niski rodnik" oznacza w niniejszym opisie rodnik organiczny zawierajacy nie wiecej jak 7, a korzystnie 4 atomy wegla.Jako rodnik cykloalifatyczny oznaczony symbo¬ lem R odpowiedni jest rodnik cykloalifatyczny o 3—8, korzystnie 3—6 atomach wegla w pierscie¬ niu, taki jak na przyklad rodnik cyklopropylowy, cyklobutylowy, cyklopentylowy, cykloheksylowy, cykloheptylowy lub cykloototylowy.Jako rodndki niskoalikilenowe oznaczone symbo¬ lem A odpowiednie sa zwlaszcza rodniki o nie wie- 2 cej niz 4 atomach wegla, takie jak przede wszyst¬ kim rodnik metylenowy, jak równiez 1,1- lub 1,2- -etylenowy, 1,1-, 1,2-, 2,2-, lub 1,3-propylenowy, 2-metylo-l,3-ibutylenowy lub 1,4-butylenowy. 5 Symbol Rb moze oznaczac atom wodoru albo nis¬ ki rodnik alkilowy taki jak na przyklad rodnik metylowy, etylowy, n-propylowy, izopropylowy, lub n-, izo-, II-rzed- albo Hlnrzed- rodnik butylo¬ wy, wolna grupe hydroksylowa lub merkaptanowa, 10 albo zeteryfikowane grupy jak wodorotlenowa lub merkaptanowa, takie jak niskoalkoksylowa, chlo- rowconiskoalkoksylowa, aryloksylowa lub arylo- ndisikoalkoksylowa albo niskoalkilomerkaptanowa, chlorowcaniskoalkilomerkaptanowa, arylomerkap- 15 tanowa lub aryloniskoalkilomerkaptanowa, na przyklad metoksylowa, etoksylowa, n-propoksylo- wa, izopropoksylowa, n-butyloksylowa lub izobuto- ksylGwa, 2-chloroetoksylowa lub 3,3,3-trójfluoropro- pyloksylowa, fenyloksylowa, benzyloksylowa lub 20 1- albo 2-ienyloetoksylowa; grupy metylomerkap- tanowe lub etylomerkaptanowe; 3-bromopropylo- merkaptanowa; benzylomerkaptanowa lub fenylo- etylomarkaptanowa; albo grupy fenylomerkaptano- we, albo zeterofikowane grupy hydroksylowe lub 25 merkaptanowe o wzorze -X-A-R, w którym X, A i R sa takie same lub rózne i maja wyzej podane znaczenie, zestryfikowane grupy hydroksylowe ta¬ kie jak na przyklad atomy fluoru, chloru lub bro¬ mu, zestryfikowane grupy merkaptanowe, grupy 30 trójfluorometylowe, nitrowe lub aminowe zwlasz- 68 96868 968 3 cza dwuniskoalMloaminowe jak dwumetyloamino- we luib dwuetyloaniinowe.W wyzej wymienionych podstawnikach zawiera¬ jacych reszte fenyIowa, reszta ta moze zawierac podstawnik oznaczony symbolem Ra taki jak atom 5 wodoru, grupa niskoalkiiowa, niiskoalkoksylowa, trójfluoronietyIowa, nitrowa lub dwuiniskoalkilo- aminowa albo arbom chlorowca.Symbol R2 moze oznaczac atom wodoru albo rod¬ nik niskioalkilowy taki jak na przyklad wyzej wy- 10 mienione.Symbol R8 moze oznaczac atom wodoru lub rod¬ nik niskoalkilowy na przyklad jeden z rrodników wyzej wymienionych ewentualnie podstawiony rod- nikieiii arylowym takim jak rodnik fenylowy za- 15 wieraiacy grupe oznaczona symbolem Ra.Jakf estry zwiazku o ogólnym wzorze 1, odpo¬ wiednie: sa zwlaszcza estry niskoalkilowe lub ary- loniskoalkilowe, jak na przyklad fenyloniskoalkilo- we zawierajace podstawnik Ra o wyzej podanym 20 znaczeniu, takie jak ester benzylowy lub 1- albo 2-fenyloalkilowy ewentualnie podstawiony w piers¬ cieniu fenylowym.Jak wyzej wspomniano, sposób wedlug wynalaz¬ ku dotyczy postaci tauitomerycznych zwiazku 25 o -wzorze 1, w którym Rs oznacza atom wodoru, jak i estrów zwlaszcza tych tautomerów zwiazku o wzorze 1, w których reszta estrowa stanowi resz¬ te acylowa kwasu niiskoalkanokarboksylowego ta¬ kiego jak kwas octowy, propionowy lub piwalino- 30 wy.Zwiazki wedlug wynalazku charakteryzuja sie cennymi wlasnosciami, jak na przyklad przyspie¬ szaja wzrost, co stwierdzono na kurach, którym w ciagu okreslonego lub calego okresu zycia po- 35 dawano zwiazek otrzymany sposobem wedlug wy¬ nalazku w ilosci 0,0001—0,1% jako dodatek do pa¬ szy. Zdolnosc tych zwiazków do przyspieszania wzrostu mozna stwierdzic zwlaszcza na zwierzetach chorych, na przyklad u ptactwa zakazonego bakte- 40 riami lub pierwotniakami, a zwlaszcza pasozytami wywolujacymi kokcydioze jak Eimeria tenella, Eimeria aoervulina, Eimeria adenoMes, Eimeria agidis, Eimeria brunetti, Eimeria hagani, Eimeria maxima, Eimerianecatrix. 45 Dzialanie kokcydiositatyczne mozna na przyklad stwierdzic przy podawaniu kurom wyzej okreslonej paszy w ciagu 1—2 dni przed lub po inokulacji przetrwalnikowymi cocystami organizmów Eime¬ ria. Zwiazki wedlug wynalazku moga wiec byc 50 stosowane do przyspieszenia wzrostu, zwlaszcza drobiu jak tez i zwierzat chorych w wyniku zaka¬ zenia bakteriami, pierwotniakami, a zwlaszcza pa¬ sozytami wywolujacymi kokcydioze, jak tez jako produkty przejsciowe odpowiednie do wytwarzania 55 innych wartosciowych produktów.Szczególnie cenne wlasciwosci wykazuja zwiazki odpowiadajace zwiazkom o wzorze 1, w którym R oznacza 3—8-ozlonowy rodnik cykloalkilowy, A oznacza bezposrednie wiazanie lub rodnik nisko- 60 alkilowy, X oznacza atom tlenu, Rb oznacza atom wodoru, rodnik niskoalkilowy, niskoalkoksylowy, chlonowiconiskoalkoksylowy o co najcminiej 2 ato¬ mach wegla i nie wiecej niz 3 atomach chlor-owca, grupe Ra-fenyloniskoalkilowa, Ra-fenyloksylowa, 65 w których Ra ma wyzej podane znaczenie, grupe o wzorze R-A-X-, w którym R, A i X maja wyz^J podane znaczenie, atom chlorowca, grupe trójfluo- rometylowa, nitrowa lub dwuniskoalkiloaminowa^ R2 oznacza atom wodoru lub grupe niskoalkiiowa, R3 oznacza atom wodoru, grupe niskoalkiiowa, w której Ra ma wyzej podane znaczenie, a zwlasz¬ cza niskoalkilowych estrów tych zwiazków, jak równiez soli tych zwiazków jak sól amonowa, me¬ talu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych lub sole addycyjne z kwasami.Szczególnie cenne wlasciwosci wykazuja zwiazki o wzorze 2, lub 2a, w którym kazdy z symboli R' i R" oznacza takie same lub rózne grupy cykloal- kilenowe o 3—6 atomach wegla w pierscieniu, ewentualnie podstawione niskoalkilowymi rodnika¬ mi, zas symbole n oraz m oznaczaja calkowite war¬ tosci liczbowe 1—4, lub w którym R' i R" maja wyzej podane znaczenie, a kazdy z symboli min oznacza wartosci liczbowe 0 albo w których jeden z symboli R' lub R" oznacza atom wodoru, a drugi oznacza jedna z wyzej wymienionych grup cyklo- alkilowych ewentualnie podstawiona rodnikami niskoalkilowymi zas kazdy z symboli min ozna¬ cza calkowita wartosc liczbowa 1—4, albo w któ¬ rym jeden z symboli R' lub R" oznacza grupe fe- nylowa z podstawnikiem Ra, w którym Ra ma wyzej podane znaczenie, a drugi z tych symboli oznacza grupe cykloalkilowa o 3—fr atomach wegla w pierscieniu ewentualnie podstawiona rodnikami niskoalkilowymi, przy czym symbole min ozna¬ czaja calkowita wartosc liczbowa 1—4, lub w któ¬ rym jeden z symboli R' lub R" oznacza atom chlo¬ rowca, zwlaszcza atom chloru, jak tez fluoru lub bromu, a drugi oznacza grupe cykloalkilowa o 3—6 atomach wegla w pierscieniu, ewentualnie podsta¬ wiona niskimi rodnikami alkilowymi, przy czym w grupie o wzorze -(CnH2n) lub i(Cn:H2m) zawieraja¬ cej atom chlorowca umiejscowiony przy atomie wegla oddzielonym co najmniej dwoma atomami wegla od atomu tlenu, jeden z symboli m lub n oznacza wartosc liczbowa 2—4, natomiast drugi z tych symboli oznacza wartosc liczbowa 1—4, jak tez sole tych zwiazków, a zwlaszcza sole amonowe, metali alkalicznych i metali ziem alkalicznych jak i sole addycyjne z kwasami, a zwlaszcza nietok¬ syczne sole tych zwiazków. Zwlaszcza korzystny jest ester etylowy kwasu 6,7-bis-cyklopropylometo- ksy-4-hydrok'sy-3-chinolino-karboksylowego, który podawany w dawkach okolo 