PL68929B1

PL68929B1 -

Info

Publication number: PL68929B1
Application number: PL11353566A
Authority: PL
Priority date: 1966-03-16
Filing date: 1966-03-16
Publication date: 1973-02-28

Description

09.11.1966 Stany Zjednoczone Ameryki Opublikowano: 29.IX.1973 68929 KI. 12p,9 MKP C07d 49/34 UKO Twórca wynalazku: William Joseph Middleton Wlasciciel patentu: E.L du Pont de Nemours and Company, Wilmington (Stany Zjednoczone Ameryki) Sposób wytwarzania nowych pochodnych 4-imino-2,2,5,5-cztero-(polifluorometylo)-imidazolidyny Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych 4Jimino-2,2,5,5-cztero-Cpoliflu- orometylo)-imidazolidyny o ogólnymi wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru lub rodnik al¬ kilowy, X oznacza grupe o wzorze -CCOF8)2NH2, atom wodoru, rodnik alkilowy lub benzylowy, 'niz¬ szy rodnik alkenylowy, grupe dwumetyloaminoety- lowa, hydroksymetylowa, hydroksymetoksymetyIo¬ wa, N-pirolidylometylowa, N-piperydylometylowa, N^morfolmylometylowa, dwumetyloaminometylowa, cholesterylowa, grupe o wzorze -CO-Q, w którym Q oznacza rodnik alkilowy, nizszy rodnik alkilowy podstawiony chlorowcem, rodnik fenyIowy, rodnik fenylowy zawierajacy do 3 atomów chlorowca, rod¬ nik fenylowy podstawiony nizsza grupa alkoksylo- wa lub grupe 2,4-dwuchlorofenoksymetylowa, albo X oznacza grupe o wzorze -COO-Q', w którym Q' oznacza nizszy rodnik alkilowy lu'b grupe o wzorze -(CH2)2-N-(CH2)2, a Z, Z1, Z2 i Z8 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja atomy wodoru lub fluoru, przy czym podstawniki R i X razem zawieraja najwy¬ zej 30 atomów wegla.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku wystepuja równiez w postaci izomerycznych imidazolin o wzorze la, w którym wszystkie sym¬ bole maja wyzej podane znaczenie, zas zwiazki o wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru, a pozostale symbole maja wyzej podane znaczenie, tworza, zwlaszcza w roztworach, odmiany tautome- ryczne, jak to uwidocznia schemat 1. Dzieki ruchli- 10 15 20 25 wemu protonowi te zwiazki tautomeryczne maja wyrazne wlasciwosci kwasowe i np. jezeli do roz¬ tworu takiego zwiazku w acetonie doda sie D20, wówczas atom wodoru ulega szybko wymianie z deuteriium, o czym swiadczy zanik pasma absorp¬ cyjnego NH w widmie magnetycznego rezonansu jadrowego.W szczególnym przypadku 4-imino-2,2,5,5-cztero- -(trójfluorometylo)-imidazolidyny o wzorze 1, w któ¬ rym zarówno R jak i X sa atomami wodoru, a Z, Z1, Z2 i Z3 sa atomami fluoru, oba te atomy wodo¬ ru ulegaja wzajemnej wymianie tak szybko, ze w temperaturze 25°C obserwuje sie tylko jedno pasmo absorpcyjne tych protonów w widmie mag¬ netycznego rezonansu jadrowego (m.r.j.) i z kolei oba protony ulegaja szybko wymianie z D20.Zwiazki o wzorach 1 i la, w których R oznacza atom wodoru, a pozostale symbole maja wyzej po¬ dane znaczenie, maja wlasciwosci kwasowe i moga tworzyc z zasadami sole. Sole obu tautomerów sa identyczne, gdyz jak przedstawia schemat 2, budo¬ wa ich odpowiada budowie zwiazków o wzorach 1 i la. Na (przyklad 44mmo-2,2,5,5Hcztero-(rtjrójflu- orometylo)-imidazolidyna jest slabym kwasem i mozna ja miareczkowac silna zasada, na przy¬ klad wodorotlenkiem czterometyloamoniowym, w.rozpuszczalniku riiewodnym, takim jak pirydyna, otrzymujac bardzo wyraznie zarysowujacy sie kon¬ cowy punkt reakcji. Sól powstala w wyniku tego 68 92968 929 3 miareczkowania .mozna przedstawic strukturami rezonansowymi (podanymi na schemacie 3. 4- acetyloimiino- 2,2,5,5- cztero- (trójfluoromety- lo)-:imidazolidyna, to jest zwiazek o wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru, X oznacza gru¬ pe acetylowa, a Z, Z1, Z2 i Z3 oznaczaja atomy fluoru, jest mocniejszym kwasem i reaguje w roz¬ tworze wodnym z wodorotlenkiem sodowym, dajac sól, która -mozna przedstawic strukturami rezonan¬ sowymi podanymi na schemacie 4.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku, w których podstawniki R lub X zawieraja gru¬ pe anilinowa, tworza sole z kwasami takimi jak kwas solny, octowy Itp., zas z halogenkami alkilu, np. z jodkiem metylu, tworza czwartorzedowe sole amoniowe. Takie sole sa zwykle latwiej rozpusz¬ czalne w Wodzie niz zwiazki, których sa pochod¬ nymi, lecz ogólnie biorac maja takie same zastoso¬ wanie.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku maja silne dzialanie farmakologiczne i sa cenne w leczeniu zaburzen nerwowych i psychicznych.Dzialaja one uspokajajaco na centralny system nerwowy, obnizajac napiecie miesni szkieletowych, co stanowi pozadana wlasciwosc w leczeniu hiper- tonicznych lub liiperkinetycznych zaburzen ruchu.Wlasciwosc ta jest cenna równiez przy powodowa¬ niu odprezenia W anestezji ogólnej.Zwiazki o cgólmym wzorze 1, w którym wszyst¬ kie symbole maja wyzej podane znaczenie, zgodnie z wynalazkiem wytwarza sie w ten sposób, ze poli- fluoiroizopropylidenoiminy o ogólnym wzorze Z-CF2-C(NH)-CF2-Z1, w którym Z i Z1 maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z cyjankiem metalu alkalicznego i otrzymany produkt ogrzewa Sie, korzystnie w obecnosci kwasu, zwlaszcza kwa¬ su .mineralnego, takiego jak kwas siarkowy, w celu odszczepienia grupy polifluorometyloetyloaminowej.Przebieg tych reakcji przedstawia schemat 5, na którym dla uproszczenia pominieto fakt opisanej wyzej izomeryzacji, przy czym we wzorach wyste¬ pujacych w tym schemacie Z i Z1 maja wyzej po¬ dane znaczenie. Otrzymywany w tym procesie pro¬ dukt posredni, którego wzór podano na schema¬ cie 5, mozna wyosabniac lub bezposrednio podda¬ wac ogrzewaniu. Jezeli reakcji poddaje sie poli- fluoroizopropyliidenoimine o wzorze Z-CF2-C-(NH)- -Z1, w którym Z i Z1 oznaczaja atoniy wodoru, wówczas otrzymuje sie zwiazki o wzorze 3 lub 4, odpowiadajace zwiazkom o wzorach 1 i la, w któ¬ rych R i X oznaczaja atomy wodoru, a Z, Z1, Z2 i Z8 oznaczaja atomy fluoru.Zwiazki o -ogólnym wzorze 1, w którym R i X maja wyzej podane znaczenie, lecz nie oznaczaja atomów wodoru, a Z, Z1, Z2 i Z3 maja wyzej poda¬ ne znaczenie, mozna wytwarzac w ten sposób, ze tautomeryozna mieszanine zwiazków o wzorach 1 i la, w których R oznacza atom wodoru lub R i X oznaczaja atomy wodoru, poddaje sie reakcji z srodkiem alkilujacym lub acylujacym. Na przy¬ klad, pochodna dwunietylowa o wzorze 1, w któ¬ rym R i X oiznaczaja rodniki metylowe, albo po¬ chodna dwumetylowa o wzorze la, w którym R 15 20 i X oznaczaja rodniki metylowe, mozna wytwa¬ rzac droga jednoetapowego procesu, traktujac 4- -imino- 2,2,5,5- cztero- (trójfluorometylo)- imiidazo- lidyne siarczanem metylu. Proces ten prowadzi sie 5 korzystnie w srodowisku obojetnego rozpuszczalni¬ ka, w temperaturze G—200°C, przy czym jako pro¬ dukty wyjsciowe mozna równiez stosowac sole zwiazków o wzorze 1 lub la z metalami alkalicz¬ nymi. 10 W celu otrzymania zwiazków o wzorze 1, w któ¬ rym wiecej niz dwa symbole Z, Z1, Z2 i Z3 ozna¬ czaja rózne, wyzej podane podstawniki, nalezy ja¬ ko produkt wyjsciowy stosowac wiecej niz jedna imine, przy czym otrzymuje sie wiecej niz jeden produkt. Aczkolwiek stechiometria zwiazku posred¬ niego wymaga, aby 3 mole iminy przereagowaly z 1 molem cyjanku nieorganicznego, to stosunki reagentów w mieszaninie reakcyjnej imaja znacze¬ nie podrzedne, jesli nie brac pod uwage oszczed¬ nosci surowców. Kolejnosc mieszania reagentów równiez nie nia istotnego znaczenia dla przebiegu reakcji.Proces wedlug wynalazku prowadzi sie korzystnie 25 w obojetnym srodowisku reakcyjnym, takim jak dwumetyloformamid, sulfotlenek metylu, ciekle ni¬ tryle, na przyklad acetonitryl lub benzonitryl, ete¬ ry glikolowe, na przyklad eter dwumetylowy gli¬ kolu etylenowego lub glikolu dwuetylenowego itp. 30 Reakcja jest egzotermiczna i predkosc dodawania iminy do cyjanku metalu alkalicznego lub cyjanku do iminy dobiera sie w taki sposób, aby tempera¬ ture reakcji utrzymac w granicach od okolo —40°C do okolo 100°C. Korzystnie jest utrzymywac nizsza 39 temperature w celu ograniczenia powstawania produktów ubocznych.Po zakonczeniu dodawania reagentów, mieszanine