18.1.1968 Niemiecka Republika Federalna Opublikowano: 29.IX.1973 68955 KI. 12o,16 MKP C07c 103/26 Wspóltwórcy wynalazku: Heinrich Ruschig, Dieter Diiwel, Johann Kónig Wlasciciel patentu: Farbwerke Hoechst AG vormals Meister Lucius u. Briining, Frankfurt n/Menem (Niemiecka Repub¬ lika Federalna) Sposób wytwarzania anilidów kwasu 3-nitro-r-rezorcylowego Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania anilidów kwasu S-nitro-y-rezorcylowego, majacych zastosowanie w weterynarii. Anilidy kwasu rezor- cylowego czyli 2,6-dwuhydroksybenzanilidy sa juz znane, natomiast kwas 3-nitro-^-rezorcylowy i jego proste pochodne nie byly dotychczas znane. Stwier¬ dzono, ze te nowe zwiazki odznaczaja sie dziala¬ niem przeciwglistnym.Sposobem wedlug wynalazku anilidy kwasu S-nitro-^-rezorcylowego o wzorze ogólnym 1, w któ¬ rym R oznacza atom wodoru, chloru, bromu lub jodu, X oznacza atom chlorowca, grupe nitrowa lub grupe trójfluorometylowa, Y oznacza atom wodoru, grupe metylowa, trójfluorometylowa, metoksylowa lub atom chlorowca, a Z oznacza atom wodoru, przy czym jezeli Y oznacza grupe metoksylowa lub atom chlorowca, to Z moze miec takie samo zna¬ czenie jak Y, wytwarza sie na drodze reakcji estru kwasu 3-nitro-y-rezorcylowego o wzorze ogólnym 2, w którym R ma podane powyzej znaczenie, a R' oznacza ewentualnie podstawiona grupe fenylowa, poddaje sie reakcji z podstawiona anilina o wzorze ogólnym 3, w iktórym X, Y i Z maja podane powy¬ zej znaczenie, lub przez nitrowanie podstawionego anilidu kwasu y-rezorcylowego o wzorze ogólnym 4, w którym R, X, Y i Z maja -podane powyzej zna¬ czenie albo przez poddanie reakcji zwiazku o wzo¬ rze ogólnym 5, w -którym R, X, Y i Z maja podane powyzej znaczenie, a Ri i R2 oznaczaja malocza- steczkowe grupy alkilowe, aralkilowe lub acylowe, 10 15 20 25 30 z substancjami rozrywajacymi wiazania eterowe i/lub hydrolizacje i ewentualne chlorowcowanie otrzymanego w ten sposób zwiazku o wzorze 1, w którym R oznacza wodór.Wedlug wyzej wymienionego sposobu anilidy kwasu 3-nitro-y^rezorcylowego otrzymuje sie przez reakcje estrów fenylowych kwasu 3-nitro-y-rezor- cylowego o wzorze 2 z anilidami. Do reakcji tej mozna stosowac oprócz nie podstawionych estrów fenylowych takze estry podstawionych fenoli. Jako przyklady mozna wymienic estry kwasu 3-nitro-y- ^rezorcylowego z krezolami, anizolem, fenetolem, 4-nitrofenolem, 2Krhlorofenolem, 3-chlorofenolem, 4-chlorofenolem lub 4-bromofenolem. Estry te moz¬ na latwo wytwarzac z odpowiednich estrów kwasu 5-rezorcylowego przez nitrowanie, na przyklad Go^/o kwasem azotowym w lodowatym kwasie octo¬ wym w temperaturze 5—15°C Jezeli R w estrach o wzorze 2 oznacza chlorowiec, to substancje wyj¬ sciowe mozna takze wytwarzac przez chlorowco¬ wanie estru fenylowego kwasu nitrorezorcylowego (wzór 2; R oznacza atom wodoru).Jako aniliny wyjsciowe o wzorze 3 w sposobie tym stosuje