0,001—0,01% w pelno¬ wartosciowej paszy, zdrowym kurom lub zarazo¬ nym na przylklad organizmami Einieria, wykazuje wyrazny przyrost wagi i wzrost wskaznika prze¬ twarzania paszy.Zwiazki o wzorze ogólnym 1, wytwarza sie spo¬ sobem polegajacym na tym, ze poddaje sie wew- natrzczasteczkowej kondensacji z zamknieciem pierscienia reaktywna funkcyjna pochodna kwasu malonowego o wzorze 3, w którym R, A, X, R2 i Rs maja wyzej podane znaczenie ewentualnie w pos¬ taci tautomeru zwiazku o wzorze 1, w którym R, A, X, Rb i R2 maja wyzej podane znaczenie, a R3 oznacza atom wodoru, albo poddaje sie hydrolizie zwiazek o wzorze 4, w którym R, A, X i R2 maja wyzej podane znaczenie, Y oznacza funkcjonalnie zmieniona grupe ketonowa, albo tautomer zwiazku o wzorze 1, odpowiadajacy zwiazkowi o wzorze 4a,68 5 w którymi R, A, X i Rb imaja wyzej podane zna¬ czenie, a Yj oznacza funkcjonalna pochodna grupy •wodorotlenowej,, albo ester, amid, hydrazyd lub ni¬ tryl odpowiednich kwasów tych zwiazków utrzy¬ muje albo poddaje sie odwodornieniu czesciowo na¬ sycony kwas benzo-cykloalifatyloksy- lub benzo- -cykloalifatylomerkapto- 4- hydroksy- 3- chinolino- karboksylowy lub jego tautomer zawierajacy pod¬ stawniki w pozycji 1, albo ester, amid, hydrazyd lub nitryl tych kwasów, a zwlaszcza zwiazek o "wzorze 5, w którym Ph oznacza pierscien benze¬ nowy zawierajacy podstawniki Rb, R, A i X o wy¬ zej podanym znaczeniu, a R1? R2 i R8 maja wyzej podane znaczenie lub ketonowa pochodna tego zwiazku, albo pochodna tautomeru w którym R8 oznacza atom wodoru i w otrzymanym zwiazku o wzorze 1, ewentualnie przeksztalca sie podstaw¬ niki w ramach definicji podanych dla symboli Rb, R, A, X, R2 i R8.Jako reaktywna funkcjonalna pochodna kwasu malonowego o wzorze 3 stosuje sie zwlaszcza ester taki jak niskoalkilowy lub aryloniskoaikilowy na przyklad metylowy, etylowy lub benzylowy jak i ewentualnie podstawiony amid lub hydrazyd albo nitryl.Reakcje zamkniecia pierscienia prowadzi sie ko¬ rzystnie w temperaturze podwyzszonej.Jako reaktywnie zestryfikowana grupa oznaczo¬ na symbolem Yx odpowiednia jest grupa wodoro¬ tlenowa zestryfikowana kwasem chlorowcowodo- rowym na przyklad chlorowodorowym lub bromo- wodorowym, natomiast funkcjonalna pochodna grupy ketonowej stanowi ewentualnie podstawiony Oksym, hydrazon lub semikarbazon jak i imina lub ketal, zwlaszcza z niskim alkilenodiolem.Wymienione reakcje prowadzi sie wedlug zna¬ nych metod, na przyklad wedlug metody Gould-Ja- cobsa, w obecnosci rozpuszczalników lub rozcien¬ czalników, zwlaszcza obojetnych wobec reagentów lub katalizatorów i/lub srodków kondensujacych, ewentualnie przy chlodzeniu lub ogrzewaniu pod zwiekszonym cisnieniem i/lub w atmosferze obo¬ jetnego gazu.Zazwyczaj pierwszy wariant sposobu wedlug wy¬ nalazku prowadzi sie bez stosowania srodków kon¬ densujacych. Jako srodki hydrolizujace stosowane do przeksztalcania funkcjonalnie zmienionych grup wodorotlenowych lub ketonowych w wolne grupy wodorotlenowe lub ketonowe, odpowiednie sa srod¬ ki kwasowe, takie jak wodne roztwory kwasów mineralnych lub karboksylowych, jak np. kwas solny lub octowy albo srodki zasadowe, jak wodo¬ rotlenki metali alkalicznych. Wymienione srodki mozna stosowac w obecnosci rozpuszczalników, ta¬ kich jak nizsze alkanole.Zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku mozna przeksztalcac w ramach definicji .podanych wyzej dla poszczególnych podstawników. I tak np. wytworzone estry, jak niskoalkiloamiinowe lub aryloniiskoalkilowe mozna poddac hydrolizie za po¬ moca wodorotlenków metali alkalicznych lub nis- koalkilowych alkoholanów metali alkalicznych albo przeeistryfikowac w obecnosci kwasnych lub zasa¬ dowych katalizatorów, albo za pomoca traktowania amoniakiem lub aminami albo hydrazydami, zwlaszcza aminami alkilowanymi niskimi rodnika- 968 6 mi jak i niskoalkilowanyma hydrazydami mozna przeprowadzic w amidy lub hydrazydy. Zwiazki wedlug wynalazku wytrworzone w postaci wolnych kwasów mozna przeprowadzic w chlorki lub bez- 5 wodniki kwasowe, nip. przez traktowanie halogen¬ kiem tionylu lub ketonami a nastepnie zamidowac lub zestryfikowac.W przypadku wytworzenia zwiazku o wzorze 1, bez podstawnika umiejscowionego w pozycji 1, 10 podstawnik mozna "wprowadzic w te pozycje, np. przez traktowanie reaktywnym estrem odpo¬ wiedniego alkoholu, np. chlorowodorowego lub siarkowego albo za pomoca organicznego kwasu sulfonowego, korzystnie w srodowisku alkalicznym. 15 Sposobem wedlug wynalazku nowe zwiazki w zaleznosci od warunków i uzytych reagentów otrzymuje sie w postaci wolnej lub w postaci soli i jest oczywiste, ze sposób wedlug wynalazku obej¬ muje równiez i wytwarzanie soli tych zwiazków.M Zwiazki otrzymane w postaci soli mozna przepro¬ wadzac w znany sposób w wolne kwasy lub w wol¬ ne zasady, np. przez traktowanie kwasami, srodka¬ mi alkalicznymi lub wymieniaczami jonów.Zwiazki wytworzone sposobem wedlug wynalaz- 25 ku w postaci wolnych zasad mozna przeprowadzac w sole addycyjne z kwasami, przez poddanie ich reakcji z kwasami nieorganicznymi lub organicz¬ nymi zwlaszcza odpowiednimi do wytwarzania nie¬ toksycznych soli, jak np. kwasami nieorganiczny- 30 mi, takimi jak kwasy cMorowodorowy, bromowo- dorowy, siarkowy, fosforowy, azotowy lub nadchlo¬ rowy, lub alifatyczne albo aromatyczne kwasy kar¬ boksylowe lub sulfonowe, takie jak kwas mrówko¬ wy, octowy, propionowy, bursztynowy, glikolowy, 35 mlekowy, jablkowy, winowy, cytrynowy, maleino¬ wy, hydroksymaleinowy, pirogronowy, fenyloocto¬ wy, benzoesowy, 4-aminobenzoes'owy, antiranilowy, 4-hydroksybenzoesowy, salicylowy, 4-atminosalicylo- wy, embonowy, nikotynowy, unetanosulfonowy, eta- 40 nosulfonowy, hydroksyetanosulfonowy, etylenosul- fonowy, chliorowobenzenosulfonowy, toluenosulfo- nowy, naftalenosulfonowy, N-cykloheksylosulfami- nowy lub sulfanilowy, jak równiez kwas askorbi¬ nowy. 45 Wolne kwasy mozna przeprowadzic w sole amo¬ nowe i sole metali, korzystnie w sole z amonia¬ kiem, aminami alifatycznymi, jak nisko alkilowane aminy, lub metalami alkalicznymi lub ziem alka¬ licznych, jak sód, wapn lub magnez. Wyzej wymie- ^ nione sole, jak i inne, jak np. pikryniany, mozna równiez stosowac do identyfikacji wytworzonych zwiazków, jak tez do oczyszczania wolnych zwiaz¬ ków, które np. w mieszaninie poreakcyjnej prze¬ prowadza sie w sole i po wyodrebnieniu soli prze¬ ksztalca w zwiazki wolne. 55 Ze wzgledu na scisla zaleznosc miedzy nowymi zwiazkami w postaci wolnej, jak i ich solami, uzy¬ te w niniejszym opisie okreslenie „wolny 'zwiazek" lub „sól zwiazku" obejmuje odpowiednio równiez i sole tych zwiazków, jak i wolne zwiazki. 60 Sposób wedlug wynalazku obejmuje równiez i te warianty, w których jako produkt wyjsciowy sto¬ suje sie zwiazek przejsciowy ewentualnie w posta¬ ci soli, wytworzony w dowolnym etapie sposobu wedlug wynalazku, przy czym jako produkty wyj- 65 soiowe korzystnie stosuje sie takie zwiazki, które68 968 umozliwiaja uzyskanie zwiazków koncowych okres¬ lonych powyzej jako szczególnie korzystne.Zwiazki stosowane jako produtoty wyjsciowe sa na ogól zwiazkami znanymi, a te które sa zwiaz¬ kami nowymi mozna wytworzyc wedlug znanych 5 odpowiednich metod, przy czym zwiazki wyjscio¬ we stosowane w pierwszym wariancie sposobu wedlug wynalazku mozna wytworzyc, np. przez kondensacje cykloalifatyloksy- lub cykloalifatyl- merkapto-ajniJldny z estrem kwasu nizszoalkoksy- 10 nizszoalkilidenomaionowego liu/b z równowazna po¬ chodna kwasu, hib przez reakcje amidyny kwasu N-/cykloalifatyloksy- lub cykloaldfatylmerkapto-fe- nylo/-N'-arylo-niskoalkanokarboksylowego z estrem lub amidem kwasu malcnowego. 