reakcyjna zakwasza sie rozcienczonym roztworem 40 kwasu mineralnego, na przyklad 10% kwasem sol¬ nym, w celu otrzymania na przyklad 4-[l-amino- -2,2,2- trójfluoro- 1- (trójfluorometylo)- etyloami- no]- 2,2,5,5- cztero- (trójfluorometylo)- 3- imidazo- liny, w przypadku, gdy jako reagent iminowy sto- 45 suje sie szesciofluoroizopropylidj^noiniine. Ten zwiazek posredni rozpuszcza sie w stezonym kwa¬ sie siarkowym i ogrzewa w ciagu kilku minut, na przyklad 10 minut, w temperaturze okolo 100— 150°C. Po ochlodzeniu roztwór wylewa sie na roz- 50 drobniony lód, po czym wytraca sie stala 4-imino- -2,2,5,5-cztero- (trójfluorometylo)-imidazolidyna. Pro¬ dukt ten wyodrebnia sie i oczyszcza metodami zna¬ nymi. 55 60 65 Imamy o wzorze ogólnym Z-CF2-C(NH)-CF2-Z1, w którym Z i Z1 maja wyzej podane znaczenie, stosowane w tym procesie jako produkty wyjscio¬ we, mozna wytwarzac róznymi metodami, na przy¬ klad sposobem podanym w opisie patentowym Sta¬ nów Zjednoczonych Ameryki nr 3 226 439 oraz w J. Org. Chem. 30, 1398 (1965). Iminy, w których jeden lub oba symbole Z i Z1 oznaczaja atomy wo¬ doru, mozna otrzymywac za pomoca zmodyfikowa¬ nej metody Zeifmana wytwarzania szesciofluoro- izopiropylidenoiminy [Doklady AN ZSRR 153, 1334 (1963)]. Proces wytwarzania pieciofluoroizopropyli- s*•8929 denoiminy polega ma reakcji pieciofluoroa<^rtxnu z izocyjanianem fenylu w temperaturze okolo 200°C, w obecnosci katalitycznie dzialajacej ilosci tlenku trójarylafiosfiny. Powstala N-fenylopdecio- fluaroizopropylidenodimine traktuje sie amoniakiem, otrzymujac N-fenylo-2,2^wuaminopieciofliioropro- pan. Produkt ten, który nie wymaga wyodrebnie¬ nia ani oczyszczania, poddaje sie nastepnie reakcji z pieciotlenkiem fosforu, na skutek czego zostaje odszozepdona anilina i otrzymuje sie pieciofluoro- izopropylopropylldenoimme.Pochodnymi alkilowymi sa zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku, w których albo R, albo R i X sa jednowartcK&ciowymi rodnikami we¬ glowodorowymi lub podstawianymi jednowartoscio- wymi rodmSkami weglowodorowymi. Jako srodki alkilujace stosuje sie siarczany, p-toluenosulfoniany lub halogenki jednowartosciowych rodników we¬ glowodorowych niepodstawionych lub podstawio¬ nych. Inne specyficzne srodki alkilujace, takie jak formaldehyd luib mieszanina formaldehydu z amo¬ niakiem lub aminami (aminiometylujacy odczynnik Mannicha) mozna stosowac w celu otrzymania zwiazków o wzorze 1, w których R oznacza grupe hydroksyimetylowa, hydroksynietoksymetylowa lub aminometylowa.Pochodne dwualkiloaminometylowe wytwarza sie na drodze kondensacji pochodnych 4-aimiino-2,2,5,5- -cztero^(polifiluorometylo)-limidazolidyny z aldehy¬ dem mrówkowym i amoniakiem lub amina pierw¬ szo- albo drugorzedowa, wedlug znanej reakcji Mannicha. Reakcje te prowadzi sie ogrzewajac mieszanine reakcyjna w srodowisku wodnym lub w srodowisku alkoholu, takiego jak etanol lub al¬ kohol izoamylowy. Zamiast aldehydu mrówkowego mozna stosowac znane zwiazki, z których w wa¬ runkach reakcji powstaje ten aldehyd.Pochodne acylowe, to jest zwiazki o wzorze 1, w którym X oznacza grupe acylowa, ewentualnie podstawiona, a pozostale symbole maja wyzej po¬ dane znaczenie, wytwarza sie na drodze acylowa- nia. Jako srodki acylujace stosuje sie chlorki acy¬ lowe, ewentualnie podstawione, bezwodniki kwaso¬ we i ketony. Jezeli jako srodek acylujacy stosuje sie chlorek olksalilu, to otrzymuje sie 4-izocyjania- no- 2,2,5,5- cztero- (polifluorometylo)- 3- imidazoli- ny, z których na drodze reakcji z alkoholem moz¬ na wytwarzac karbaminiany.Pochodne aminoacylowe podstawione grupami aminowymi lub rodnikami alkilowymi otrzymuje sie .poddajac 4-imino-2,2,5,5-cztero-i(polifluoromety- lo)-amine reakcji z chlorkiem nitroacylowym, po czym otrzymana 4-nitixacyloimino-2,2,5,5-cztero- -(polifluorometylo)-imidazolidyne redukuje sie wo¬ dorem w obecnosci katalizatora uwodorniania, ta¬ kiego jak platyna, otrzymujac aminoacyloimino- -2,2,5,5-cztero-(polifluorometylo) -imidazolidyne.Alkilo- oraz dwualkiloaminoacyloimidazolidyny otrzymuje sie przez alkilowanie 4-aminoacyloami- no-2,2,5,5-cztero-(polifluorometylo)-imidazoliny za pomoca srodka alkilujacego, zawierajacego rodniki alkilowe o 1—4 atomach wegla, np. siarczanem me¬ tylu. W ten sposób otrzymuje sie np. pochodne ami¬ noacylowe 4-iknino-2,2,5,5^cztero-(polifluorometylo)- -imidazolidyny takie jak 4-(aminoacetyloimino)- 2,2,5,5-czteror -aminopropionyilo)- imino- 2,2,5,5- cztero- (trójflu- orometylo)-imidazolidyna, 4-(butyloaminoacetyloiimi- no)- 2,2,5,5- cztero- (trójfluorometyk)- imidazolidy¬ na, 4- [a- (dwupropyloamino)- propionylo]- imino- 5 -2,2,5,5- cztero- (trójfluorometylo)- imidazolidyna, 4- i(p- aminobenzoilo)- imino- 2,5- bis- (dwufluoro- metylo)- 2,5- bis- (trójfluorometylo)- imidazolidyna, 4- (p- butyloaminobenzoilo)- imino- 2,2,5,5- cztero- -(trójfluorometylo)-imidazolidyna i 4-(p-dwuetylo- lo aminobenzoilo)- imino- 2,5- bis- (dwufluorometylo)- -2,5^18-(trójfluorometylo)-imidazolidyna.Zwiazki o wzorze ogólnym 1 moga tworzyc pro¬ dukty addycji. Schemat 35 przedstawia przebieg procesu wytwarzania adduktu 4-izocyjaniano-22,5,5- -cztero-(trójfluoaxmetylo)-3-iimidazoJiny z choleste-* rolem. Reakcje prowadzi sie np. w ten Sposób, ze 7 g swiezo otrzymanej 4-izocyjaniiaino-2,2,5y5-cztero- -(trójfluorom€tylo)-3-imidazoliny przedestylawuje sie do roztworu 7,7 g bezwodneigo cholesterolu 20 w okolo 70 ml eteru dwumetylowego glikolu etyle¬ nowego. Po odparowaniu rozpuszczalników pocj zmniejszonym cisnieniem pozostalosc poddaje sie sublimacji, otrzymujac 11,3 g (77% wydajnosci teo¬ retycznej) adduktu o temperaturze topnienia 169—172°C. Widmo magnetycznego rezonansu ja- drowego F19 wykazuje 2 septety przy, 71,8 i 77,1 ppm, pochodzace od CFClg uzytego jako wzo^ rzec wewnetrzny. 15 25 35 45 50 Analiza produktu obliczono dla wzoru C85H47N8F120 (769,76) znaleziono %C %H %F %N 54,61, 6,14 29,6 6,26 55,58 6,25 28,13 5,54 Jak wyzej wspomniano, zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku maja wlasciwosci farmakologiczne, a miedzy innymi dzialaja rozluz¬ niajaco na miesnie. Dzialanie to okresla sie za po-, moca próby ma siatce pochylonej pod katem 30°, 40 metoda L. O. RandaH'a [J. Pniami. Exp. Therap. 129 (1960), str. 163]. Za pomoca itej próby okresla sie dawke doustna zwiazku, która powoduje u 50% badanych tmyszy utrate zdolnosci chodzenia po dru¬ cianej siatce nachylonej pod katem 30° do poziomu.Jest to tak zwana dawka Obezwladniajaca oznacza¬ na symbolem PD50, przy czym im nizsza jest ta wartosc, tym skuteczniejszy jest badany srodek.Inna metoda okreslania dzialania rozluzniajacego miesnie jest próba polegajaca na tymi, ze przednie konczyny bialej myszy umieszcza sie na drucie na¬ pietym poziomo w odleglosci okolo 30 cm od plas¬ kiej powierzchni. Normalne zwierzeta chwytaja drut i podciagaja tylne konczyny do drutu i utrzy¬ muja równowage. Niezdolnosc do podniesienia kon- 55 czyn na drut traktuje sie gailcó. reakcje dodatnia i uwaza za miare relaksacji miesni. Próba ta okres¬ la wartosc dawki dousifcnej, która wywoluje u 50% zwierzat doswiadczalnych (myszy) niezdolnosc do podniesienia tylnych konczyn na drut. Dawka ta nazywa sie dawka efektywnajjo luib wartoscia EDg,,.Zaleznosc pomiedzy wielkoscia dawki i reakcja okresla sie metoda L. C. Millera i M. L* Tainera [Prac. Soc. Exp. Biol. Med^ 57, (1944), 261—264}.W tablicy 1 podano wartosci PPM i ED50 dla nie¬ których zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug 65 wynalazku.•8 919 Tablica! 1 Nazwa badanego zwiazku 4-imino-2,2,5,5-cztero^trójfluorometylo)-imidazolidyna 4-imino-2,5-bis-(dwufluoromeitylo)-2,5-bis-(trójfluorometylo) -imi- ' dazolidyna 4-imino-3-metylo-2,2,5,5-cztero-(trójfluorometylo)-imidazolidyna 3^metylo^-metyloimino-2,2,5;5-rateix)-(trójfluoixmetylo)-imidazoli- dyna 3-etylo-4-imino-2,2,5,5-cztero- (trójfluorometylo)-imidazolidyna 3-etylo-4-etyloimino-2,2s,5,5-cztero-(trójfluorometylo)-imidazolidyna 4-etyloamino-2»2,5,5-cztero-(trójfluorometylo)-3-imidazolina 3-etylo-4-metyloimino-2,2,5,5-cztero-(trójfluorometylo)-imidazolidy¬ na 4-etyloimino-3-metylo-2,2,5,5-cztero-.