sie aniliny podstawione w pierscieniu benzenowym co najmniej jednym atomem chlo¬ rowca, grupa nitrowa lub grupa trójfluorometylo¬ wa. Jako atomy chlorowca wystepowac moga wszystkie chlorowce, najkorzystniej jednak chlor lub ibrom. Obok wymienionych podstawników oma¬ wiane aniliny moga zawierac we wszystkich wol- 68 95568 955 3 nych polozeniach dalsze atomy chlorowca* grupy metoksylowe, grupy metylowe lub grupy trójflu- orometylowe.Wyzej opisana reakcje estrów kwasu 3-nitro-}'- rezorcylowego z podstawionymi anilinami prowadzi sie w ten sposób, ze mieszanine reagentów ogrzewa sie do temperatury 150—200°C. Korzystnie reakcje te prowadzi sie w obecnosci obojetnego wysoko- wrzacego rozpuszczalnika takiego jak 1,2-dwuchlo- robenzen, 1,2,4-trójchloro'benzen lub 2-nletylonafta- len. Na ogól reakcja konczy sie w ciagu 10—30 mi¬ nut. Po ochlodzeniu mieszaniny reakcyjnej anilidy najczesciej wykrystalizowalja i mozna je wydzielic przez odsaczenie.Jak wyzej wspomniano anilidy kwasu 3-nitro-y- -rezorcylowego mozna wytwarzac takze przez ni¬ trowanie odpowiednich anilidów kwasu y-rezorcy- lowego. Postepuje sie przy tym na przyklad w ten sposób, ze dziala sie kwasem azotowym o gestosci 1,4 w temperaturze 0—40°C na anilidy kwasu y-re- zorcylowego. Korzystnie w czasie reakcji utrzymuje sie temperature w granicach 20—30°C. Ponadto re¬ akcje mozna prowadzic ewentualnie w obecnosci rozcienczalników takich jak kwas siarkowy lub lo¬ dowaty kwas octowy. Po zakonczeniu reakcji mie¬ szanine reakcyjna rozciencza sie woda. Anilidy mozna przy tym wydzielic w zwykly sposób. Sto¬ sowane jako skladniki wyjsciowe anilidy kwasu y^rezorcylowego mozna wytwarzac na przyklad sposobem opisanym we francuskim opisie patento¬ wym nr 1 507 958.Anilidy kwasu 3-nitro-j-rezorcylowego mozna takze wytwarzac w ten sposób, ze z anilidów w których grupy hydroksylowe kwasu 3-nitro-y- -rezorcylowego sa chronione nizszymi grupami al¬ kilowymi, aralkilowymi lub acylowymi, odszczepia sie te grupy chronione przez dzialanie substancjami rozrywajacymi wiazania eterowe i/lub przez hydro¬ lize. Anilidy kwasu 3-nitro-y-rezorcylowego o wzo¬ rze 5, w którym wszystkie podstawniki maja wy¬ zej podane znaczenie, mozna wytwarzac na przy¬ klad przez reakcje podstawionych anilin ze zdol¬ nymi do reakcji pochodnymi kwasowymi kwasu 3-nitro-y-rezorcylowego, w którym grupy wodoro¬ tlenowe sa zablokowane. Mozna takze nitrowac blokowane anilidy kwasu y-rezorcylowego za po¬ moca kwasu azotowego.Grupy blokujace grupy wodorotlenowe odszcze¬ pia sie stosujac zwykle sposoby w zaleznosci od charakteru tych grup. Reszty acylowe mozna na przyklad usuwac przez hydrolize, na przyklad przez dzialanie rozcienczonymi alkaliami; grupy alkilowe lub aralkilowe mozna odszczepic na przy¬ klad przez ogrzewanie z kwasem bromowodorowym lub z kwasem jodowodorowym.Jezeli wytworzone sposobem wedlug wynalazku anilidy