15 Natomiast zwiazki wyjsciowe stosowane w dru¬ gim wariancie sposobu wedlug wynalazku mozna wytworzyc wedlug wyzej podanego sposobu ale z ta róznica ze zwiazek wyjsciowy, tj. pochodna kwasu malonowego poddaje sie kondensacji 20 w obecnosci srodka chlorowcujacego lub etalizuja- cego, jak tlenohalogenek fosforu, np. tlenochlorek fosforu, lub niskoalkilenowego glikolu, jak glikol etylenowy, w obecnosci kwasu, takiego jak kwas toluenosulfonowy. 25 Zwiazki wedlug wynalazku moga byc stosowane np. w postaci preparatów weterynaryjnych jako srodki paszowe lub srodki dodatkowe do pasz i do wody pitnej. Preparaty weterynaryjne zawieraja zwiazki wedlug wynalazku razem lub w mieszani- 30 nie z nieorganicznymi loib organicznymi, stalymi lub cieklymi nosnikami, zwlaszcza przydatnymi do dojelitowego stosowania. Jako nosniki stosuje sie substancje nie reagujace ze zwiazkami wedlug wy¬ nalazku, takimi jak np. woda, zelatyna, guma, cu¬ kier, cukier mlekowy, glukoza, cukroza, skrobie, jak skrobie z kukurydzy, pszenicy lub ryzu, jak równiez kwasy stearynowe lob ich sole, jak steary¬ nian magnezu lub wapnia, talk, alkohole, jak ste- rylowy lub benzylowy, glikol polipropylenowy lub polietylenowy, kwas alginowy lub inne odpowied¬ nie nosniki. Preparaty moga byc wytworzone w sta¬ lej postaci, np. jako tabletki, pigulki luib mikropi- guBki lub w postaci plynnej, np. zawiesiny lub emulsji.Preparaty moga byc sterylizowane i/lub moga zawierac srodki pomocnicze, jak srodki konserwu¬ jace, stabilizujace, zwilzajace lub emulgujace, roz¬ cienczalniki, sole do regulowania cisnienia csma- tycznego lub bufory. Preparaty te zawierajace oko¬ lo 0,1—75l0/o, zwlaszcza 1—50°/o substancji czynnej i ewentualnie inne dodatkowe fizjologicznie czynne substancje wytwarza sie znanymi sposobami.Srodki paszowe do zywienia drobiu, zwlaszcza drobiu zaatakowanego przez infekcje pasozytnicza, jak kokcydioza i srodki dodatkowe do pasz i wody pitnej zawieraja zwiazki wedlug wynalazku razem ze znanymi rozpuszczalnikami, rozrzedzalnikami i/lub srodkami odzywczymi, jak cukroza, glikoza, melasy, odpady pofermentacyjne, maka kukury¬ dziana, maka i platki owsiane, otreby pszeniczne, kasza pszeniczna, odpady rybne, makuchy, maka sojowa, maczka rybna, sieczka trawy alfaalfa, ko¬ niczyny i trawy, dodatki mineralne, jak maczka kostna, weglan wapnia, jodowana sól, witaminy jak witamina A, B, C lub D i inine odpowiednie 85 35 40 45 50 55 60 substancje, jak srodek konserwujacy, na przyklad kwas benzoesowy. Pasze lub woda pitna zawieraja substancje czynne w ilosciach okolo 0,0001—0,l§/o, korzystnie 0,001—0,02°/©. Srodki dodatkowe moga sie skladac z czystej substancji, jesli sa stosowane, np. do przygotowania wody pitnej, zawieraja jed¬ nak zwykle okolo 1—75%, korzystnie okolo 1—30°/o substancji czynnej.Ogólna ilosc substancji czynnej podanej w posta¬ ci preparatów weterynaryjnych lub w wodzie pit¬ nej odpowiada prawie wyzej podanej ilosci sub¬ stancji czynnej w postaci srodka paszowego.Preparaty weterynaryjne, srodki paszowe i srod¬ ki dodatkowe moga zawierac inne substancje czyn¬ ne fizjologiczne, jak np. sulfonamidy, np. N1-(2-chi- noksalinylo)-sulfainilamid lub N1-(6-chloro-2-pirazy- nylo)-sulfanilamid jak tez N-(2,6-dwumetoksy-4-pi- rymidynylo)-suilfanilamid, Nj-CS-etylo-l^^-tiodia- zolilo)-2-sulfanilamid, Nj-CS-metylo-S-izoksazolilo)- -sulfanilamid, Nj-(6-metoksy-3-pirydazynylo)-sulfa¬ nilamid i jego iNj-acylowa pochodna, N1-(4-metylo- -2Hpirymidynylo)-sulfanilamid, Nj-(2,6-dwumetylo- -4-pirymidynyilo)-sulfanilamid, Ni-^-metylo-l^^- -itiadiozolilo) -sulfanilamid, N1-(6-chloro-3-pirydazy- nylo)-sulfanilamid i jego sól sodowa, ^-(2-fenylo- • 3^pirazolilo)-sulfanilamid lub N1-(2-fenylo-5-mety- lo-3-pirozolilo)-suifanilamid.Sulfonamidy podanego typu stosuje sie w ilos¬ ciach odpowiadajacych 1/5—1/2 dawki czynnej an- tybakiteryjnie. Ponadto preparaty weterynaryjne, srodki paszowe i srodki dodatkowe, wedlug wyna¬ lazku, moga zawierac antybiotyki jak penicylina, streptomycyna, auromecyna, terramycyna, lub te- tracyklina, srodki przeciwpasozytnicze, jak ester metylowy kwasu 4-acetyloamino-2-etoksy^benzo- esowego, 2-amino-5-nitrotiazol, l-{5Hnitró-2^tiazoli- lo)-2-keto-czterohydroimidazol, kwas 6,7-dwualko- ksy-4-hydroksy-3-chinoljLnokarbo!ksylowy lub jego estry l/lub czwartorzedowe sole 5-metyloamoniuim- -4-ammopiryimidyny jak chlorowodorek chlorku 2-cyklopropylo- luib 2-cyklopropylometylo-4-amino- -5H(2,4-dwumetylopirydyriio)-metylopirydyny oraz chlorowodorek chlorku 2nmetylo- lub 2n-propylo- -4-amino-5-(2-metylo- lub 2,4^pirydynio)-metylopi- rymidyny i/lub srodki uspakajajace jak rezerpina, ester metylowy kwasu 18-epi-O-metyloreseirpinowe- go lub meprobamat.Sposób wedlug wynalazku wyjasniaja nizej po¬ dane przyklady, w których temperature podano w stopniach Celsjusza.Przyklad I. Mieszanine 19 g estru dwuetylo- wego kwasu (3,4JbisHcyklopropylo-metoksyfenylo- amino)-metyleno-malonowego z 95 ml eteru feny- lowego ogrzewano w ciagu 3 godzin pod chlodnica zwrotna, nastepnie ochlodzono, rozcienczono n-hek- sanem i przesaczono. Osad przemyto n-heksanem, przekrystalizowano z dwumetyformamidu i otrzy¬ mano ester dwuetylowy kwasu 6,7-bIs-cyklopropy- lo- metoksy- 4-hydroksy- 3-chinolinokarboksylowe- go o wzorze 6. Zwiazek ten topnieje w temperatu¬ rze 288—288,5° (z rozkladem). Przy ogrzewaniu mie¬ szaniny wyzej podanego zwiazku w etanolowym amoniaku w temperaturze 80—100° otrzymano amid kwasu 6,7^bis-cyklopropylometoksy-4-hydroksy-3- -chdnolinokarbokisylowego.68 968 Ift Mieszanine estru etylowego kwasu 6,7- propylometoksy- 4-hydroksy- 3-chinolinokarboksy- lowego i jodku metylu w dwumetyloformamidzie ogrzano w obecnosci bezwodnego weglanu potasu otrzymujac ester etylowy kwasu 6,7-bis-cyklo- propylometoksy- lnmetylo- 4-keto- 1,4-dwuhydro- -3-chinolinokarboksylowego.Wyzej wymienione produkty wyjsciowe mnozna otrzymac wedlug nastepujacego sposobu.Mieszanine 20,5 g 4-nitropirokotechiny z 40 ml 75*/o etanolu utrzymywana w atmosferze azotu, za¬ dano przy mieszaniu i chlodzeniu roztworem 12 g wodorotlenku sodu w 20 ml wody i po 15 minu¬ tach wylano do okolo dziesieciokrotnej ilosci ace¬ tonu. Otrzymany osad szybko odsaczono, przemyto woda i suszono w ciagu krótkiego czasu pod zmniejszonym cisnieniem, po czym (rozpuszczono w 900 ml sulfoitlenku dwumetylowego i roztwór utrzymywany w temperaturze 50—55° w atmosfe¬ rze azotu, zadano 46,5 g bromku cyklopropylo-me- tylu (o czystosci 84,5%).Mieszanine reakcyjna utrzymywano w ciagu 6 godzin, w temperaturze 60°, po czym ochlodzono i wylano do lodowatej wody, a wytracony osad odsaczono, przemyto woda i przekrystalizowano z izopropanolu. Otrzymany 4,5-ibisHcyklopropylome- toksyniitrObenzen topnieje w temperaturze 79—81°.Mieszanine 16,5 g 3,4-bisHcyklopropylOnmetoksy- nitrobenzenu i 210 ml bezwodnego etanolu uwo¬ dorniano w obecnosci 2 g 10% katalizatora stano¬ wiacego pallad osadzony na weglu i ipo zakoncze¬ niu wchlaniania wodoru, mieszanine przesaczono, przesacz zadano 16 g estru dwuetylowego kwasu etoksymeitylenomalonowego i mieszanine gotowano w ciagu 6 godzin pod chlodnica zwrotna w atmo¬ sferze azotu, nastepnie przesaczono i odparowano pod zmniejszonym cisnieniem.Po przekiystalizowaniu pozostalosci z eteru naf¬ towego otrzymano ester dwuetylowy kwasu (3,4- -bis- cyklopropylcmietoksyfenyloamdno)- metyleno- malonowego o temperaturze topnienia 62—64°.Przyklad II. Mieszanine 10 g estru dwuety- lowego kwasu (3,4-bis-cyklobuitylometoksyfenylo- amino)-metylenomalonowego i 100 mi eteru feny- lowego ogrzewano w ciagu 18 minut ipod chlodni¬ ca zwrotna. Nastepnie mieszanine reakcyjna ochlo¬ dzono, rozcienczono eterem naftowym i otrzymany osad odsaczono, wysuszono pod zmniejszonym cis¬ nieniem i przekrystalizowano z dwumetyloform- amidu. Oitrzymano ester etylowy kwasu 6,7-bis-cy- klobuitylometoksy- 4- hydroksy- 3- chinolinokaribo- ksylowego o wzorze 7. Zwiazek ten topnieje w temperaturze 299—300°. Uzyty w tym przykla¬ dzie zwiazek wyjsciowy mozna otrzymac nastepu¬ jaco: Do mieszania 11,5 g metylenu sodu i 200 mi dwu¬ metyloformamidu w atmosferze azotu, mieszajac dodano w ciagu 30 minut 15,5 g 4-riiitropirokatechi- ny w 180 ml dwumetyloformamidu i reakcje pro¬ wadzono jeszcze w ciagu 1 godziny. Nastepnie do mieszaniny wkroplono w ciagu 1 godziny 31,4 g bromku cyklobutylometylowego i mieszajac ogrze¬ wano w ciagu 4 godzin, w temperaturze 75—80°, po czym ochlodzono, wylano na lód, a stala sub¬ stancje odsaczono i przekrystalizowano z izopropa¬ nolu. Otrzymano 3,4-bis-cyklobutylometoksynitro- benzen o temperaturze topnienia 60—61°. Miesza¬ nine 9 g 5,4-bis-C3Hklobutylonieto(ks3^ito)ibenzenu z 60 ml bezwodnego etanolu uwodorniano w obec- 5 nosci 0,37 g tlenku (platyny. Po zuzyciu teoretycznej ilosci wodoru mieszanine poreakcyjna przesaczono, przesacz zadano 6,7 g estru dwuetylowego kwasu etoksymetyleno-malonowego i gotowano w ciagu 3 godzin pod chlodnica zwrotna w atmosferze azo- io tu. Po przesaczeniu odparowano przesacz pod zmniejszonym cisnieniem i otrzymano ester dwu¬ etylowy kwasu (3,4^bis-cyklobutylometoksyfenylo- aniino)Hmetylenomailonowego, który uzyto w nastep¬ nej reakcji bez dalszego oczyszczania. 15 Przyklad HI. Mieszanine 50 g estru dwuety¬ lowego kwasu (3,4-bis-cyklopropylometoksyfenyló- ammo)Hmetylenomalonowego i 600 ml eteru feny- lowego ogrzano w ciagu 15 jminut w temperaturze 20 250—260°, po czym ochlodzono do temperatury po¬ kojowej, rozcienczono eterem naftowym i otrzy¬ many osad odsaczono, wysuszono w temperaturze 80° pod zmniejszonym cisnieniem i przekrystalizo¬ wano z dwumetyloformamidu. Otrzymany ester ety- 25 Iowy kwasu 6,7-dwucyklopropylometoksy-4-hydro- ksy-3-chinolinokarboksylowego topnieje w tempe¬ raturze 290—293° (rozklad) i jest identyczny ze zwiazkiem otrzymanym sposobem podanym w przy¬ kladzie I. Przy stosowaniu odpowiedniego estru 30 kwasu cyjanooctowego zamiast estru kwasu malo- nowego otrzymano tym samym sposobem 3-cyja- no- 6,7- bis- cyklopropylometoksy- 4- hydroksychi- noline.Surowiec wyjsciowy mozna otrzymac nastepuja- 35 co wedlug nastepujacego sposobu.Roztwór 22 g pirokotechiny w 230 ml dwumety¬ loformamidu, dodano w ciagu 20 minut przy mie¬ szaniu i chlodzeniu lodem, w atmosferze azotu, do mieszaniny 17,2 g 56°/©-owej zawiesiny wodorku 40 sodu w oleju mineralnym i 500 ml dwumetyloform¬ amidu i mieszano dalej w ciagu nastepnych 90 mi¬ nut, po czym w ciagu 5 minut dodano przy chlo¬ dzeniu 60,4 g bromku cyklopropylometylu i mie¬ szano w ciagu 42 godzin, w temperaturze pokojo- 45 wej, nastepnie rozcienczono 100 ml wody i wylano do dwukrotnej ofbjetosci wody. Mieszanine ekstra¬ howano chlorkiem metylenu, wyciag organiczny przemyto 5%-owym wodnym roztworem wodoro- tlenlku sodu, wysuszono, przesaczono i odparowano. 50 Pozostalosc przedestylowano.Frakcja wrzaca przy temperaturze 168^172° (15 m Hg stanowi 1,2-bis-cyMopropylometoksyben- zen). 151 g 1,2-bis-cyklopropylometoksybenzenu roztarto na mialki proszek i dodano przy miesza- 55 niu, porcjami, do roztworu 400 ml stezonego kwa¬ su azotowego w 400 ml wody, przy czym utrzyma¬ no mieszanine nitrujaca przy temperaturze 20° przez chlodzenie na lazni lodowej. Po 3-godzinnym mieszaniu w temperaturze 10—15°, mieszanine re- 60 akcyjna rozcienczono 3000 ml wody i przesaczono, osad przemyto woda, wysuszono i przekrystalizo¬ wano z cykloheksanu. Tak otrzymany 3,4-bis-cy- klopropylometoksynitrobenzen topnieje w tempera¬ turze 80,5—81,5°. 65 Mieszanine 26,4 g 3,4-bis-cyklopropylometoksyni- trobenzenu z 200 ml bezwodnika etanolu uwodor-68 968 11 12 niono w obecnosci 1,2 g tlenku platyny przy po¬ czatkowym cisnieniu 3,5 atmosfery. Po zakoncze¬ niu poboru wodoru mieszanine zadano 22 g estru dwuetylowego kwasu etoksymetylenomalonowego i ogrzewano w ciagu 3 godzin pod chlodnica zwrot¬ na, po czym ochlodzono, katalizator odsaczono, przesacz odparowano pod zmniejszonym cisnieniem, a pozostalosc wysuszono i przekrystalizowano z eteru naftowego. Tak otrzymany ester dwuetylo¬ wy kwasu (3,4-bis-cyMopropylometoksy-fenyloaimi- no)^metylenu-malonowego topnieje w temperaturze 66—67°.Przy stosowaniu równowaznych ilosci estru ety¬ lowego kwasu etoksymelyleno-cyjanooctowego otrzymano tym samym sposobem ester etylowy kwasu (3,4-bis-cyklopropylonietoksyfenyloamino)- -metyleno- cyjanooctowego.Przyklad IV. Mieszanine 22 g estru dwuety¬ lowego kwasu (4-cyklopropyloetoksy)-2-trójfluoro- metylofenyloamino)-[metyleno(malonowego i 220 ml eteru fenylowego ogrzewano w ciagu 20 minut przy mieszaniu, w temperaturze 250—260° i po ochlo¬ dzeniu do temperatury pokojowej rozcienczono ete¬ rem naftowym i otrzymany osad odsaczono, a nastepnie przekrystalizowano z izopropanolu.Otrzymano ester etylowy kwasu 6-cyklopropylome- toksy- 4- hydroksy- 8- trójfluorometylo- 3- chino- linokartboksylowego o wzorze 8. Zwiazek ten top¬ nieje w temperaturze 195—196°.Uzyty w tym przykladzie produkt wyjsciowy mozna otrzymac nastepujaco. 20,7 g 4-hydroksy-2- -trójfluorometylonitrobenzenu i 100 ml dwumety¬ loformamidu zadano przy chlodzeniu 4,3 g 56°/o- -owej zawiesiny wodorku sodu w oleju mineral¬ nym i 100 ml dwunietyloformamidu i nastepnie dodano 15,3 g bromku cyklopropylometylu. Miesza¬ nine reakcyjna mieszano w ciagu 15 minut w at¬ mosferze azotu, a nastepnie wylano do nadmiaru acetonu. Otrzymany osad odsaczono i wysuszono pod zmniejszonym cisnieniem. Tak otrzymany 4-cy- klopropylometoksy- 2- trójfluorometylonitrobeinzen topnieje w temperaturze 46—48°.Mieszanine 15,7 g 4-cyklopropylometoksy-2-trój- fluorometylonitrobenzenu w 100 ml etanolu uwo¬ dorniono w obecnosci 0,8 g tlenku platyny i przy cisnieniu poczatkowym 3,25 atmosfery. Po zuzyciu teoretycznej ilosci wodoru mieszanine zadano 13 g estru dwuetylowego kwasu etoksymetyleno-malo- nowego i gotowano w ciagu 3 godzin pod chlodni¬ ca zwrotna, nastepnie przesaczono i przesacz odpa¬ rowano pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymano ester dwuetylowy kwasu (4-cyklopropylometoksy- -2- trójfluorometylofenyloamino)- metyleno- malo- nowego o temperaturze topnienia 55—58°.Przyklad V. Mieszanine 37,6 g estru dwuety¬ lowego kwasu :(4-cykliopropylometoksy-2Hmetylo- -fenyloamino)-metyleno-malonowego i 300 ml ete¬ ru dwufenylowego