(trójfluorometylo) -imidazoli¬ dyna 4-benzyloamino-2,2,5,5-cztero-'(trójfluorometylo)-3-imidazolina 4-alliloamino-2,2,5,5-cztero-(trójfluorometylo)-3-imidazolina 4-metyloamino-2,2,5,5-cztero-(trójfluorometylo)-3-imidazolina 4-hydroksymetyloamino-2,2,5,5-cztero-(trójfluorometylo)-3-imidazo¬ lina 4-(hydroksymetoksymetyloamino)-2,2,5,5-cztero-(trójfluorometylo)- 3-imidazolina chlorowodorek 4-(N-pirolidylometyloamino) -2,2»5,5-cztero-0trójfluo¬ rometylo)-3-imidazoliny 4rdwumetyloaminometyloamino-2,2,5,5-cztero-(trójfluorometylo)- 3-imidazolina chlorowodorek 4-dwumetyloaminometyloamino-2,2,5,5-cztero-(trój- fluorometylo)-3-imidazolina 4-acetyloimino-2,2,5,5-cztero-(trójfluorometylo)-imidazolidyna sól czterometyloamoniowa 4-acetyloimino-2,2,5,5-cztero^(trójfluoro- metylo)-imidazoliny 4-chloroacetyloimino-2,2,5,5-cztero-(trójfluorometylo)-imidazolidyna 4-acetyloimino-3-metylo-2,2,5,5-cztero-tftrójfluorometylo)-imidazoli¬ dyna 4- (heptanoiloimino)-2,2»5,5-cztero-(trójfluorometylo) -imidazolidyna 4-(karbetoksyLmino)-2,2,5,5-cztero-(trójfluorometylo)-imidazolidyTia 4-(karbometoksyimino)-2,2,5,5-cztero-(trójfluorometylo)-imidazoli¬ dyna Chlorowodorek 4-(2-dwumetyloaminoetoksykarbony(loimino)-2,2,5,5- -cztero-(trójfluorometylo)-imidazolidyna PDM mg/kg 10,6 ± 0,9 17,3 ± 1,3 20,5+ 1,7 30,0 ± 3,3 17,0 ± 1,4 57,0 ± 14,0 17,5+ 2,4 — — 45,0 ± 7,6 41,0 ± 4,8 18,8 ± 1,3 13,2 ± 1,6 16,0+ 1,3 18,8 ± 1,7 22,0+ 1,8 19,2 ± 1,2 24,0 ± 1,9 16,0 ± 1,6 16,5+ 1,4 24,0+ 2,5 28,5+ 2,9 14,5 ± 1,4 17,0 ± 1,0 33,5 ± 3,2 i—r_—' ¦• ' 'i . BD30 / ¦ ¦ mg/kg 7,0 + 0,51 13,0 ±0,83 13,0 + 1,3 19,5 ± 2,3 12,3 ±1,0 30,0 ±3,9 8,3 ± 0,75 ,'. 30,0 ±3,3 22,0 ±1,6 30,0 ±5,4 28,0 ±3,0 10,8 ±0,86 5,6 ± 0,85 7,6 ± 1,0 10,5 ± 0,7 10,0 ± 1,1 7,5 ± 1,2 13,4 ± 1,1 8,8 ± 1,3 9,8 ± 0,77 15,0 ± 0,85 10,0 ± 0,6 10,2 ± 0,87 11,5 ± 1,1 19,2 ± 1,9 | Jako srodki lecznicze izwiazki o wzorze 1 stosuje sie doustnie, pozajelitowo lub w inny sposób. Daw¬ kowanie zalezy od takich czynników jak leczony przypadek, wiek i waga chorego, jego wrazliwosc, leczenie i zabiegi poprzednie, prowadzone jedno¬ czesnie i zamierzone, ogólny stan zdrowia pacjen¬ ta, czestosc zabiegów oraiz charakter pozadanego skutku.Ogólnie (biorac, skladnik czynny podaje sie w ilosci korzystnej pod wzgledem fizjologicznym, przy czym lek mozna stosowac w jednej dawce, albo w wielu dawkach przez dluzszy okres czasu.Jednostkowa dawka rzadko przewyzsza 10—20 mg czynnego ziwiazku otrzymanego sposobem wedlug wynalazku na kilogram ciezaru ciala, aczkolwiek w niektórych przypadkach moga byc stosowane wieksze dawki; Wprawdzie wyjatkowo male dawki wywoluja pewne korzystne skutki, lecz w praktyce rzadko stosuje sie dawki ponizej okolo 0,001— 0,002 mg/kg. Zwykle dawki wynosza 0,05—10 mgyteg, najkorzystniej zas 0,05—5 mg/kg.Zwiazki wytwairzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku podaje sie w róznych postaciach, zwykle lacznie 10 15 20 z nietoksycznymi nosnikami farmaceutycznymi, a mianowicie jako preparaty zlozone z nietoksycz¬ nego nosnika farmaceutycznego i fizjologicznie ko¬ rzystnej ilosci zwiazku czynnego. Jako nosniki sto¬ suje sie do podawania doustnego ciecze, takie jak woda, woda aromatyzowana, alkohole, syropy, elik¬ siry, kleiki farmaceutyczne, takie jak klej z gumy arabskiej lub tragantu, oleje pochodzenia naftowe¬ go, zwierzecego, roslinnego lub syntetycznego, na przyklad olej arachidowy, sojowy, rybi, taki jak tran rybi itp., a do iniekcji stosuje sie ciecze, takie jak woda, fizjologiczny roztwór soli, wodne roztwo¬ ry laktozy, maltozy, glikozy oraz cukru itp. Jako nosniki stale stosuje sde kapsulki zelatynowe miek¬ kie i twarde, proszki, nosniki -tabletkairskie itp.Przydatne, nietoksyczne nosniki farmaceutyczne, stale i ciekle, sa dobrze znane w praktyce farma¬ ceutycznej, podobnie jak i zasady ich doboru.Z tego wzgledu, preparaty wedlug wynalazku obej¬ muja takie postacie dozownicze jak roztwory, za¬ wiesiny, syropy, eliksiry, tabletki, kapsulki, prosz¬ ki itp.Skladnik czynny stanowi zwykle co najmniej•ftttt 1* okolo 0,001% masy preparatu. Przy stosowaniu do* Uftfenym w srodowisku -cieklym, stezenie skladnika czynnego wynosi zwyfcle okolo 0,01—0,2% wago¬ wych. Dla wstirzykiwan odpowiednie sa stezenia 0,005—0,5% wagowo. W taibkrttach, proszkach, kap¬ sulkach itp. aawantosc skladnika czynnego w razie potrzeby moze wynosic 10—50% wagowo, a nawet wiecej — w stosunku do calego preparatu.Czynne zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku mozna w razie potrzeby zestawiac z jednym lub wiecej farmakologicznie czynnymi materialami w celu uzyskania 'kombinacji wyników, kuracji i dzialania. Do takich srodków naleza na przyklad srodki antydepresyjne lub pobudzajace, przeciwbólowe, uspokajajace, antybiotyki, witaminy, srodki przeciwkaszlowe i inne. Preparaty te moga ewentualnie zawierac równiez znane modyfikatory farmaceutyczne, srodki barwiace, zapachowe, slo¬ dzace, BoluibillZTUjace itp., jak to jest czesto stoso¬ wane w praktyce.Ldczne sposród imidazolidyn i 3-imidazolin wy¬ twarzanych sposobem wedlug wynalazku sa trwa¬ le w zetknieciu z powierzchnia metali, takich jak zelazo, stal, nikiel i miedz, nawet w wyzszych tem¬ peraturach, totez zwiazki te moga byc stosowane w sytuacjach wymagajacych stykania sie z tymi metalami w ciagu dluzszego okresu czasu, np. jako ciecze do wymienników ciepla lub plyny hydra¬ uliczne do uirzadzen pracujacych w wysokiej tem¬ peraturze.W celu oznaczenia odpornosci zwiazków o wzo¬ rze 1 na dzialanie metali w podwyzszonej tempe¬ raturze, po 0,5 g 4-amino-2,2,5,5K:ztero-(trójfluoro- metylo) -imidazolidyny, 3-metylo-4-metyloamino- -2,2,5,5-czteax-(trójfluorometylo)-imidazolidyny i 4- -acetyloimino- 2,2,5,5- cztero- (trójfluorometylo)- ^imidazolidyny zatapia sie w rurkach szklanych z kawalkami drutu zelaznego lub miedzianego i ogrzewa w temperaturze 246°C w ciagu 20 godzin.Nie stwierdza sie zadnych zmian w badanych zwiazkach ani objawów korozji metalu.Wszystkie zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku nadaja sie do modyfikowania polime¬ rów, do obnizania temperatuiry lub cisnienia przy formowaniu tworzyw sztucznych lufo jako plastyfi¬ katory. W celu wykazania przydatnosci zwiazków o wzorze 1 do modyfikowania poliakrylanu metylu sporzadza sie nastepujace mieszaniny: (a) mieszanina 0,5 g polimetakrylanu metylu z 0,1 g 4-immo-2,2,5,5-czteix-(trójfluorometylo)-imi- dazolidyny, (b) mieszanina 0,5 g polimetakrylanu metylu z 0,1 g 4-acetyloimino-2,2,5,5-cztero^itrójfluorome- tylo)-imidazolidyny, (c) mieszanina 0,5 g polimetakrylanu metylu z 0,1 g 3-metylo-4nmetyloimmo-2,2,5,5-cztero-(trój- fluorometylo)-imidazolidyny, (d) mieszanina 0,5 g polimetakrylanu metylu z 0,1 g 4-;benzyloammo-2,2,5,5-cztero-('trójfluorome- tylo)-3-imidazolidyny, (e) 0,5 g polimetakrylanu metylu bez dodatków.Z kazdej z tych mieszanin formuje sie folie przez prasowanie w temperaturze 150°C, pod cisnieniem 351,5 atm. przez okres 10 sekund. (a) Folia otrzymana z mieszanki (a) ma 0,23 mm grubosci i 50,8 mm srednicy, grubosci i 47,7 mm srednicy, (c) Folia otrzymana z mieszanki (c) ma 0,29 mm grubosci i 44,3 mm srednicy, 5 (d) Folia otrzymana z mieszanki (d) ma 0,19 mm grubosci i 53 mm srednicy, (e) Folia otrzymana z polimetakirylanu metylu bez dodatków (e) ma 0,47 mm grubosci i 35 mm srednicy, a jej krawedzie sa czesciowo postrze- io piane.Sposób wedlug wynalazku ilustruja ponizsze przyklady. 15 Przyklad I. 4-[l-amino-2,2,2^rójfluoro-ln(tróJT fluorometylo)- etyloamino]- 2,2,5,5- cztero- orometylo)-3-imidazolina. Przebieg procesu przed¬ stawia schemat 6. 