kwasu 3-nitro-p-rezorcylowego nie sa pod¬ stawione atomem chlorowca w polozeniu 5 (R = H), to mozna jeszcze ewentualnie wprowadzic atom chlorowca pózniej. W tym celu rozpuszcza sie ani¬ lidy w odpowiednich rozpuszczalnikach, na przy¬ klad w lodowatym kwasie octowym, w chlorowa¬ nych weglowodorach alifatycznych lub w eterach cyklicznych i dziala sie chlorem, bromem, jodem lub innym srodkiem chlorowcujacym, na przyklad 10 15 20 25 30 35 40 45 59 55 60 65 chlorkiem sulfurylu. Reakcje przeprowadza sie ko¬ rzystnie w podwyzszonych temperaturach. Po za¬ konczeniu reakcji wykrystalizowuja w wielu przy¬ padkach bezposrednio i mozna je w zwykly sposób wydzielic i oczyscic.Anilidy kwasu 3-nitro-y-rezorcylowego wytwo¬ rzone sposobem wedlug wynalazku sa substancjami krystalicznymi barwy jasnozóltej i sa trudno roz¬ puszczalne w wodzie. Przez przekrystalizowanie z odpowiednich rozpuszczalników mozna je na ogól dobrze oczyscic.Nowe analidy kwasu 3-nitro-y-rezorcylowego otrzymane sposobem wedlug wynalazku odznaczaja sie wyraznym dzialaniem przeciwglistnym. Dziala¬ nie to jest skierowane, zwlaszcza przeciw motylicy watrobowej, a w szczególnosci przeciw wielkiej motylicy watrobowej Fasciola hepatica. Dzialanie przeciwglistne stwierdzono przy uzyciu szczurów i królików jako zwierzat doswiadczalnych. Prob¬ lem motylicy watrobowej ma znaczenie praktyczne, zwlaszcza w odniesieniu do owiec. W tym przy¬ padku produkty wytwarzane sposobem wedlug wy¬ nalazku okazaly sie swietnymi srodkami chemote- rapeutycznymi. Mozna je podawac doustnie lub podskórnie, przy czym w poszczególnych przypad¬ kach korzystniejszy jest okreslony sposób podawa¬ nia leku. W ponizszej talbeli podano dawki dla kil¬ ku produktów otrzymanych sposobem wedlug wy¬ nalazku, których jednorazowe podawanie w przy¬ padku owiec silnie w sposób naturalny zainfeko¬ wanych doprowadzilo do calkowitego ustania skla¬ dania jajeczek i do zupelnego uwolnienia zwierzat od motylicy watrobowej.Tablica Badania chemoterapeutyczne Zwierze-gospodarz: owca Pasozyt: Fasciola hepatica Substancja 4,-nitroanilid kwasu 3-nitro- -2,6-dwuhydroksybenzo- esowego 4,-chloroanilid kwasu 5-chlo- ro-3-nitro-2,6-dwuhydro- ksybenzoesowego 2',4,,6,-trójbromoanilid kwasu 3-nitro-2,6-dwuhydroksy- benzoesowego 3',5'-bis(trójfluorometylo)ani- lid kwasu 3-nitro-2,6-dwu- hydroksybenzoesowego Sposób poda¬ wania doustnie doustnie doustnie pod¬ skórnie Dawka lecz¬ nicza .masy (mg/kg ciala) <50 4 1 < 25 <5 Zwierzeta znosily podane dawki bez objawów ubocznych.Produkty wedltfg wynalazku sa wiec Wartoscio¬ wymi srodkami leczniczymi do zwalczania motyli¬ cy watrobowej w weterynarii.U«5l Przyklad I. 4,-chloroanilid kwasu 3-fiitro*2,6- -dwuhydroksybenzoesowego. 