gotowano pod chlodnica zwrot¬ na w ciagu 20 minut. Po ochlodzeniu rozcienczono eterem, otrzymamy osad odsaczono, wysuszono i przekrystalizowano. Otrzymany ester dwuetylowy kwasu 6-cykloprqpylometoksy-4-hydrdksy-8Hmety- lo-3^chinolinokarboksylowego o wzorze 9. Zwiazek ten topnieje w temperaturze 293,5°.Przy zastosowaniu w powyzszym sposobie jako surowca wyjsciowego estru dwuetylowego kwasu (4- cyklopropylornetylo- merkapto- 2- metylofeny¬ loamino)-metyleinomalonowego otrzymano ester 5 etylowy kwasu 6-icyklopropylometylomerkapto-4- -hydroksy-8-metylo-3-chinolinokarboksylowego. Su¬ rowiec wyjsciowy imozna wytworzyc nastepujaco.Roztwór 38,3 g 4-hydroksy-2-metylo-nitrobenze- nu w 200 ml dwumetyloformamidu \zadano miesza¬ lo nina zlozona z 150 ml dwumetyloformamidu i 10,8 g 56°/o-owej zawiesimy wodorku sodu w ole¬ ju mineralnym, po czym mieszano w ciagu 4 go¬ dzin w atmosferze azotu, a nastepnie zadano 36 g bromku cyklopropylometylu. Po 4-godzinnym ogrze- 15 waniu w temperaturze 75—80°, mieszanine ochlo¬ dzono, rozcienczono woda i ekstrahowano chlor¬ kiem metylenu, wyciag organiczny przemyto 2%-owym wodnym roztworem wodorotlenku sodu i woda, wysuszono, przesaczono i odparowano. Tak 20 otrzymany 4-cyklopropylonietoksy-2-imetylo-nitro- benzen topnieje w temperaturze 39-—40°. Nastepnie 23,7 g 4-cyklopropylametoksy-2-metylonitrobenze- nu w 100 ml ibezwodnego etanolu uwodorniono pod cisnieniieim 2,75 atm. w obecnosci 1,2 g tlenku pla- 25 tyny, po czym mieszanine zadano 20,4 g estru dwu¬ etylowego kwasu etoksynietyleno-malonowego i utrzymywano w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 3 godzin. Po przesaczeniu, prze¬ sacz odparowano do sucha i otrzymano ester dwu- 30 etylowy kwasu (4Hcyklopropylometoksy-2-metylo- fenyloamino)-metyleno-malonowego o temperaturze topnienia 94°.Surowiec wyjsciowy do estru dwuetylowego kwa¬ su (4-cyklopropylonieirkapto-2-metylo-fenylo-ami- no)-metylenomalonowego otrzymano przez trakto¬ wanie 4-cyklopropylomerkapto-2-nietylonlitroben- zenu siarkowodorem w amoniakalnym roztworze w temperaturze 50.—60° i reakcje pólproduktu z estrem dwuetylowym kwasu etoksymalonowego.Przyklad VI. Mieszanine 12 g estru dwuety¬ lowego kwasu (2-cyklopropylometoksy-fenyloaimi- no)-metylenomalonowego i 100 ml eteru dwufeny¬ lowego utrzymywano w stanie wrzenia w ciagu 45 minut pod chlodnica zwrotna, po czym pozosta¬ wiono na okres 2 dni w temperaturze pokojowej i wlano do 2000 ml n-heksanu. Wytworzony osad odsaczono i przekrystalizowano z metanolu i otrzy¬ mano ester etylowy kwasu 3-cyklopropylometoksy- -4-hydroksy-3-chinoliino-kairboksylowego o wzorze 10, o temperaturze topnienia 175—177°.Surowiec wyjsciowy imozna wytworzyc wedlug nastepujacego sposobu. Roztwór 13 g nitrofenolu^ 55 w 50 mi etanolu zadano przy chlodzeniu na lazni lodowej 4,9 g wodorotlenku sodu w 20 ml wody i mieszaninie rozcienczono 500 ml sulfotlenku dwu- metylowego, po czym dodano 18,9 g bromku cyklo¬ propylornetylowego i mieszajac ogrzewano w tem- 60 peraturze 74° w ciagu 12 godzin. Po ochlodzeniu wylano do 3000 ml wody lodowej i ekstrahowano eterem, warstwe organiczna wysuszono, przesaczo¬ no i odparowano, a pozostalosc przedestylowano.Otrzymano 2-cyklopropylometoksynitrobezen w po- 65 staci frakcji wrzacej w temperaturze 120—125° przy 0,2 mm Hg. 35 45 5013 Mieszanine 2-cykloprapylometQksynitrobenzenu i 150 nil bezwodnego etanolu uwodorniano pod cisnieniem 2,25 atm, w ciagu 2 godzin w obecnosci palladu osadzonego na weglu, po czym mieszanine przesaczono, a przesacz zadano 12 g estru dwuety- lowego kwasu etoksymetylenomalonowego i utrzy¬ mywano w stanie wrzenia w ciagu 6 godzin pod chlodnica zwrotna, a nastepnie w ciagu 16 godzin w temperaturze pokojowej. Po przesaczeniu prze¬ sacz odparowano uzyskujac ester dwuetylowy fcwa- su (2-cyklopropylometoksyfenyloamino)-imetyleno- -malonowego, który stosowano bez dalszego oczysz¬ czania uzyto do dalszych reakcji.Przyklad VII. Mieszanine 3 g estru etylowe¬ go kwasu 6,7-bis-cyklopropylometoksy-4-hydroksy- -3-chiinolinokarboksyilowego, 3,5 ml wodzianu hy¬ drazyny i(99%) i 50 ml etanolu ogrzewano w zam¬ knietej .rurze w ciagu 12 godzin w temperaturze 150°, po czym ochlodzono, mieszanine poreakcyjna przesaczono, osad przemyto zimnym etanolem i przekrystalizowano z mieszaniny etanolu z izo- propanolem. Tak otrzymany hydrazyd kwasu 6,7- bis- cyklopropylometoksy- 4- hydroksy- 3- chi- nolinokarbdksylowego o wzorze 11. Zwiazek ten topnieje w temperaturze ponad 290°.Przyklad VIII. Mieszanine 4 g estru dwuety- lowego kwasu (3,4-ibis-cyklqpropylometoksy-fenylo- -amino)-metyleno-malonowego i 2 g tlenochlorku fosforu ogrzewano w ciagu 4 godzin na lazni pa¬ rowej, po czyni ochlodzono, zadano lodem i chlo¬ roformem, a nastepnie zaUkalizowano 2 N roztwo¬ rem wodnym wodorotlenku sodu. Otrzymany staly produkt przesaczono, przemyto benzenem i wod¬ nym etanolem i przekrystalizowano z dwumetylo- fonmamidu. Tak otrzymany ester etylowy kwasu 6,7- bis- cyklopropylometoksy- 4- hydroksy- 3- chi- nolinokarboksylowego topnieje w temperaturze 287—288° (z rozkladem) i jest identyczny z produk¬ tem otrzymanym sposobem podanym w przykla¬ dzie I.Otrzymany w powyzszym sposobie jako pólpro¬ dukt ester etylowy kwasu 6,7Hbis-cyklopropylome- toksy-4-cMoix-3-ichinolinOkarboksylowy niozna równiez przeksztalcic w zadany produkt, jesli tle¬ nochlorek odparuje sie pod zmniejszonym cisnie¬ niem, a pozostalosc podda hydrolizie rozcienczo¬ nym kwasem octowym.Przyklad IX. Mieszanine 13 g estru dwuety- lpwego kwasu (4Hcyklopropylometo;ksy-3-izobutylo- -ketofenyloamino)-metylenomalonowego i 200 ml eteru fenylowego ogrzewano w ciagu 45 minut w temperaturze 250°, po czym ochlodzono, rozcien¬ czono n-heksanem, wydzielony osad odsaczono i przekrystalizowano z 350 nil dwumetylofonmami- du. Otrzymany ester etylowy kwasu 6-cyklopropy- lometoksy- 4- hydroksy- 7- izobutyloksy- 3- chino- linokarboksylowego o wzorze 12 topnieje w tempe¬ raturze 2'85° (rozklad). Surowiec wyjsciowy moze byc otrzymany nastepujaco. Uzyty w tym przykla¬ dzie produkt wyjsciowy mozna otrzymac nastepu¬ jaco. 500 g surowej mieszaniny skladajacej sie z 65% eteru monocyklopropylornetylowego piroka¬ techiny i 35% eteru bis-cyklopropylometylowego 5 968 U pirokatechiny (rozpuszczono w 200 ml toluenu i po¬ traktowano 196 g 50%-owego wodnego roztworu wodorotlenku sodu. Powstaly osad odsaczono i przemyto mieszanine skladajaca sie z etanolu 5 i toluenu. Otrzymano sól sodowa eteru imonocyklo- propylometylowego pirokatechiny o temperaturze topnienia 165°.Do zawiesiny 431 g sold sodowej eteru monocyk- loprcpylometydowego pirokatechiny w 1000 ml to- 10 luenu mieszajac dodano porcjami w temperaturze 20° 352 g chlorku benzoilu, po czym mieszano da¬ lej w ciagu 5 godzin, a nastepnie przesaczono, przesacz odparowano pod zmniejszonym cisnie¬ niem, a pozostalosc przedestylowano uzyskujac 15 frakcje wrzaca w temperaturze 143° przy 0,25 mm Hg stanowiaca ester 2-cyMopropylometoksyfenylo- wy kwasu benzoesowego. Roztwór 100 g estru 2-cyklopropylometoksyfenylowego kwasu benzoeso¬ wego w 450 ml lodowatego kwasu octowego zada- 20 no dymiacym kwasem azotowym i ogirzewano w ciagu 1'5 minut na lazni parowej, a nastepnie odparowano pod zmniejszonym cisnieniem.Pozostalosc przekrystalizowano