20 ml szesaofluoroizoproipylidenoiminy (okolo 20 30,8 g 0,187 mola) powoli przedestylowuje sie w temperaturze —10°C do zawiesiny 3,06 g (0,0625 mola) sproszkowanego cyjanku sodowego w 50 ml sulfotlenku metylu i miesza. Rozpoczyna sie egzotermiczna reakcja^ przy czym predkosc do-, 25 dawania iminy reguluje sie tak, aby temperatura mieszaniny reakcyjnej nie wzrosla powyzej 65°C.Po zakonczeniu dodawania iminy, co trwa okolo 20 minut, mieszanina reakcyjna staje sie jedno¬ rodna. Mieszanine te ochladza sie do temperatury 30 20°C i wlewa do 500 ml wody zawierajacej 100 ml 10% kwasu solnego. Powstala warstwe olejowa od¬ dziela sie przez dekanitacje, dodaje 500 ml swiezej wody i energicznie wytrzasa, przy czym oleisty produkt ulega zestaleniu. Otrzymane cialo stale 33 umieszcza sie na saczku i odciska do sucha, po czym suszy w eksykatorze prózniowym nad piecio¬ tlenkiem fosforu. Otrzymuje sie 24,1 g (74% wy¬ dajnosci teoretycznej) 4-[l-amino-2,2,2^trójfluoro-l- - (trójfluorometylo)- etyloamino]- 2,2,5,5- cztero- - (trójfiuoixmetylo)-3^imidazol'iny w postaci hydro¬ fobowego ciala stalego o barwie 'bialej i o tempe¬ raturze topnienia 45—46°C. Próbke analityczna przekrystalizowuje sie z pentanu. Widmo magne¬ tycznego rezonansu jadrowego fluoru (F19) w CDC18 wykazuje dwa septety i(J = 5,0 Hz) o centralnych liniach polozonych przy 72,8 oraz 77,9 ppm i sin- glet przy 79,8 ppm, wszystkie o jednakowej po¬ wierzchni, z trójchlorofluorometanem jako wzor¬ cem wewnetrznym. Protonowe widmo m.r.j. w CDC18 wykazuje dwa bardzo szerokie singlety 50 przy 5,55 oraz 3,57 ppm (kazdy o powierzchni 1) i szeroki singlet przy 3,08 ppm (o powierzchni 2), z czterometylosilanem jako wzorcem wewnetrznym.Widmo w podczerwieni wykazuje pasmo przy 5,97 mikrona. 55 Analiza. Wyliczono dla CieH4F18N4: %C = 23,00; %H = 0,77; %F = 65,49; oznaczono: %C = 23,21; %H = 0,91; %F= 65,23.W celu otrzymania 4- orometylo)-imidazolidyny proces prowadzi sie wed- 60 lug schematu 7. 47,1 g 4-[l-amino-2,2,2-trójfluoro-l-(trójfluorome- tylo)- etyloamino]- 2,2,5,5- cztero- (trójfluoromety- lo)-3-imidazoliny, rozpuszcza sie w 100 ml stezone¬ go kwasu siarkowego, mieszajac podgrzewa powoli 65 do temperatury 150°C i utrzymuje w tej tempera- 40 45w 08 991 turze w ciagu 10 minut. Podczas podgrzewania roz¬ twór pieni sie. Nastepnie roztwór ochladza sie do temperatury 20°C i wylewa na 1 litr rozdrobnione¬ go lodu. Po stopieniu lodu odsacza sie staly pro¬ dukt o barwie bialej i przemywa woda. Po prze- krysitalizowaniu z mieszaniny wody i alkoholu j[l : 2) otrzymuje sie 31,5 g (OS^o wydajnosci) 4-imi- no-2,2,5,5-cztew-t(1rójfluorometylo)^imidazolidyny w postaci dlugich bezbarwnych igiel o temperaturze topnienia 158—159^0.Przyklad II. 4-imdno-2,2,5,5-czteroH(rtrójfluoro- metylo)-imidazolidyna. 2,5 g (0,15 mola) szesciofluoroizopropyhdenoiirniny przedestylowuje sie powoli do zawiesiny 10 g (0,2 mola) cyjanku sodowego w 50 ml acetonitrylu, któ¬ ra miesza sie bez przerwy. Mieszanine reakcyjna chlodzi sie tak, aby temperature utrzymac ponizej 35°C. Po zakonczeniu dodawania mieszanie konty¬ nuuje sie w ciagu 30 minut w temperaturze poko¬ jowej i nastepnie dodaje 50 ml wody. Wartosc pH .roztworu nastawia sie na 7 przez dodanie malej ilosci kwasu solnego. Nastepnie warstwe organicz¬ na oddziela sie, dwukrotnie przemywa woda i osu¬ sza bezwodnym siarczanem magnezowym. Skladni¬ ki ciekle usuwa sie przez oddestylowanie pod cis¬ nieniem atmosferycznym, a stala pozostalosc dwu¬ krotnie przekrystalizowuje z benzenu, stosujac przy tym wegiel odbarwiajacy.Otrzymuje sie 4,1 g (15§/o wydajnosci teoretycz¬ nej) 4-imino-2,2,5,5-cztero-(lrójfluo!rom)etylo)-imida- zolidyny w postaci bezbarwnych igiel o temperatu¬ rze topnienia 159—160°C. Protonowe widmo m.r.j. w sulfotlenku metylu zawiera szeroki sLnglet przy 4-7,2 ppm (o powierzchni 2) i ostry singlet przy +6,06 ppm (o powierzchni 1). Widmo mj.j. F19 w acetonie zawiera dwa septety (J = 4,7 Hz) przy 71,5 i 76,5 ppm, z trójchlorofluorometanem uzytym jako wzorzec wewnetrzny. Widmo w podczerwieni zawiera pasma przy 2,85; 2,9; 2,96; 3,04; 3,10; 3,16; 5,9 i 6,2 fi. Bardzo mocne pasmo przy 5,9 /* wska¬ zuje na to, ze w najwiekszej ilosci zawarty jest tautomer 4-iminowy.Analiza. Wyliczono dla C7H8F12N8 : °/«C = 23,55; •/oH = 0,85; •/oF = 63,85; «/oN = 11,77. Oznaczono: VoC= 23,77; •/<)« = 1,35; °/oF = 64,05; °/oN = 12,05.(Zdolnosc tego zwiazku do odprezania miesni wy¬ kazano przez spowodowanie zaniku odruchu kie¬ runkowego u myszy [Domino E. F. i wspólpr.J. Pharmacoi, Exptl. Therap., 105, 486—497, (1952)] oraz przez zniesienie sztywnienia miesni u kotów po usunieciu mózgu [Goodman L., Buli. New England Med. Center. 5, 97—100 (1943)]. Zwiazek ten jest 10—60 razy czynniejszy niz chlorodwuazo- epoksyd, srodek szeroko stosowany w leczeniu za¬ burzen ukladu miesniowego szkieletu. Ponadto, w tescie relaksacyjnym u myszy jego stosunek te¬ rapeutyczny wynosi 12, podczas gdy stosunek tera¬ peutyczny chlorodwuazoepoksydai wynosi 6,5.Przyklad III. 4-imino-2,5-ibis-(dwufluoromeity- lo)-2,5-*bis-(itrójfluorometylo)-imidazolidyna. Reakcje prowadzi sie wedlug schematu 8. Roztwór 24,1 g (0,163 mola) pieciofiuoroizopropylidenoiminy (otrzy¬ manej w sposób opisany nizej) w 50 ml dwumety- ipformamidu oziebia sie do temperatury 0°C i por¬ cjami, przez okres 30 minut, dodaje 4,9 g (0,1 mola) 30 sproszkowanego cyjanku sodowego, utrzymujac mieszanine w temperaturze ponizjej 5"G. Nastepnie mieszanine reakcyjna miesza sie w ciagu & godzin w temperaturze 251C i wylewa do 200 ml !'8V# kwa- 5 su solnego. Wydzielona warstwe oleista, tj. surowa 4- [1- amino- 2,2- dwufluaro- 1- (trójfiucróraetylo)- -etyloamino]* 2,5- bds- )- 3* imi- dazoline, przemywa sie 200 ml wody i nastepnie rozpuszcza w 25 ml 20% dymiacego kwasu afar¬ io kowego. Roztwór w kwasie siarkowymi podgrzewa sie do temperatury 150°C, ochladza i wylewa na 25 g lodu. Staly produkt gromadzi sie na filtrze i przemywa woda. Po prcesubMmowaniu w tempe¬ raturze 100°C (10 mm) otrzymuje sie 2,9 g krysta- 15 licznego proszku o barwie 'bialej i o temperaturze topnienia 118—119,5°C (w zatopionej kapsulce). l^rzesacz rozciencza sie dodatkowo 200 ml wody i slabo alkalizuje 50°/o roztworem wodorotlenku po-^ tasowego. Wytracany osad odsacza sie, przemywa 20 woda, osusza w powietrzu i poddaje saiblimacji w temperaturze 100°C (10 mm/Hg). Otrzymuje sie 5,79 g 4-imino-2,5-bis-(dwufl.uoroimetylo)-2,5-bis- -(trójfluorometylo)-imidazolidyny w postaci krysta¬ licznego proszku o 'barwie bialej i' o temperaturze topnienia 142—144°C (w zatopionej kapsulce). Wid¬ mo m.r.j. F19 tego produktu w acetonie wykazuje, ze jest on mieszanina dwóch izomerów z przewaga jednego z nich.W obszarze CF8 znajduje sie zlozony multiplet przy +72,8 ppm (3F) i zlozone multiplety o stosun¬ ku powierzchni okolo 1 :2 przy 77,1 :77,7 ppm (oba 3F); w obszarze CF2H znajduja sie dwa dublety (J = 54 Hz) rozszczepiajace sie dalej na multiplety zlozone w centralnych liniach przy +127,0 : +131,1 ppm. Protonowe widmo mjj. wykazuje dwa Wpie¬ ty (J = 54 Hz) z centralnymi liniami przy r 3,56 i t 3,98 (oba 1H), szerokim pasmie absorpcji przy r 5,12 (11H) i bardzo szerokim pasmie przy 3,0 (2H).Widmo w podczerwieni wykazuje pasmo absorpcji przy 5,91 dla C = N.Analiza. Wyliczono dla CyK^N, : %C = 26,18; %H = 1,57; %F = 59,17; °/oN = 13,08. Oznaczono: °/tC = 26,49; 6/oH = 1,45; °/oF = 59,15; °/oN = 12,92.Stosowana jako substrat pdeciofluoroizopropylide- noimine mozna otrzymac poddajac izocyjanian fe- 45 nylu reakcji z pieciofluoroacetonem w obecnosci tlenku trójfenylofosfiny, w temperaturze 200°C.Powstala. N-fenylopieciofluoroizopropylidenoimine poddaje sie z kolei reakcji najpierw z amoniakiem, a nastepnie z pieciotlenkiem fosforu, otrzymujac 3° pieoiofluoroizoprop^idenoimine.Przyklad IV. 3-metylo^-imino-2,2,5,5-cztero- -(trójfluorometylo)-imidazolidyna i 3-metylo-4-me- tylo- 4- imino- 2,2,5,5- cztero- (trójfluorometylo)- -imidazólidyna. Proces przebiega wedlug schema¬ tu 9. Roztwór 10,0 g 4-iimino-2,2,5,5Hcztero-((trójflu- orometylo)-imidazolidyny w 20 nil siarczanu mety¬ lu ogrzewa sie szybko do temperaitury wrzenia (okolo 188°C). W celu rozlozenia nadmiaru siarcza- en nu metylu, do goracej mieszaniny reakcyjnej wkrapla sie 50 ml wody, po czym otrzymany roz¬ twór ochladza sie i zobojetnia za pomoca okolo 135 ml l(Wo wodnego roztworu wodorotlenku sodo¬ wego. Wytracony bialy osad odsacza sie, starannie 65 przemywa woda i suszy w powietrzu. Otrzymuje 40 5568 9W 13 U sie 9,42 g surowej mieszaniny pochodnych metylo¬ wych. ^ Analiza metoda chromatografii gazowej przy uzy¬ ciu kolumny wypeteikmej ksztaltkami ceramiczny¬ mi impregMwanymd smarem „Apiezon L" w tem¬ peraturze 95°C wykazuje, ze mieszanina sklada sie z 73^ pochodnej dwnmetylowej (drugi skladnik eluowany) : 23P/o pochodnej manometylowej (pierw¬ szy skladnik efhiowany).Oba te skladniki irozdziela. sie na drodze krysta¬ lizacji frakcjonowanej z pentanu. Postep rozdzie¬ lania kontroluje sie chromatograficznie. Przekrysta- Uzowanie prowadzi sie az do uzyskania Skladników o czystosci (powyzej 9flP/o.Czysta 3Hme4ylo-4niimdno-2,2,5,5^ztero-(lTÓjfluoro- -metylo)-inudazolidyne otrzymuje sie jako skladnik trudniej Tozpuszczaby (skladnik zawarty poczatko¬ wo w ilosci 2#A) w postaci bezbarwnych igiel o itemperaitiirze topnienia 121—122°C (w zatopionej kapsulce). (Widmo w podczerwieni wykazuje pasmo przy 5,95 /* dla C = N. Widmo nix.j. FM w acetonie wykazuje septet (J = 4,6 Hz) o srodku przy 73,6 ppm i multiplet przy 75,4 ppm z OCl8F uzytego jako wzorzec wewnetrzny. Protonowe widmo mn.r.j. w i(CD8)aCO wykazuje septet XJhf = 0,85 Hz) przy 3,12 ppm (o powierzchni 3) i dwa szerokie singlety absorpcyjne przy 8,1 oraz 5,95 ppm (kazdy o po¬ wierzchni 1).Analiza. Wyliczono dla C8H5[F12N8 : °/©C = 25,89; %H=1,36; %lF = 61,43; %N = 11,32. Oznaczono: %C = 25,92; %H = 1,54; %F = 60,73; °/oN = 11,92.Czysta 3Hmetylo-4-metylotaino-2,2,5,5-cztero-(trój- -fluorometylo)-imidazolidyne otrzymano, jako sklad¬ nik latwo rozpuszczalny, w postaci krystalicznego proszku o barwie bialej i o temperaturze topnienia 48—49^C. Widmo w podczerwieni wykazuje pasmo przy 5,92 ju, dla C = N. Widmo m.r.j. F19 w acetonie wykazuje dwa septety (J = 4,6 Hz) przy 73,6 i 75,4 ppm z OClsF uzytego jako wzorzec wewnetrz¬ ny. Protonowe widmo m.r.j. w (CH8)2CO wykazuje singlety przy 3,33 i 3,02 ppm (kazdy o powierzchni 3) i szeroki singlet absorpcyjny przy 6,25 ppm (o powierzchni 1) z i(CH8)4Si uzytego jako wzorzec wewnetrzny.Analiza. Wyliczono dla C9HTF12N8 : VoC = 28,06; %H = 1,83; •/•F = 59,20; °/oN = 10,91. Oznaczono: °/nlC = 28,30; V«H= 1,89; °/oF = 58,51; °/oN = 10,65.Przyklad V. 3Hetylo-4-imino-2,2,5,5-cztero- -(trójfluoronietyio)-imidazoliidyna. Reakcja przebie¬ ga wedlug schematu 10. Mieszanine zlozona z 5,0 g 4- imino- 2,2,5,5- cztero- i((trójfluorometylo)- imida- zolidyny i 10 ml siarczanu metylu ogrzewa sie w stanie wrzenia (okolo 200X!) w ciagu 5 minut, po czyni do goracej mieszaniny reakcyjnej ostroz¬ nie dodaje wody, w celu rozlozenia nadmiaru siar¬ czanu metylu, nastepnie dodaje sie 10 g wegla ak¬ tywowanego i mieszanine reakcyjna filtruje. Prze¬ sacz zobojetnia sie 10Vo wodnym roztworem wodo¬ rotlenku sodowego, wytracony osad odsacza i prze- krystalizowiuje z pentanu. Otrzymuje sie 2,48 g 3- etylo- 4- imino- 2,2,5,5- cztero- (trójfluoromety- lo)-imidazolidyny w postaci bezbarwnych igiel o temperaturze (topnienia 113—114TC (w zatopionej kapsulce). Widmo w podczerwieni zawiera pasmo przy 5,96 fi. Widmo mjj. F19 w acetonie wykazuje dwa septety (J = 4,6 Hz) o centralnych liniach przy 73,7 oraz 75,4 ppm z Cd«F uzytego jako wzorzec wewnetrzny. Protonowe widmo mj.j. wykazuje dwie szerokie absorpcje przy 6,30 i 7,75 ppm (kazda 5 o powierzchni 1), kwartet (J = 7 Hz), którego cen¬ trum znajduje sie przy 3,54 ppm (o powierzchni 2) i triplet (J = 7 Hz) z centrum przy 1,15 ppm (o pc~ wierzchni 3) z (CH,)^ uzytego jako wzorzec wew¬ netrzny. io Analiza. Wyliczono dla CtH^Na :%C = 28,06; •/•H = l,83; *k¥ = 59,20; */«N = 10,91. Oznaczono: 0/oC = 28,40; •/•H^2,16; •/•F = 58,96; •/tN = 11,16.Przyklad VI. 4^dfwumetyloammo-2,2,5,5-czte- 15 ro-(1rójfluorometylo)-3-miidazolidyna. Reakcja prze¬ biega wedlug schematu 11. 10,0 g 4-imano-2,2,5,5-cztero-(trójfluorometyló)^^ -imidazoHdyny oraz 30 ml siarczanu metylu {nad¬ miar) utrzymuje sie w ciagu 8 godzin w tempera- 20 turze 200°C w autoklawie o objetosci 80 ml, wylo¬ zonym odpornym na korozje stopem. Nastepnie chlodzi sie autoklaw do temperatury 0X2 i otwiera.Nadmiar siarczanu metylu rozklada sie wkraplajac przez okres 0,5 godziny 10 ml wody do ciemnej 25 mieszaniny poreakcyjnej w temperaturze wrzenia, pod chlodnaca zwrotna, po czym calosc ochladza sie i zobojetnia rozcienczonym roztworem wodorotlen¬ ku sodowego. Po przeprowadzeniu ekstrakcji ete¬ rem, przemyciu wyciagu woda, osuszeniu siarcza- 30 nem magnezowym i odparowaniu eteru otrzymuje sie cialo pólstale o barwie ibialej. Rxxlukit ten roz¬ puszcza sie w goracej mieszaninie eteiru i pentanu, oziebia i filtruje. Przesacz poddaje sie preparatyw- nej analizie gazowo-chromatografficznej, przy czym 35 stosujac wymrazanie cieklym azotem z odlotowych gazów wyodrebnia sie dwa glówne skladniki.Skladnikiem najpierw ulegajacym eluowaniu na kolumnie silikonowej jest 3-metylo-4Hmetyloim!kKH -2,2,5,5- cztero- (okolo 1 g). Skladnikiem ulegajacym wymyciu drugiej kolejnosci (0,8 g, temperatura topnienia 30—33°C) jest 4-dw,umefyloamiino-2,2,5,5-cztero-(trój- fluorometylo)-3-imidazolina, co wynika z protono¬ wego widma m.r.j,: ostra absorpcja (CH^gN przy 3,19 ppm i NH przy 6,05 ppm, widma m.r.j. F18, dwa septety (J = 4 Hz) przy +69,4 i 7,78 ppm z CC18F jako wzorca wewnetrznego przy 56,4 Mc, oraz widma w podczerwieni: zespolu C = N w pierscieniu przy 6,12 juui ostrej linii NH przy 2,88 [a,. 50 Analiza. Wyliczono dla CfL^tFtt (385,17): %C = = 28,06; »/*H=l,83; ft/aF=* 59,20; °/«N*«10,91. Ozna¬ czono: V*C = 28,51; °/«H = 2^a; */tF = 59,33; °/oN = = 10,85. 55 Przyklad VII. 3-etylo-4-etyloamino-2,2,5,5- -cztero^trójfluorometylo)-imidazolidyna oraz 4-ety- loamino- 2,2,5,5- cztero- <1rójfluorómetylo)- 3- imi- dazolina. ¦¦'" Roztwór 20,0 g 4-imdno-2,2,5,5-cztero-(trójfluoro- 60 metylo)-imidazolidyny w 50 ml siarczanu etylu ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 75 mi¬ nut, po czym do goracej mieszaniny reakcyjnej den daje sie ostroznie 20 ml wody w celu rozlozenia nadmiaru siarczanu metylu. Mieszanine reakcyjna $5 o barwie czarnej rozciencza sie 300 ml w 40 45Ifif MMI 16 jetaiia 6n wodc«otle*kieni sodowym, Faze orga^ niczna oddziela sie na drodze destylacji z para wodna (calkowita objetosc destylatu 100 ml),, po czym destylat poddaje sie ekstrakcji eterem.Z wyciagu otrzymuje sie 23,8 g mieszaniny sub¬ stancji stalej i kleistej. Cala te pozostalosc (ponow¬ nie traktuje sie pod chlodnica zwrotna 40 ml siar¬ czanu etylu i postepujac jak wyzej, otrzymuje 21,5 g substancji oleistej. Gazowa analiza chromato¬ graficzna wykazuje, ze olej ten zawiera 56% sklad¬ nika o czasie retencji 10,9 minuty, 3#°/o skladnika o czasie retencji 12,6 minuty, 7*/o 3-etylo-4-imino- -2,2,5,5- cztero- (trójfluorometylo)- imidazolidyny oraz 2°/« nieprzereagowanych substratów.Czyste próbki obu glównych skladników otrzy¬ muje sie metoda preparatywnej chromatografii ga¬ zowej. Zwiazek ulegajacy wymyciu w pierwszej Kolejnosci jest 3-etylc^4-etylo-iminc-2,2,5^^C2tero- -(trójfluoaxDmetylo)-iniidazolidyna, wyodrebniona ja¬ ko olej onj 1,3624. Po przedestylowaniu z aparatu o krótkiej strefie oparów otrzymuje sie próbke ana¬ lityczna. Protonowe widmo m.r.j*: przy x 6,7 multi¬ plet (o powierzchni 5) skladajacy sie z dwu kwar¬ tetów i nalozonego piku oraz przy r 9,0 (powierz¬ chnia 6) dwa zachodzace na siebie triplety o srod¬ kach przy 9,01 ppm (J = 7,5 Hz) i 9,03 ppm = 6,0 Hz). WCDV1| dodatek kwasu trójfliuoroocto- wego i deuteru (dwae fazy) przeksztalca pik przy 6,7 w wyrazny kwartet (o powierzchni 4), a pik przy 9,0 w itrdplet (o powierzchni 6). Widmo maso¬ we wykazuje pik macierzysty przy 413 m/e.Analiza. Wyliczono dla CuHuFuN* : %C = 32,0; •/•H = 2,7; %F = 55,2; •/tN = 10,2. Oznaczono: %C = = 32,0; •/•« = 2,8; •/•F = 55,7; D/tN = 10,3.Zwiazkiem eluowanym w drugiej kolejnosci jest 4- etyloamino- 