26 g 4-chloroaniliny, 55 g estru fenylówego kwasu 3-nitro-2,6-dwuhydro- ksybenzoesowego i 120 ml 1,2,4-trójchlorobenzemi ogrzewa sie przez 30 minut w temperaturze 180°C.Po ochlodzeniu krysztaly odsacza sie, plucze sie za pomoca 80 ml (benzenu i przekrystalizowuje z diok^ sanu. Otrzymuje sie 51 g 4'-chloroanilidu kwasu 3-nitro-2,6-dwuhydroksybenzoesowego o tempera¬ turze topnienia 198—200°C.Wytwarzanie uzytego jako substancja wyjsciowa estru fenylówego kwasu y-rezorcylowego. Do 46 g estru fenylówego kwasu 2,6-dwuhydroksybenzoeso- wego w 160 ml lodowatego kwasu octowego wkrap- la sie mieszajac i chlodzac 62 ml 65°/o HNOa w ciagu 1 godziny tak, aby temperatura mieszaniny reakcyjnej nie przekraczala +10°C. Po zakonczeniu wkraplania missza sie jeszcze przez 20 minut w temperaturze ponizej +10°C, odsacza sie wytra¬ cone krysztaly, przemywa sie za pomoca 50 ml lo¬ dowatego kwasu octowego i 180 ml wody i suszy w temperaturze pokojowej. Wydajnosc produktu wynosi 40 g, a temperatura topnienia 119—121°C.Czysty ester fenylowy kwasu 3-nitro-2,6-dwuhy- droksybenzoesowego topi sie po przekrystalizowa- niu z CC14 w temperaturze 121—123°C.Przyklad II. 4'jbromoanilid kwasu 3-nitro- -2,6-dwuhydroksybenzoesowego, 26 g 4-bromoanili- ny, 41 g estru fenylówego kwasu 3-nitro-2,6-dwu- hydroksybenzoesowego i 120 ml 1,2,4-trójchloroben- zenu ogrzewa sie w ciagu 25 minut w temperaturze 185°C. Po ochlodzeniu krysztaly odsacza sie, prze¬ mywa 50 nil benzenu i przekrystalizowuje dwu¬ krotnie z dioksanu. Otrzymuje sie 41 g 4,-bromo- anilidu kwasu 3-nitro-2,6-dwuhydroksybenzoesowe- go o temperaturze topnienia 201^203°C.Przyklad III. 4'-chloroanilid kwasu 3-nitro- -2,6-dwuhydroksybenzoesowego. Do 120 ml HNO3 (d = 1,40) wprowadza sie mieszajac w ciagu 5 mi¬ nut 13,1 g 4,-chloroanilidu kwasu 2,6-dwuhydroksy- benzoesowego, tak aby temperatura mieszaniny re¬ akcyjnej nie przekraczala 30^C. Po zakonczeniu do¬ dawania anilidu miesza sie jeszcze w ciagu 2 go¬ dzin w temperaturze 25—30XJ, rozciencza chlodzac przez dodanie 120 • ml wody, odsacza sie krysztaly i przemywa je za pomoca 80 ml wody. Po przekry- stalizowaniu z dioksanu otrzymuje sie 8,0 g 4'-chlo- roanilidu kwasu 3-nitro-2,6-dwuhydroksybenzoeso- wego o temperaturze topnienia 198—200°C.Przyklad IV. 4'-bromoanilid kwasu 3-nitro- -2,6-dwuhydroksybenzoesowego. Do 125 ml HNO3 (d = 1,40) wprowadza sie mieszajac w ciagu 5 mi¬ nut 15,4 g 4'- benzoesowego, tak aby temperatura mieszaniny re¬ akcyjnej nie przekraczala 30°C. Po zakonczeniu do¬ dawania anilidu miesza sie jeszcze przez 2 godziny w temperaturze 25—30°C, rozciencza chlodzac przez dodanie 125 ml wody, odsacza sie krysztaly, prze¬ mywa je za pomoca 130 ml wody i przekrystalizo¬ wuje z dioksanu. Otrzymuje sie 10,2 g 4'-bromoani- lidu kwasu 3-nitro-2,6-dwuhydroksybenzoesowego o temperaturze topnienia 201°C. 