z 500 ml izopro- panolu otrzymujac ester 2-cyklopropylometoksy-5- 25 -nitrofenylowy kwasu benzoesowego o temperatu¬ rze topnienia 99—101°. Mieszanine skladajaca sie z 69,8 g estru 2-cyMopropylometoksy-5Hnitro-feny¬ lowego kwasu benzoesowego, 500 ml 95%-owego etanolu i 25 g 50%-owego wodnego roztworu wo- 30 dorotlenku sodu utrzymywano w stanie wrzenia w ciagu 2 godzin pod chlodnica zwrotna, po czym odparowano pod zmniejszonym cisnieniem. Pozo¬ stalosc rozpuszczono w 300 ml wody, mieszanine zakwaszono 43 nil stezonego kwasu solnego i eks- 35 trahowano 300 ml chlorku metylenu. Wyciag orga¬ niczny przemyto woda i wodnym roztworem kwas¬ nego weglanu sodu, wysuszono, przesaczono i od¬ parowano.Pozostalosc przekrystalizowano z 200 ml izopro- 40 panolu uzyskujac 4-cyklopropylometoksy-3-hydro- ksy-nitrobenzen o temperaturze topnienia 105—108°.Zawiesine 35 g 4-cyMopropylometoksy-3-hydroksy- -nitrobenzenu w 500 ml benzenu zadano 6,4 g wo¬ dorotlenku sodu w postaci granulek, a nastepnie 45 utrzymywano w stanie wrzenia .pod chlodnica zwrotna w ciagu 2,5 godziny, przy czym usuwano wode tworzaca sie w czasie reakcji za pomoca na¬ sadki do destylacji azeotropowej. Mieszanine po¬ reakcyjna przesaczono i otrzymany osad wprowa- 50 dzono do 200 ml dwumetylofosformamidu, po czym dodano 1 g jodku sodu i 30 g bromku izobutylu i mieszanine ogrzewano w ciagu 48 godzin w tem¬ peraturze 60°, dodano 500 ml wody i otrzymany osad odsaczono i przekrystalizowano z 250 ml izo- 55 propanolu, uzyskujac 4-cyklopropylometoksy-3-izo- butyloksy-nitrobenzen o temperaturze topnienia 55—59°.Mieszanine z 21,3 g 4-cykilopropylometoksy-3-izo- butyloksy-nitrobenzenu i 120 ml etanolu uwodor- 60 niano w obecnosci 0,44 g wilgotnego 5^/o-owego palladu osadzonego na weglu, az do ustania wchla¬ niania wodoru po czym mieszanine przesaczono, przesacz zadano 19,5 g estru dwuetylowego kwasu etoksymetyleno-malonowego i utrzymywano w sta- 65 nie wrzenia w ciagu 3 godzin pod chlodnica zwrot¬ na, po czym odparowano pod zmniejszonym cisnie-68 968 15 16 niem. Otrzymamy ester dwuetylowy kwasu (4-cyk- JopixDpylometoksy- 3- izobutyloksyfenyloamino)- -metylenomalonowego bez oczyszczania uzyto do nastepnej reakcji. 5 Przyklad X. Mieszanine 29 g estru dwuety- lowego kwasu (3^yklopropylometoksy-4-izobutylo- ksy-fenyloamino)^metylemomalonowego z 200 ml eteru dwufemylowego ogrzewano w ciagu 10 minut w temperaturze 252°, po czym ochlodzono, przesa- 10 czono i uzyskany osad przekrystalizowano z 400 ml dwumetyloformamidu. Otrzymano ester etylowy kwasu 7-cyklopTOpylo-metoksy-4-hydroksy-6-izo- butyloksy-3^hmolinokarboksylowego, o wzorze 13 0 temperaturze, topnienia283°. 15 Produkt wyjsciowy mozna wytworzyc nastepu¬ jaco: Roztwór 55 g pirokatechiny w 250 ml bezwod¬ nego etanolu zadano stezonym roztworem 20 g wo¬ dorotlenku sodu w etanolu i mieszano w ciagu 20 1 godziny, po czym dodano 1 g jodku sodu, a na¬ stepnie 75 g bromku izobutylu i utrzymywano w stanie wrzenia na lazni parowej w ciagu 8 go¬ dzin, pod chlodnica zwrotna. Po rozcienczeniu 500 ml wody mieszanine ekstrahowano 200 ml 25 chlorku metylenu wyciag organiczny wysuszono, przesaczono i odparowano, a pozostalosc przedesty¬ lowano. Frakcja odebrana w temperaturze 85° przy 1,5 mm Hg stanowi eter monoizobutylowy piroka¬ techiny. 30 Roztwór 80 g eteru monoizobutylowego pirokate¬ chiny w 300 ml benzenu zadano 20 g wodorotlenku sodu i mieszajac utrzymywano w stanie wrzenia w ciagu 30 minut pod chlodnica zwrotna. Otrzy¬ many osad odsaczono, wysuszono i ponownie za- 35 wieszano w 300 ml benzenu i do zawiesiny mie¬ szajac wkroplono w temperaturze 25° w ciagu 4 godzin 70 g chlorku benzoilu. Mieszanine pore¬ akcyjna przemyto 200 ml 2%Kwego wodnego roz¬ tworu wodorotlenku sodu i 200 ml wody, roztwór 40 organiczny wysuszono i odparowano, a pozostalosc przedestylowano. Frakcja odebrana w temperaturze 165° przy 0,5 mm Hg stanowi ester 2-izobuityloksy- fenylowy kwasu benzoesowego do roztworu 65 g estru 2-izobutyloksyfenylowego kwasu benzoeso- 45 wego w 650 ml lodowatego kwasu octowego doda¬ no 65 ml dymiacego kwasu azotowego i mieszani¬ ne ogrzewano na lazni parowej w ciagu 20 minut, a nastepnie rozcienczono 650 ml wody. Otrzymany osad odsaczono i przekrystalizowano z 400 ml izo- 50 propanolu, uzyskujac ester 2-izobuityloksy-5-nitro- -fenylowy kwasu benzoesowego o temperaturze topnienia 76—78°.Mieszanine skladajaca sie z 55 g eteru 2-izobu- tylOksy-5-niitrofenylowego kwasu benzoesowego, 55 200 ml 95%-owego uwodnionego etanolu i 15 g 50°/o-owego wodnego roztworu wodorotlenku sodu utrzymywano w stanie wrzenia w ciagu 2 godzin pod chlodnica zwrotna, po czym odparowano pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc rozpuszczono 60 w 300 ml wody, roztwór zakwaszono 40 ml stezo¬ nego kwasu solnego i ekstrahowano 300 ml chlor¬ ku metylenu.Wyciag organiczny mieszano w ciagu 16 godzin z 500 ml 10%-owego wodnego roztworu kwasnego 65 weglanu sodu, po czym czesc organiczna oddzielo¬ no, przemyto 100 ml wody, wysuszono, przesaczono i odparowano. Otrzymany 3-hydiroksy-4-izobutyl- oksynatrobenzen topnieje w temperaturze 60°. Za¬ wiesine 29 g 3-hydroksy-4-izobutyloksynitrobenze- nu w 200 ml toluenu zadano 5,5 g wodorotlenku sodu, a otrzymana mieszanine gotowano w ciagu godziny pod chlodnica zwrotna, po czym odparo¬ wano pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc rozpuszczono w 100 ml dwumetyloformamidu i za¬ dano 0,5 g jodku sodu, a nastepnie 20 g chlorku cyklopropylometylu. Mieszanine mieszano na lazni parowej w ciagu 24 godzin, po czym rozcienczono 200 ml wody. Otrzymany osad odsaczono, przekry¬ stalizowano z 200 ml izopropanolu otrzymujac 3- cyklopropylometoksy- 4- izobutyloksynitiroben- zen o temperaturze topnienia 71—73°.Mieszanine 22 g 3-cyklopropylometxksy-4-izobu- tyloksynitrobenzenu ze 100 ml etanolu uwodornio¬ no w obecnosci 0,46 g wilgotnego 5°/o-owego palla¬ du osadzonego na weglu, jako katalizatora. Po za¬ konczeniu wchlaniania wodoru mieszanine przesa¬ czono, przesacz zadano 18,1 g estru dwuetylowego kwasu etoksymetylenomalonowego i utrzymywano w stanie wrzenia w ciagu 3 godzin pod chlodnica zwrotna, a nastepnie odparowano pod zmniejszo¬ nym cisnieniem. Tak otrzymany ester dwuetylowy kwasu (3-cyklopropylometoksy-4-izObutyloksyfeny- loamino)-metyleno-rmalonowego stosowano bez dal¬ szego oczyszczania.Przyklad XI. Mieszanine 8 g estru dwuetylo¬ wego kwasu 3,4-bis-cyklopropyloksy-fenylo-amino- -metyleno-malonowego i 75 ml eteru fenylowego ogrzewano w ciagu 5 minut pod chlodnica zwrotna.Otrzymany osad odsaczono i przekrystalizowano z dwumetyloformamidu, uzyskujac ester etylowy kwasu 6,7-bis-cyklopentylo-bis-4-hyd'roksy-3-chino- linokarboksylowego, o wzorze 14 o temperaturze topnienia 247° (rozklad).Produkt wyjsciowy mozna otrzymac nastepujaco.Do roztworu 11,2 g wodorotlenku potasu w 50 ml bezwodnego etanolu mieszajac w atmosferze azo¬ tu, w temperaturze 70°, w ciagu 60 minut dodano 11 g pirokatechiny, po czym w ciagu 10 minut do¬ dano 44,6 g chlorku cyklopentylu i utrzymywano w stanie wrzenia w ciagu 3 godzin pod chlodnica zwrotna, a nastepnie mieszanine ochlodzono i prze¬ saczono. Przesacz odparowano pod zmniejszonym cisnieniem a pozostalosc rozpuszczono w wodzie i ekstrahowano eterem. Wyciag organiczny