2,2,5,5- cztero- (trójfluorometylo)- 3- -imidazolina wyodrebniona jako olej o n2£ 1,3541.I^-óbke analityczna otrzymuje sie na drodze desty¬ lacji z aparatu o krótkiej strefie oparów. Protono¬ we widmo mjr.j. przy r 5,12 zawiera szeroki triplet ^powierzchnia 1); przy t 6,6 multiplet, który wy¬ daje sie skladac z kwartetu rozszczepionego na dublety z zachodzacego nan tripletu (powierzchnia 3); przy % 8,d8 (J = 7,2 Hz) triplet W GDC1, dodatek kwasu trójfiluorooctowego i tlen¬ ku deuteru powoduje uproszczenie widma do kwar¬ tetu (o powierzchni 2) przy % 6,6 i tripletu (o po¬ wierzchni 3) przy r 6,9 oraz ostrego piku wymiany Chemicznej DCH. Widmo masowe wykazuje pik macierzysty przy 385 m/e oraz pik podstawowy przy 316 m/e (odpowiadajacy —CFS+).Analiza. Wykonano dla C^MuNs : f/oC = 28,1; •/óH = 1,8; f/»F = 59,2; §/*N = 10,9. Oznaczono: 0/«C = = 28,0; %H = 2,2; °/*F = 58,7; •/oiN = 11,2.Przyklad Tczteio-(trójfkioroinetylo)-iimddazolidyna. Roztwór 5,0 g 3-etylo-44inino-2,2,5,5-cz4ero-{^ lo) -imidazolidyny w 5 ml siarczanu metylu ogrze¬ wa sie pod chlodnica zwrotna w dagiu 2 minut i goraca mieszanine reakcyjna traktuje 1 ml wody w celu rozlozenia nadmiaru siarczanu metylu. Po dodaniu 15 ml wody, mieszanine reakcyjna zobojet¬ nia sie 6 ii wodorotlenkiem sodowym. Faze orga¬ niczna oddziela sie przez ekstrakcje eterem (3X10 ml) i odparowanie rozpuszczalnika. Otrzy¬ many zólty olej (5,3 g) rozdziela sle metoda #repaV ratywnej chromatografii gazowej na dwa glówttff skladniki.Podstawowym skladnikiem (78*/i) jest 3-etykM4- 5 ^metyloimino- 2,2,5,5- cztero- imidazolidyna wyodrebniona jako olej. Protonowe widmo m.r.j. zawiera przy t 6,6—6,9 multiplet wierzchni 6), który wydaje sie skladac z kwartetu przy t 6,68 (J = 7 Hz), ostrego skigletu przy t 6,88 io i szerokiego sygnalu NH przy % 6,62 oraz przy * 9,03 (J = 7 Hz) zawiera triplet (o powierzchni 3). Wid¬ mo masowe zawiera pik macierzysty przy 399 m/e oraz pik podstawowy przy 302 m/e (odpowiadajace —CF, i C2+4). Widmo w podczerwieni: NH przy 15 3520 cm-1 i C = N przy 1710 cm-1.Analiza. Wyliczono dla C18H9FlfN8 : f/iC ¦= 30,1; °/oH = 2,3; V»F= 57,1; 0/»N = 10,5. Oznaczono: «/•£= = 30,8 i 30,7; §/«H = 2,5 i 2,6; W = 57,0 i 57,1; %N = 10,6 i 10,2. 20 Drugi z kolei skladnik (15A/ó) jest identyczny z 4-dwunie*yloamincH2,2,5,5-czte^ lo)-3-imidazoMna.Przyklad IX. 4-etyloimino-3-metylo-2,2,5,5- -c^ero- 2* 5,0 g 3jmetylo-4-imino-2,2,5,5-cztero- tylo)-imidazolidyny w 12,5 ml siarczanu etylu ogrze¬ wa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 15 minut.Goraca jeszcze mieszanine reakcyjna o barwie czar¬ nej traktuje sie ostroznie 5 ml wody w celu rozlo- M zenia nadmiaru siarczanu etylu, rozciencza dodat¬ kowa porcja 30 ml wody i zobojetnia 6 n wodoro¬ tlenkiem sodowym. Po dodaniu kropli silikonowego srodka przeciw pienieniu mieszanine reakcyjna de¬ styluje sie do chwili odebrania 20 ml destylatu. 35 Faze organiczna (4,2 ml) oddziela sie na drodze ekstrakcji eterem <20 ml i 2 X 10 ml) i po osuszeniu wyciagu eterowego siarczanem magnezowym oraz po odpedzeniu eteru otrzymuje sie 5,5 g oleju.Surowy produkt poddano preparatywnej chroma- 4o tografli gazowej (bursztynian bultandiolu w 75°C) otrzymujac olej identyczny z 4-etyloimiino-2,2,5,5- K;ztero-(trójfluoix)nietylo)-3-iniidazolina oraz 1,81 g oleju o nD 1,3615, który stanowi 4-etyloimino-3-me- tylo- 2,2,5,5- cztero- (trójfluorometylo)- imidazolidy- 45 ne. Zwiazek ten ma widmo absorpcyjne w podczer¬ wieni bardzo podobne do widma swojego izomeru 3-etylo-4-metyloiminowego. Natomiast ich widma masowe bardzo róznia sie od widma izomeru 4-ety- ioimino-3-metylowego zawierajacego pik macie- 50 rzysty przy 399 m/e i pik dodatkowy przy 384 m/e (odpowiadajacy —CH8+).Analiza. Wykazano dla - CicH^Na : °/oC = 30,1; %H = 2,3; %F = 57,1; °/»N = 10,5. Oznaczono: VoC = — 30,5 i 30,8; °/oH = 2,5 i 2,6; °/oF = 57,0; °/aN = 10,3. 55 Przyklad X. 4^benzykamino-2,2,5,5-cztero- -(trójfluorometylo)-3-imidazoMna. Proces przebiega wedlug schematu 12. Do 1 g 540/o wodorku sodowe¬ go w oleju mineralnym {0,02 mola) zmieszanego z 50 ml 1,2-dwumetoksyetanu dodaje sie w tempe- M raturze ponizej 10°C 7 g (0,02 mola) 4-imino-2,2^,5- -czt€nxHitrógfluoronietylo)-iniidazolidyTiy rozpuszczo¬ nej w 10 ml 1,2-dwumetoksymetanu. Zawiesine ogrzewa sie mieszajac pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 godzin, oziebia i w temperaturze ponizej 4$ 10°C dodaje 4,0 g (0,023 mola) bromku benzylu. Na*68 929 17 18 stepnie ogrzewa sie mieszanine reakcyjna pod chlodnica zwrotna w ciagu 22 godzin (wytraca sie zólty osad), oziebia i filtruje w celu usuniecia bromku sodowego.Na drodze destylacji przesaczu przez kolumne z tasma spiralna otrzymuje sie 6,3 g (70% wydaj¬ nosci) 4-benzyloamino-2,2,5,5^cztero-(trójfluoromety- lo)-3-imidazoliny jako ciecz bezbarwna o tempera¬ turze wrzenia 120°C i(10 mm Hg). Protonowe widmo mjr.j. wykazuje sygnal NH przy r 2,35 i r 3,85, aro¬ matycznego H przy r 2,68 oraz dublet (J = 6) dla -CH2 — rozszczepiony przez NH. Widmo m.r.j. F19 wykazuje pare septetów (J = 5) przy 72,7 i 78,1 ppm z CPCls. Widmo masowe wykazuje singlet jonu ma¬ cierzystego przy 447 m/e stanowiacy 421% piku pod¬ stawowego przy 91 m/e (aH2QH5+).Analiza. Wyliczono dla C14H»N8F12: %C = 37,60; %H = 2,03; %F = 51,10; %N = 9,40. Oznaczono: %C = 37,59; %H = 2,13; %F = 50,87; %N = 9,42.Przyklad XI. 4-alliloamino-2,2,5,5-cztero-(trój- fluorometylo)-3-imidazolijna. Zwiazek ten o tempe¬ raturze wrzenia 87°C (25 mm Hg) otrzymuje sie wedlug metody podobnej do przykladu X z tym, ze zamiast bromku 'benzylu stosuje sie 3,0 g 3-bromo- propenu. Protonowe widmo m.r.j. wykazuje zlozona absorpcje przy r 3,7—5,1 dla -CH = CH2 i jednej grupy NH; trójpikowy sygnal absorpcyjny przy r 5,9 dla grupy CH2, rozszczepiony pod wplywem grup NH i -CH=, oraz sygnal NH przy t 6,4. Wid¬ mo m.r.j. F19 wykazuje pare septetów .przy 72,8 i 78,0 ppm z CFC18. Widmo masowe wykazuje jon macierzysty (43%) przy 397 m/e oraz pik podstawo¬ wy przy 41 m/e i(CH2 = CHCH2+).Analiza. Wyliczono dla C10H7N3F12: %C = 30,24; %H = 1,78; %F = 57,40; %N = 10,58. Oznaczono: %C = 30,19; %H = 2,16; %F = 56,87; %N = 10,42.Przyklad XII. 4-metyloamino-2,2,5,5-cztero- -(trójfluorometylo)-3-imidazolina. Zwiazek ten, obok innych produktów alkilacji, wyodrebnia sie z wydajnoscia 40% postepujac wedlug metody opi¬ sanej w przykladzie X, z tym, ze bromek benzylu zastepuje sie 3,5 g jodku metylu. 4- metyloamino- 2,2,5,5- cztero- (trójfluoromety- lo)-3-imidazoline otrzymuje sie równiez na drodze redukcji 4-:izocyja(niano-2,2,5,5^cztero-(trójfluorome- tylo)-3-i!midazoliny. Do 0,70 g (0,0184 mola) wodor¬ ku litowo-glinowego w 100 ml eteru wkrapla sie w temperaturze ponizej 10°C, 6,15 g (0,0159 mola) izocyjanianu rozpuszczonego w 20 ml eteru. Mie¬ szanine reakcyjna miesza sie w temperaturze 25°C w ciagu 24 godzin, po czym w temperaturze poni¬ zej 10°C rozklada sie za pomoca 200 ml 5% kwasu chlorowodorowego. Powstale warstwy rozdziela sie, warstwe wodna poddaje ekstrakcji eterem i na¬ stepnie polaczone wyciagi eterowe przemywa sie woda i osusza nad siarczanem magnezowym. Po usunieciu eteru na drodze destylacji pozostalosc destyluje sie pod obnizonym cisnieniem otrzymujac 2,3 g (wydajnosc 38%) 4^metyloamino-2,2,5,5-cztero- - (trójfluorometylo)-3-imidazoliny jako bezbarwna ciecz o temperaturze wrzenia 75°C (10 mm Hg).Protonowe widmo m.r.j. wykazuje dublet przy t 6,90 dla CH8 rozszczepiony pod wplywem 15 20 25 grupy N1H, oraz singlety przy r 5,05 i r 6,50 odpo¬ wiadajace NH. Widmo masowe wykazuje pik pod¬ stawowy przy 302 m/e {'odpowiada -CF8) i jest zgod¬ ne ze struktura. 