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 65 W analogiczny sposób otrzymuje sie sposobami opisanymi t w przykladach I—IV nastepujace zwiazki: 3,,4'-dwuchloroanilid kwasu 3-nitro-2,6-dwuhy- droksybenzoesowego o temperaturze topnienia 205—206°C, 2',4,,6,-*trójchloroanilid kwasu 3jnitro-2,6-dwuhy- droksybenzoesowego o temperaturze topnienia 206—207°C, 2',4,,6,-trójibromoanilid kwasu 3-nitro-2,6-dwuhy- droksybenzoesowego o temperaturze topnienia 212—213°C, 2'-metoksy-4'-chloroanilid kwasu 3-nitro-2,6-dwu- hydroksybenzoesowego o temperaturze topnienia 225—226X1, 4'-nitroanilid kwasu 3-nitro-2,6-dwuhyd!roksyben- zoesowego o temperaturze topnienia 248°C (z roz¬ kladem), 4'-chloroani'lid kwalsu 3-nitro-2,6-dwuhydroksy- benzoesowego o temperaturze topnienia 200°C i 3',5'-bis(trójfluorometylo)anilid kwasu 3-nitro- -2,6-dwuhydroksybenzoesowego o temperaturze top¬ nienia 178—179X1 Przyklad V. 4,-chloroanilid kwasu 5-chloro-3- -nitro-2,6-dwuhydiroksybenzoesowego. 10,5 g estru fenylówego kwasu 5-chloro-3^nitro-2,6-dwuhydro- ksytoenzoesowego, 5,0 g 4-chloroaniliny i 25 ml 1,2,4-trójchlorobenzenu ogrzewa sie przez 10 minut w temperaturze 180°C. Po ochlodzeniu odsacza sie powstale krysztaly, przemywa 30 ml etanolu i prze¬ krystalizowuje z dioksanu. Otrzymuje sie 8,6 g 4'-chloroanilidu kwasu 5-cMoro-3-nitro-2,6-dwuhy- droksybenzoesowego o temperaturze topnienia 210°C (z rozkladem).Wytwarzanie uzytego jako surowiec wyjsciowy estru kwasu y-rezorcylowego: 14 g estru fenylówego kwasu 3-nitro-2,6-dwuhy- droksybenzoesowego ogrzewa sie w 25 ml lodowa¬ tego kwasu octowego w 7,5 ml chlorku sulfurylu w ciagu 5 minut w temperaturze 70°C. Nastepnie mieszanine pozostawia sie przez 15 godzin w tem¬ peraturze pokojowej, odsacza sie krysztaly i prze¬ mywa je za pomoca 15 ml benzenu. Po krystali¬ zacji z benzenu otrzymuje sie 10,7 g estru fenyló¬ wego kwasu 5-chloro-3-nitro-2,6-dwuhydroksyben- zoesowego o temperaturze topnienia 145°C.Przyklad VI. 4'-chloroanilid kwasu 5-chloro- -3-nitro-2,6-dwuhydroksybenzoesowego, 21 g 4,-chlo- roanilidu kwasu 3-nitro-2,6-dwuhydroksybenzoeso- wego, 150 ml lodowatego kwasu octowego i 12 g chlorku sulfurylu ogrzewa sie mieszajac w ciagu 90 minut w temperaturze 80°C. Po ochlodzeniu od¬ sacza sie krysztaly, przemywa sie je za pomoca 40 ml etanolu i przekrystalizowuje z dioksanu.Otrzymuje sie 18 g 4'-chloroanilidu kwasu 5-chlo- ro-3-nitro-2,6-dwuhydroksybenzoesowego o tempe¬ raturze topnienia 209—210^C (z rozkladem).Przyklad VII. 4'-chloroanilid kwasu 5-bromo- -3-niltro-2,6-dwuhydroksybenzoesowego. 30,8 g 4'- -chloroanilMu kwasu 3-nitro-2,6-dwuhydroksyben- zoesowego ogrzewa sie w 100 ml dioksanu w tempe¬ raturze 95^C. Nastepnie dodaje sie od razu zawie-68 955 8 sine 'kompleksu bromu z dioksanem (z 17 g bromu i 55 ml dioksanu), ogrzewa sie przez 2 minuty do wrzenia, przy czym wywiazuje sie HBr i powstaje roztwór. Po ochlodzeniu odsacza sie krysztaly, przemywa sie je za pomoca 35 ml dioksanu i otrzymuje 32 g 4,-chloroanilidu kwasu 5-bromo- -3Hnii^o-2,6-dwuhydroks5^benzoesowego o tempera¬ turze topnienia 201°C (z rozkladem). PL