prze¬ myto 5%-owym roztworem wodnym wodorotlenku potasu, a nastepnie woda i wysuszono, przesaczono i odparowano, a pozostalosc przedestylowano.Frakcja odebrana w temperaturze 199—202° przy 16 mm Hg stanowi eter bis-cyklopentylowy piro¬ katechiny. Mieszanine 30 ml stezonego kwasu azo¬ towego i 30 ml wody w temperaturze 0° zadano porcjami, 12,5 g eteru bis-cyklopentylowego piro¬ katechiny mieszajac ogrzewano w ciagu 4 godzin w temperaturze 0°, po czym wylano do 120 ml wo¬ dy i ekstrahowano chlorkiem metylenu. Wyciag organiczny przemyto woda, wysuszono, przesaczo¬ no i odparowano. Pozostalosc roztarto z eterem i przekrystalizowano z uwodnionego etanolu. Otrzy¬ mano 3,4Hbis-cyklopentyloksy-nitrobenzen o tempe¬ raturze topnienia 45—46°.17 Mieszanine 7 g 3,4-bis-cyklopentyloksyHnitroben- zenu z 50 nil etanolu uwodorniano teoretyczna iloscia wodoru w obecnosci 0,2 g tlenku platyny, po czyni mieszanine poreakcyjna przesaczono, przesacz zadano 5 g estru dwuetylowego kwasu etoksymetylenomalonowego i utrzymywano w sta¬ nie wrzenia w ciagu 3 godzin pod chlodnica zwrot¬ na. Mieszanine poreakcyjna odparowano pod zmniejszonym cisnieniem, a pozostalosc zawieraja¬ ca eter dwuetylowy kwasu (3,4-ibis^cyklopentyloksy- -fenyloamino)-metyleno-malonowego stosowano bez dalszego oczyszczania.Przyklad XII. Mieszanine 5 g estru etylowe¬ go kwasu 'bis-c3^kllopropylometoksy-4-hydroksy-3- -chinolinokairboksylowego i 29 mi 10°/o-owego roz¬ tworu wodorotlenku sodowego utrzymywano w sta¬ nie wrzenia w ciagu 1 godziny pod chlodnica zwrot¬ na, po czym ochlodzono, zakwaszono 6 N kwasem solnym, a utworzony osad odsaczono i przemyto woda. Otrzymano kwas 6,7-bis-cyklopropylomet- oksy-4-hydroksy-3-chinolinokarboksylowy o wzo¬ rze 15 o temperaturze topnienia 260—263°. Miesza¬ nine skladajaca sie z 1 g kwasu 6,7-bis-cyklopro- pylometoksy- 4- hydroksy- 3- chinolinokariboksylo- wego, 0,507 ml 6 N wolnego lugu sodowego, 20 ml wody ogrzewano w ciagu 30 minut w temperaturze 100°, a nastepnie ochlodzono, skoagulowano tolue¬ nem, odsaczono sól sodowa kwasu 6,7-bis-cyklopro- pylometoksy- 4- hydroksy- 3- chinolinokariboksylo- wego, przemyto toluenem i wysuszono pod zmniej¬ szonym cisnieniem. Sól rozklada sie w temperatu¬ rze okolo 280°.Przyklad XIII. Mieszanine skladajaca sie z 50 g estru dwuetylowego kwasu (4-cyklopropy- lometoksy- fenylo- amino)- metylenomalonowego i 400 g eteru fenylowego ogrzewano w ciagu 40 mi¬ nut w temperaturze 255—260°, po czym ochlodzo¬ no, rozcienczono heptanem, osad odsaczono i prze¬ myto goracym heptanem. Otrzymano ester etylo¬ wy kwasu 6-cyklopropylometoksy-4-hydroksy-3- -chinolinokarboksylowego o wzorze 16, o tempera¬ turze topnienia 265—268°.Produkt wyjsciowy mozna otrzymac wedlug sposobu opisanego w przykladzie VI, przez zasto¬ sowanie odpowiedniego pólproduktu.Przyklad XIV. Postepuje sie wedlug sposobu zilustrowanego wyzej podanymi przykladami ale z ta róznica, ze stosuje sie odpowiednie produkty wyjsciowe i uzyskuje nastepujace zwiazki: ester etylowy kwasu 7-cyklopropylometoksy-4-hydroksy- -3Hohinolinokairboksylowego o temperaturze topnie¬ nia powyzej 290°C po krystalizacji z dwumetylo¬ formamidu, zwiazek ten mozna uzyskac przez cyk¬ lizacje estru dwuetylowego kwasu (3-cyklopropylo- metoksyfenyloamino)-metylenomalonowego otrzy¬ mywanego z 3-mitrofenolu poprzez 3-cyklopropylo- metoksynilrobenzen, o temperaturze topnienia 124° przy 0,3 mm Hg, jak i 3-cyklopropylometoksyani- line, przy czym ten ostatni zwiazek poddaje sie odpowiednio reakcji z estrem dwuetylowym kwa¬ su etoksymetylenomalonowego.Ester etylowy kwasu 7-chloro-6-cyklopropylome- toksy-4-hydroksy-3-crimolmokaiiboksylowego o tem- 968 18 peraturze topnienia wyzszej od 260° po krystalizacji z dwumetyloformanudu mozna otrzymac przez cyklizacje estru dwuetylowego kwasu (3-chloro-4r -cyklor^opylomedxlKylenylc^uiiino)- metyleno- ma- 5 lonowego, uzyskiwanego z 2-chloro-4-nitrofenolu przeksztalcanego kolejno w 3-chloro-4^cyklopropy- lometbksy-nitrobenzen, o temperaturze topnienia 43—47° a nastepnie w 3-chloix)-4-cyklopropylome- toksyaniline, która nastepnie poddaje sie reakcji 10 z estrem dwuetylowym kwasu etoksymetylenoma- lonowego.Ester etylowy kwasu 7-berizyloksy-6-cyklopropy- lometoksy- 4- hydroksy'- 3- cHinolmokarboksylo- wego o temperaturze topnienia 294—295° (rozklad), L5 po krystalizacji z dwumeiyloformamidu uzyskuje sie przez cyklizacje estru dwuetylowego kwasu (3- benzyiloksy- 4- cyklopropylo- metoksyfenylo- ammo)-metyleno-malonowego, stanowiacego oleisty produkt, wytwarzanego z pirokatechiny przeksztal- io canej kolejno w eter monocyklopropylo-metylowy pirokatechiny, o temperaturze wrzenia 90—94° przy 0,4 mm Hg w ester fenylowy kwasu 2-cyklo- propylometoksy-5-nitrobenzoesowego o temperatu¬ rze topnienia 96—99°, po krystalizacji z izopropa- :5 nolu, 4-cyklopropylonieitoksy-3-hydroksyn,iJtroben- zen, o temperaturze topnienia 104—105° po sprosz¬ kowaniu w benzenie, 3-benzyloksy-4-cykIopropylo- metoksynitrobenzen, o temperaturze topnienia 91—92°C po krystalizacji z mieszaniny izopropano- o lu i heksanu, jak i 3-benzyloksy-4-cyklopropylo- metoksyaniline, która poddaje sie reakcji z estrem dwumetylowym kwasu etoksymetylenomalonowego.Esiter etylowy kwasu 7-cyklopropylometoksy-4- -hydroksy- 6- n- propylo- 3- chinolinokarboksylo- 5 wego o temperaturze topnienia 292—293° (z rozkla¬ dem) po krystalizacji z dwumetyloformamidu uzys¬ kuje sie przez cyklizacje estru dwuetylowego 'kwa¬ su (3- cykl-opropylometoksy- 4- n- propylofenylo- amino)-metyleno-malonowego wytwarzany np. w 0 kolejnych reakcjach z 3-acetyloaminofenolu po¬ przez eter allilo 3-acetylc^niinofenylowy, o tempe¬ raturze topnienia 85—88° po krystalizacji z miesza¬ niny benzenu i eteru naftowego, 3-acetyloamino-6- -allilofenol, o temperaturze topnienia 165—166°, po . krystalizacji z wody otrzymany razem z 3-acetylo- amino-2-allilofeaolem, o temperaturze topnienia 147—152° po krystalizacji z wody, 3-acetyloamino- -6-n-propylofenol o temperaturze topnienia 178— 179° po krystalizacji z izopropanolu, 3-cyklopropy- lometoksy-4-n-propyloacetanilid o temperaturze topnienia 70—74° i 3-cyklopropylometoksy-4-n-pro- pyloaniline, o temperaturze wrzenia 100—120° przy 0,075 mm Hg, który poddaje sie reakcji z estrem dwuetylowym kwasu etoksymetylenomalonowego.Ester etylowy 'kwasu 7-cyklopropylometoksy-4- 1 -hydroksy- 8- n- propylo- 3- chMolinokarooksylo- wego o temperaturze topnienia 192—193° po kry¬ stalizacji z dwumetyloformamidu uzyskuje sie przez cyklizacje estru dwuetylowego kwasu (3-cy- klopropylometoksy- 2- n- propylofenyloamino)-me- tyleno-malonowego, wytwarzanego np. w kolejnych reakcjach z 3-acetyloamino-2-allilofenolu poprzez 3-acetyloamino-2-n-propylofenol o temperaturze topnienia 148—155°, 3- cyklopropylometoksy- 2- n- -propyloacetainilid o temperaturze topnienia li8— 120° i 3-cyklopropylometoksy-2-n-propyloaniline68 968 19 o temperaturze wrzenia 90—98° przy 0,05 mm Hg, przy czym ten ostatni zwiazek poddaje sie reakcji z estrem dwuetylowym kwasu etoksymetyleno-nia- lonowego.Ester etylowy kwasu 6-cyklopropylometoksy-7- -dwuetyloamino- 4- hydroksy- 3- chinolinokarbo¬ ksylowego o temperaturze topnienia 194—195° po krystalizacji z mieszaniny etanolu i estru etylowe¬ go kwasu octowego uzyskuje sie przez