5 Analiza. Wyliczono dla C8H5F12N8 : %C = 25,89; %H = 1,36; %F = 61,43; %N = 11,32. Oznaczono: %C = 25,88; %H=1,51; %F = 60,89; %N = 11,16.Przyklad XIII. 4-dwumetyloaminoetyloa'mino- 10 -2,2,5,5-cztero-(trójfluorometylo)-3-imidazolina. Sól sodowa 4-imino-2,2,5,5-cztero^(trójfluorometylo)-3- -imidaizoliny otrzymuje sie w sposób opisany w przykladzie X. Nastepnie, w temperaturze poni¬ zej 10°C dodaje sie stopniowo dalsza porcje (1 g) 54% wodorku sodowego w oleju mineralnym i 4,85 g bromowodorku bromku ^Hdwiumetyloami- noetylu. Mieszanine reakcyjna ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 24 godzin, filtruje i przesacz destyluje. Otrzymuje sie 5,0 g (wydaj¬ nosc 58%) 4-dwumetyloaniinoetyloamino-2,2,5,5- -cztercH(trójfluorometylo)-3-imidazoliny jako bez¬ barwna ciecz o temperaturze wrzenia 80—85°C (7 mm Hg), która z czasem krzepnie tworzac biale cialo stale o temperaturze topnienia 47—53°C. Prób¬ ka oczyszczona przez chlorowodorek ma tempera¬ ture topnienia 58—61°C. Protonowe widmo m.r.j. wolnej zasady wykazuje pasma NH przy r 3,4 i r 3,9, triplety przy t 6,5 (J = 6, ulega dalszemu rozszczepieniu) i przy r 7,46 odpowiadajace grupie NOH^HgN, oraz singlet przy r 7,78 odpowiadajacy grupie Nl(CH8)2. Widmo m.r.j. F19 wykazuje pare septetów przy 75,5 i 78,6 ppm (J = 5) z CFC18. Wid¬ mo masowe wykazuje pik macierzysty przy 428 m/e oraz pik podstawowy przy 58 m/e (CH3)2 — NOH2+.Analiza. Wyliczono dla CuHaJN^F^: %C = 30,85; %H = 2,83; %F = 53,24; %N = 13,08. Oznaczono: %C = 30,37; %H = 2,63; %F== 53,40; %N = 13,94.Przyklad XIV. 4-hydroksymetyloamino-2,2,5,5- 40 -cztero-(trójfluorometylo)-3-imidazolina. Proces pro¬ wadzi sie wedlug schematu 13. Mieszanine 10 g 4- imino- 2,2,5,5- cztero- (trójfluorometylo)- imida- zolidyny i 50 nil 37% wodnego roztworu formalde¬ hydu podgrzewa sie do wrzenia. Powstaly przezro- 45 czysty roztwór oziebia sie do temperatury 0°C, roz¬ ciencza 200 ml zimnej wody i silnie alkalizuje za pomoca 100 ml 10% roztworu wodorotlenku sodo¬ wego. Wytracony bialy osad odsacza sie i nastepnie przekrystalizowuje z mieszaniny 10% eteru i 90% pentanu. Otrzymuje sie 6,1 g 4-hydroksymetyloami- no- 2,2,5,5- cztero- (trójfluorometylo)- 3- iimidazoli- ny w postaci krystalicznego proszku o bialym za¬ barwieniu i o temperaturze topnienia 90—92°C.Widmo w podczerwieni wykazuje pasmo przy 6,00 p 55 dla grupy C = N i silne pasmo przy 6,44 /* dla gru¬ py NH. Widmo m.r.j. F19 w acetonie wykazuje dwa septety (J = 4,8) o srodkach przy 72,1 i 77,1 ppm z OFCl8. Protonowe widmo m.r.j. w (CD8)2CO wy¬ kazuje bardzo szeroki sygnal przy r 2,3 (NH), sin- 60 glet przy 3,9 (NH) oraz dublet (J = 5,4) przy r 4,97 dla grupy GH^OH nalozony na szerszy sygnal odpo¬ wiadajacy 3IH.Analiza. Wyliczono dla C8H6F12N80 : %C = 24,82; %H = 1,31; %F = 38,89; %N = 10,86. Oznaczono: 65 %C = 25,37; %H=1,47; %F = 58,57; %N = 11,25. 30 35 5068 929 19 20 Przyklad XV. 4-(hydroksyrnetoksymetylóami- no)- 2,2,5,5- cztero- (trójfluorometylo)- 3- imidazo- lina. Proces prowadzi sie wedlug schematu 14. 10 g 4-imino-2,2,5,5-cztero-(i1rójfluorometylo)-iniida- zolidyny rozpuszcza sie w 50 ml wrzacego 37% wodnego roztworu formaldehydu. Roztwór oziebia sie i rozciencza 100 ml wody. Wydzielony olej prze¬ mywa sie kilkakrotnie woda, do chwili az ulegnie on zestaleniu. Po przekrystalizowaniu z mieszaniny eteru i pentanu otrzymuje sie 8,7 g 4-(hydroksynie- toksymetyloaimino)- 2,2,5,5- cztero- {trójfluoromety- lo)-3-imidazoliny w postaci bezbarwnych kryszta¬ lów o temperaturze topnienia 106-108°C. Widmo w podczerwieni wykazuje pasmo przy 6,00 /* dla C = N i silne pasnio przy 6,44 ju dla grupy NH.Widmo 'm.r.j. F1' w acetonie wykazuje dwa septety (J = 4,8) o srodkach przy 72,3 i 77,2 ppm z CFC13.Protonowe widmo m.r.j. w (CDs)2CO wykazuje sze¬ roki sygnal przy r 2,13 (NH), singlet przy r 3,72 (NH), triplet (J = 7,5) przy r 4,57 (CH), dublet (J = = 6) przy r 4,92 (NCH20), oraz dublet (J = 6) przy r 4,92 (OCHgO).Analiza. Wyliczono dla C^HrF12N802 : °/oC = 25,91; %H = 1,69; «VoF = 54,65; °/oN = 10,07. Oznaczono: %C = 25,88; °/oH = l,51; °/oF= 54,56; °/oN = 9,89.Przyklad XVI. 4-(N-pirolidylometyloamino) - -2,2,5,5- cztero- (trójfluorometylo)- 3- imidazolina.Reakcja przebiega wedlug schematu 15. 10 ml piro- lidyny dodaje sie do goracego (90°C) roztworu 10 g 4- imino- 2,2,5,5- cztero- (rtrójfluorometylo)- imida- zolidyny w 50 ml 37°/o roztworu formaldehydu w wodzie. Mieszanine reakcyjna oziebia sie, po czym odsacza sie wytracony osad, przemywa woda i suszy. Po przekrystalizowaniu z pentanu otrzy¬ muje sie 9,6 g 4-(pirolidylometyloamino)-2,2,5,5- -cztero- bezbarwnych igiel o temperaturze topnienia 127— 128°C. Protonowe widmo m.r.j. w zuje szeroki sygnal przy r 2,75 (NH), szeroki sin¬ glet przy t 3,90 (NH), singlet przy t 5,45 (N-CH2hN), oraz multiplety przy r 7,3 (4H) i r 8,3 (4H). Widmo m.r.j. F19 wykazuje 2 septety (J = 4,8) o srodkach przy 71,0 i 77,2 ppm z CFC18.Analiza. Wyliczono dla C12H12F12N4: °/oC = 32,74; %H = 2,75; °/oF = 51,79; °/*N = 12,73. Oznaczono: °/oC = 32,58; %H = 3,02; VoF = 52,30; VoN = 12,75.Przyklad XVII. Chlorowodorek 4^(N-pirolidy- lometyloamino)- 2,2,5,5- cztero- (trójfluorometylo)- -3-imidazoliny. Proces prowadzi sie wedlug sche¬ matu 16. Roztwór 3,0 g 4-(N^pirolidylometyloami- no)- 2,2,5,5- cztero- (trójfluorometylo)- 3- imidazo- liny w 50 ml eteru wysyca sie suchym gazowym chlorowodorem. Wytracony bialy osad odsacza sie i przemywa eterem. Otrzymuje sie 3,1 g chlorowo¬ dorku jako bialy krystaliczny proszek o tempera¬ turze topnienia 123—126°C.Analiza. Wyliczono dla C12H1SF12N4C1: °/oC = 7,44; oznaczono: "tycC = 7,00.Przyklad XVIII. 4-(N^piperydylometyloami- no)- 2,2,5,5- cztero- (trójfluorometylo)- 3- imidazo¬ lina. Proces ;przebiega wedlug schematu 17. 10 ml piperydyny dodaje sie do goracego (90°C) roztworu 10 g 4-imino-2,2,5,5-cztero- (trójfluorometylo)-imida- zolidyny w 50 ml 37°/o wodnego roztworu formalde¬ hydu. Mieszanine reakcyjna oziebia sie i dodaje 100 ml wody. Wydzielona faza olejowa zestala sie po odstawieniu na okres okolo 12 godzin. Staly 5 produkt odsacza sie, przemywa woda i przekrysta- lizowuje z pentanu. Otrzymuje sie 8,99 g 4-i(N-pi- perydylometyloamino)- 2,2,5,5- cztero- (trójfluoro¬ metylo)-3-imidazoliiny w postaci bezbarwnych gra- niastoslupów o temperaturze topnienia 87—88°C. io Protonowe widmo m.r.j. w (CD8)l2CO wykazuje sze¬ roki sygnal przy r 2,83 (NH), szeroki singlet przy r 3,92, dublet (J = 6) pizy r 5,57 (N-CI^-N) oraz multiplety przy r 7,4 (4H) i r 8,55 (6H). Widmo m.r.j. F19 wykazuje dwa septety (J = 4,8) ze srod- 15 kami przy 71,8 i 77,1 ppm z CFC1S.Analiza. Wyliczono dla C13H14F12N4: °/oC — 34,37; %H = 3,11; ft/oF = 50,19; VoN = 12,33. Oznaczono: %C = 34,00; %H = 3,31; %F = 50,01; °/aN = 12,34. 20 Przyklad XIX. 4-i(N-morfolinylometyloamino)- -2,2,5,5- cztero- (trójfluorometylo)- 3- imidazolina.Reakcja przebiega wedlug schematu 18. 10 nil mor- foliny dodaje sie do roztworu sporzadzonego przez rozpuszczenie 10 g 4-imino-2,2,5,5-cztero-(trójfluoro- 25 metylo)-imidazolidyny w 50 ml 37% wodnego roz¬ tworu formaldehydu. Nastepnie dodaje sie 100 ml wody i oziebia mieszanine reakcyjna. Po 20 godzi¬ nach ochladzania wydzielony olej ulega zestaleniu.Staly produkt odsacza sie, przemywa woda i prze- krystalizowuje z mieszaniny pentanu z eterem.Otrzymuje sie 3,3 g 4-(N-morfolinylometyloamino)- -2,2,5,5- cztero- (trójfluorometylo)- 3- imidazoliny w postaci bezbarwnych krysztalów o temperaturze topnienia 139—140°C. Protonowe widmo m.r.j. 35 w (OD8)2CO wykazuje szeroki sygnal przy r 2,57 (NH), singlet przy r 3,80 (NH), dublet i(J = 6,0) przy r 5,54 (NCH2N) oraz multiplety przy r 6,38 (4H) i t 7,38 (4H). Widmo m.r.j. F19 wykazuje dwa sep¬ tety (J = 4,8) przy 71,0 i 77,1 ppm z CFC18. 40 Analiza. Wyliczono dla C12H12F12N40: %C = 31,59; %H = 2,65; %F = 49,97; °/oN = 12,28. Oznaczono: %C = 31,22; 3/oH = 2,74; %F = 49,89; °/oH = 12,12.Przyklad XX. 4-dwumetyloaminometyloami- 45 no- 2,2,5,5- cztero- (trójfluorometylo)- 3- imidazoli¬ na. Proces przebiega wedlug schematu 19. 10 g 4- imino- 2,2,5,5- cztero- (trójfluorometylo)- imida- zolidyny rozpuszcza sie w 50 ml wrzacego 37% wodnego roztworu formaldehydu. Roztwór miesza 50 sie i ochladza do 25°C, po czym w ciagu 10 minut przedestylowuje sie do niego 10 ml dwuimetyloami- ny.