cyklizacje estru dwuetylowego kwasu (4-cyklopropylometo- ksy- 3- dwuetyloaminofenyloamino)- metyleno-ma- lonowego wytwarzanego, np. z 2-ammo-4-nitrofe- nolu poprzez 2Hdwuetyloamino-4-nitro£enol o tem¬ peraturze topnienia 91—94° po krystalizacji z wod¬ nego etanolu, 2-icyklopropylometoksy-N,N-dwuety- lo-5-nitroainfiline o temperaturze wrzenia 116—124° przy 0,05 mm Hg i 4-cyklopropylometoksy-3-dwu- etyloaminoaniline, 'która poddaje sie nastepnie re¬ akcji z estrem dwuetylowym kwasu etoksymeityle- no-malonowego.Ester metylowy kwasu 6-n-butylo-7-cykiopropy- lometoksy- 4- hydroksy- 3- chinolinokairboksylowe- go o temperaturze topnienia 285—287° po krystali¬ zacji z dwumetyloformamidu uzyskuje sie przez cyklizacje estru dwumetylowego kwasu (3-cyklo- propylometoksy- 4- n- butylofenyloamino)- metyle- no-mal'onowego wytwarzanego, np. z 3-acetyloami- nofenolu w kolejnych reakcjach poprzez 3^butyry- loksyacetanilid o temperaturze topnienia 88—89,5° po krystalizacji z mieszaniny benzenu i heksanu, 5-acetyloammo-2-butyrylofenol o temperaturze top¬ nienia 115—117°, po przemyciu woda, 5-acetyloami- no-2-n-butylofenol o temperaturze topnienia 143— 145°, 4^n-baitylo^3-cyklopropylometoksyacetanilid o temperaturze topnienia 77—79° po krystalizacji z eteru naftowego i 4-n-butylo-3-cyklopropyloime- toksyaniline, która poddaje sie reakcji z estrem dwumetylowym kwasu etoksymetylenomalonowego.Ester etylowy kwasu 6-n-butylo-7-cyklopropylo- metoksy- 4- hydroksy- 3- chinolinokarboksylowego o temperaturze topnienia 291—292° (z rozkladem) uzyskuje sie przez cyklizacje estru dwuetylowego kwasu (3-cyklopropylometoksy-4Hn-butylofenylo- amino)-metyleno-malonowego, wytwarzanego np. z 4-n-butylo-3-cyMopropylometoksyanilmy w re¬ akcji z estrem dwuetylowym kwasu etoksymetyle- nonmalonowego.Ester metylowy kwasu 6,7-bis-cyklopropylome- t6ksy-4-hydroksy-3-chuiolinokarboksylowego o tem¬ peraturze topnienia 269—272° po krystalizacji z dwumetylofoirmamidu uzyskuje sie przez cykli¬ zacje estru dwumetylowego kwasu (3,4-bis-cyklo- propylometoksyienyloamino)- metyleno- malonowe- go o temperaturze topnienia 68—69° po krystali¬ zacji z eteru naftowego wytwarzanego w reakcji 3,4-ibis-cyklopropylometoksyaniliny z esitrem dwu¬ metylowym kwasu etoksymetylenomalonowego.Ester etylowy kwasu 7-n-butylo-6-cyklopropylo- metoksy- 4- hydroksychinolinokarboksylowego o temperaturze topnienia 259—261° (z rozkladem) po przemyciu eterem naftowym, uzyskuje sie przez cyklizacje estru dwuetylowego kwasu (3-n-butylo- -4- cyklopropylometoksyfenyloamino)- metyleno- -malonowego wytwarzanego np. 4-acetyloaminofe- nolu, poprzez 4-butyryloksyacetanilid o temperatu¬ rze topnienia 145—146° po przemyciu woda, 3-bu- 20 tyrylo-4-hydroksyacetanilid o temperaturze topnie¬ nia 100—102° po krystalizacji z benzenu, 3-n-buty- lo-4-hydroksyacetanilJid o temperaturze topnienia 83—85° po sproszkowaniu z n-heksanem, 3-n-buty- 5 lo-4-cyklopropylometoksyacetyloaniilid o tempera¬ turze topnienia 65—67° po sproszkowaniu w eterze naftowym i 3-n-bu,tylo-4-cyklopropylometoksyanili- ne, która poddaje Sie reakcji z estrem dwuetylo¬ wym kwasu etoksymetylenomalonowego. 10 Ester metylowy kwasu 7Hn-butylo-6-cyklop;ropy- lometoksy- 4- hydroksychinolinokariboksylowego o temperaturze topnienia 257^259° (z rozkladem) uzyskiwanym przez cyklizacje estru dwumetylowe¬ go kwasu (3-n-ibutylo-4^yklapropylometoksyfenylo- 15 amino)-metyleno-^malonowego wytwarzanego w re¬ akcji 3-n-butylo-4-cyklopropylometoksyaniliny z es¬ trem dwumetylowym kwasu etoksymetyleno-malo- nowego.Ester etylowy kwasu 6Hcykloprcpylometoksy-4,7- 2Q dwuhydroiksychinolinokarbaksylowego o tempera¬ turze topnienia 276° po krystalizacji z dwumetylo¬ formamidu uzyskiwanego, np. z 4-cyklopropylome- toksy-3-hydroksyniitrobenzenu w reakcji z estrem dwuetylowym kwasu etoksymetylenomalonowego. 23 Przyklad XV. Mieszanine 22 g etylowego kwasu 6,7-bis-cyklopropylometoksy-4-hydroksy-3- -chinolinokarboksylowego, 5,2 g 56% zawiesiny wo¬ dorku sodu w oleju mineralnym i 250 ml dwume¬ tyloformamidu, w atmosferze azotu, mieszajac, ogrzewa sie w ciagu 1 godziny w temperaturze 85°, po czym chlodzi do temperatury 75° i do ochlodzo¬ nej mieszaniiny, mieszajac, dodaje w ciagu 45 mi¬ nut 15,6 g jodku etylu i miesza dalej w ciagu 2,5 godziny w temperaturze 75°, dodaje jeszcze 7,8 g jodku etylu, miesza dalej w ciagu 2 godzin w tem¬ peraturze 75° po czym odstawia na okres 16 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszanine poreakcyj¬ na przesacza sie, przesacz odparowuje pod zmniej- ^ szonym cisnieniem, a pozostalosc rozciera z woda 49 a nastepnie przekrystalizowuje z mieszaniny estru etylowego kwasu octowego i heksanu i otrzymuje ester etylowy kwasu l-etylo-6,7-ibis-cyklopropylo- metoksy- 4- keto- 1,4- dwuwodoro- 3- chinolino¬ karboksylowego o wzorze 17, o temperaturze top- 45 nienia 108—111°. %" analogiczny sposób mozna otrzymac amorfiny ester etylowy kwasu l-benzylo-6,7-bis-cyklopropy- lometoksy- 4- keto- 1,4- dwuwodoro- 3- chinolino¬ karboksylowego. 50 Mieszanine 5,8 g estru etylowego kwasu 1-etylo- -6,7- bis- cyklopropylometoksy- 4- keto- 1,4- dwu- wodoro-3Hchinolinokarboksylowego w 100 ml 5°/o roztworu wodnego "wodorotlenku sodu, utrzymuje sie w stanie wrzenia w ciagu 2 godzin pod chlod- 55 nica zwrotna, po czym oziebia przesacza, zakwasza przesacz kwasem solnym i otrzymany osad odsacza i przekrystalizowuje z dwumetyloformamidu, otrzymujac kwas l-etylo-6,7-bis-cyklopropylometo- ksy- 4- keto- 1,4- dwuwodoro- 3- chinolinokarbo- 60 ksylowy.Przyklad XVI. Mieszanine 15 g estru etylo¬ wego kwasu 6-c^klopropylomeitoksy-7-izobutyloksy- -4-hydix)ksy-3-iohmolinokarboksylowego z 150 ml 66 n-dekanolu utrzymuje sie w stanie wrzenia w cia- 30 8568 968 21 22 gu 30 minut, pod chlodnica zwrotna przy oddesty- lowywaniu etanolu tworzacego sie w czasie reakcji.Nastepnie mieszanine reakcyjna oziebia sie i mie¬ sza w temperaturze pokojowej w ciagu 16 godzin, po czym wytworzony osad odsacza i rozpuszcza 5 w 300 ml wrzacego izopropanolu. Otrzymany roz¬ twór przesacza sie, przesacz oziebia do tempera¬ tury —10° i wytworzony osad odsacza uzyskujac kwas 6Hcyklopropylometoksy-7-izobutylioksy-4-hy- droksy-3-chinolinokarboksylowy o wzorze 18, 10 o temperaturze topnienia 152°.W analogiczny sposób mozna wytworzyc ester n-decylowy kwasu 6,7-bis-cyklopropylomeboksy-4-. hydroksy-3-chtinolinokarboksylowego o temperatu¬ rze topnienia 150—151° po krystalizacji z izopropa- 15 nolu.Przyklad XVII. Mieszanine 1 g estru etylo¬ wego kwasu 6,7-bis-C3^klopropylometoksy-4-hyidro- iksy-3-chinolinokarboksylowego, 10 g eteru fenylu i 20 g izopropanolu, ogrzewa, sie w autoklawie, w temperaturze 150°, w ciagu 2 godzin, po czym ostudza, rozciencza 1 :1 mieszanina toluenu z hep- tanem (1 :1) i otrzymany osad odsacza, a nastepnie krystalizuje z izopropanolu. Otrzymuje siie ester izopropylowy kwasu 6,7-ibis-cyklopropylometoksy- -4-hydiroksy-3-chinolinokar(boksylowego o wzorze 19, o temperaturze topnienia 269°.W analogiczny siposób uzyskuje sie ester n-buty- lowy kwasu 6,7-bis-cyklopropylometoksy-4-hydro- ksy-3-chinolinokarboksylowego o temperaturze^top- 30 nienia 204°, jak i ester izopentylowy kwasu 6,7-bis- -cyklopropylometoksy- 4- hydroksy- 3- chinolino- karboksylowego o temperaturze topnienia 155°. PL