-Wytracony osad odsacza sie i przemywa woda.Po przekrystalizowaniu z pentanu otrzymuje sie 9,3 ~ g 4-dwume!tyloaminometyloamino-2,2,5,5-cztero- 55 -(trójfluorometylo)-3-imidazoliiny w postaci bez¬ barwnych igiel o temperaturze topnienia 113—114°C Protonowe widmo m.r.j. w (CD3)2CO wykazuje sze¬ roki sygnal absorpcyjny przy r 2,76 (NH), singlet przy r 3,87 (NH), dublet (J = 5) przy r 5,60 (NCH2N) 60 oraz singlet przy r 7,70 (2GH8). Widmo m.r.j. F19 wykazuje dwa septety (J = 4,8) przy 72,2 i 77,2 ppm z OFCls.Analiza. Wyliczono dla C10H10F12H4: °/oC = 29,00; %H = 2,44; %F = 55,04; %N = 13,52. Oznaczono: 65 %C = 29,04; °/oH = 2,28; °/»F = 54,74; °/*N = 12,94.(8 929 22 Przyklad XXI. Chlorowodorek 4-dwumetylo- amtoomelyloamLno- 2,2,5,5- cztero- (trójfliuoromety- lo)-3-imidazoliny. Reakcje prowadzi sie wedloig schematu 20. Roztwór 2,5 g 4-dwumetyloaminome^ tyloainino- 2,2,5,5- cztero- (trójfluorometylo)- 3- -imidazoliny w 50 iml eteru wysyca sie suchym ga¬ zowym chlorowodorem. Wytracony osad odsacza sie i przemywa eterem. Otrzymuje sie 2,4 g chlo¬ rowodorku w postaci oezbarwnych krysztalów o temperaturze topnienia 160—165°C.Analiza. Wyliczono dla C^nF^Gl: °/*C = 7,87; oznaczono: p/oC = 7,24.Przyklad XXII. Jodek 4-(N-metylopirolidy- niometyloamiino)- 2,2,5,5- cztero- (trójfluorometylo)- -3-imidazoliny. Proces prowadzi sie wedlug sche¬ matu 21. Do roztworu 5,0 g 4-(pirolidylometyloami- no)- 2,2,5,5- cztero- (trójfluorometylo)- 3- imidazo- liny w 25 ml eteru dodaje sie 25 ml jodku metylu.Roztwór pozostawia sie w spokoju przez 3 godziny w temperaturze 25°C, po czym wytracony osad od¬ sacza sie i przemywa eterem. Staly produkt (5,85 g) rozpuszcza sie w acetonie i frakcyjnie wytraca do¬ dajac eter. Pierwsza frakcje, która nie zawiera fluoru odrzuca sie. Jako ostatnia frakcje otrzymuje sie 3,0 g jodku 4-(N-metylopirolidyinaometyloami- rio)- 2,2,5,5- cztero- {trójfluorometylo)- 3- imidazo- liny o temperaturze topnienia 190—193°C. Protono¬ we widmo m.r.j. w i(OD8)2CO wykazuje szeroki syg¬ nal przy r ll,15 (NH), singlet przy r 3,34 (NH), dub¬ let (J = 5,5) przy r 4,60 (NCHjjN), multiplet przy r 6,0 (4H), singlet przy r 6,61 (CH8) i multiplet przy r 7,62 (4H). Widmo m.r.j. F19 wykazuje dwa septety (J = 4,7) przy 70,9 i 76,8 ppm z CFC13.Analiza. Wyliczono dla C13H15F12N4J: VoC = 26,82; °/«H = 2,60; %F = 39,16; °/oJ = 21,80; %N = 9,62.Oznaczono: °/»C = 27,01; °/oH = 2,87; %F = 38,73; °/oJ = 22,13; °/oN = 9,25.Przyklad XXIII. 4-(N-pirolidylometyloamino)- -2,5- bis- ((dwufluorometylo)- 2,5- bis- (trójfluoro- metylo)-3-imidazolina. Proces prowadzi sie wedlug schematu 22. 2,0 g 4-immo-2,5-bis-(dwufluoromety¬ lo) -2,5-bis-(trójfluorometylo)-3-i)midaizoliny rozpusz¬ cza sie w 5 ml goracego 37*Vo wodnego roztworu formaldehydu. Po ochlodzeniu, roztwór 'miesza sie z 2 ml pirolidyny, dodaje 100 ml wody, a wytraco¬ ny osad odsacza i przemywa woda. Po przekrysta- lizowaniu z pentanu otrzymuje sie 1,15 g 4-(N-piro- lidyilometyloamino)- 2,5- bis- (dwufluorometylo)- -2,5-bis-(trójfluorometylo)-3-amidazoliny w postaci bezbarwnych krysztalów o temperaturze topnienia 97^99°C. Protonowe widmo m.r.j. w (CD8)2CO wy¬ kazuje triplet (J = 54) przy % 3,54 (2H), szeroki syg¬ nal przy r 3,06 (NH), singlet przy r 3,95, dublet (J = 4,5) przy r 5,54, oraz multiplety przy r 7,34 (4H) i r 8,31 (4H). Widmo m.r.j. F19 wykazuje mul¬ tiplety przy 73,9 ppm (3F), 77,8 ppm (3F), 126,2 ppm (2F) i 131,6 ppm (2F).Analiza. Wyliczono dla C12Hl4F10N4: °/oC = 35,65; °/oH = 3,49; °/ PL

Claims

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 4- imino- 2,2,5,5- cztero- (polifluorometylo)- imida- zolidyny o ogólnym wzorze 1, w ikitóryni R oznacza 5 atom wodoru lub rodnik alkilowy, X oznacza gru¬ pe o wzorze -C(GF8)2NH2, atom wodoru, irodnik al¬ kilowy lub 'benzylowy, nizszy rodnik alkenylowy, grupe dwumetyloaminoetylowa, hydroksymetylowa, hydroksymetoksymetylowa, N-pirolidylometylowa, 10 N-piperydylometylowa, N-morfolinylometylowa, dwumetyloaminometylowa, cholesterylowa, grupe o wzorze -CO-Q, w którym Q oznacza rodnik alki¬ lowy, nizszy rodnik alkilowy podstawiony chlorow¬ cem, rodnik fenylowy, rodnik fenylowy zawieraja- 15 cy do 3 atomów chlorowca, rodnik fenylowy pod¬ stawiony nizsza grupa alkoksylowa lub grupe 2,4-dwuchlorofenoksymetylowa, albo X oznacza grupe o wzorze -COO-Q', w którym Q' oznacza nizszy rodnik alkilowy lub grupe o wzorze 20 -{CH2)2-N-(OH2)2, a Z, Z1, Z2 i Z8 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja atomy wodoru lufo fluoru, przy czym podstawniki RiX razem zawieraja najwyzej 30 atomów wegla, znamienny tym, ze polifluoroizo- propylidenoimme o ogólnym wzorze Z-CF2-C(NH)- 25 -CF2-Z1, w którym Z i Z1 maja wyzej podane zna¬ czenie, poddaje sie reakcji z cyjankiem metalu al¬ kalicznego i otrzymany produkt ogrzewa sie, ko¬ rzystnie z kwasem, takim jak kwas siairkowy, w celu odszc^epienia grupy polifluorometyloetylo- 30 aminowej, po czyni na otrzymany zwiazek o wzo¬ rze 1, w którym R i X oznaczaja atomy wodoru, a Z, Z1, Z2 i Z8 maja wyzej podane znaczenie, lub na sól tego zwiazku z metalem alkalicznym, dziala sie srodkiem alkilujacym lub acylujacym. 35 30

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze szes^ofluoroizopropylidenoimine poddaje sie re¬ akcji z cyjankiem metalu alkalicznego w tempera¬ turze —40°C do 100°C, mieszanine reakcyjna za¬ kwasza 10% kwasem solnym, po czym otrzymany produkt posredni irozpuszcza w stezonym 'kwasie siarkowym i ogrzewa w temperaturze 100—150°C w ciagu 10 minut i nastepnie chlodzi i wlewa na lód, otrzymujac 4-imino-2,2,5,5-cztero-(trójfluorome- tylo) -imidazolidyne.

3. Sposób wedlug zastrz. 1 i 2, znamienny tym, ze 3 mole szesraofluoroizopropylidenoiminy lub pie- ciofluoroizopropylidenoiminy poddaje sie reakcji z 1 molem cyjanku metalu alkalicznego, korzystnie cyjanku sodowego lub potasowego.

4. Sposób wedlug zastrz. 1—3, znamienny tym, ze jako srodek alkilujacy stosuje sie siarczan, sulfo¬ nian lub halogenek alkilowy lub benzylowy, zwlaszcza siarczan mietylu, p-toluenosulfonian me¬ tylu lub bromek benzylu.

5. Sposób wedlug zastrz. 1—3, znamienny tym, ze jako srodek alkilujacy stosuje sie aldehyd mrów¬ kowy, ewentualnie w mieszaninie z amoniakiem lub amina.

6. Sposób wedlug zastrz. 1—3, znamienny tym, ze jako srodek acylujacy stosuje sie halogenek kwasowy, bezwodnik kwasowy lub keton.

7. Sposób wedlug zastrz. 1—3, znamienny tym, ze jako srodek acylujacy stosuje sie chlorek oksalilu i otrzymany produkt ewentualnie poddaje reakcji z alkoholem. 1KI.12p,9 68929 MKP C07d 49/34 N"X R-N-X Z-Cp2x A Z-CF,, i 1^2 Cs ^3N-R \^ 1 /\ \ HN1—2C-CF2-Z2 Z "CF2 HN1-^C-CF, -Z2 2 CF2-Z3 CF2 -Z3 ^ór/ wzór la N-X H-N-X z-^x A Z_CF2\ A VVh /C N ?-cr/Hi_if2_zI= ^2^_l/cr2-z Jf,-Z Wzór2 Wzór 2a Schemat 1 0 NX N-X •Z-CF2 C Z-CF2 C ZCF2HN c-CF2-Z2 HN C-CF2-Z2 CF2-Z3 CF,-Z3 schemat 2 HN°®N(CH3)4 HN ®N(CH3)4 CfK A, CF3 C V\ V \© CF3/| | — CFs^l | HN C-CF3 HN C-CF3 CF3 CF3 schemst 3KI. 12p,9 68 929 frs/6* Pioo asm CH3 I A ! ° Na® CF3 c CF/ I I HN- ¦C-CF3 I CF, CH3 I /\© N 0^ CH3 C - e / V f ° Na© V \ — Cf/| I 3HN C-CF3 I CF3 CF, \„/L\ Na <± cf/I 3 HN- ¦C-CF, CF. schemat 4 CFq CF./.I N-H II N-H HN C-CF3 I CF, wzór 3 NH nr li XNH HCF^I I I 3 CF2H 6r4 NH 3Z-CF2-C-CF2-Z1+NaCN _0]_ NH II ZCF2 C ,C NH Z1CF/I I HN- ¦C-CF2Z i ; CF,21 ZCF, Ns® NC(r.F22:(CF2Z')NH2 i N/GY. f tli/ _* HN C-CF2Z I O CF.Z1 A scherrmt 5 0 Na© M-C(CF3)2NH2 c\A 3 X = NH + NaCN—- .C N CR / tf{\ I cf3' HN C-CF3 HN- NC(CF3)NH2 ii * V\P Na+ /\ I CF. HNC(CF3)2NH2 CFN A \X ^N = I I HN C-CF3 I CF3 NC(CF3)2NH2 CF3 J -C-CF3 I CF3 HCL CF3 CF, HN- -C-CF, CF3 'schemat S9 68929 MKP C07d 49/34 HNC(CF3)2NH2 JH NH' CF3 i C\ I C\ A cf/| I a cf/I I cf3/| I CF3 ^ L-cf,- HN C-CF3 HN C CF3 iF3 CF3 CF3 *W7 NH rr J_nr u 1- NaCN l3 U lr2H 2 H SQ CFg NH I! \/\.... c ,/l CF2K I HN- NH I C-CF3 CF,H NH NH N-CH3 CF II TF II rr ™ y y \-ch, y vc.„, I i I CF3 CF3 CF3 Scherrjt 8 1836 schemat 9 NH NH CF3, | CF3 | ^C^ 'NH . Cf/I I + (C2H50)2502 ^ CF3/| j 3 HN C-CF3 HN C-CF3 I I CF3 CF3 sdior&t 10EL 12p,9 6892* MKP C07d 49/34 NH (CFX(? NH 1 1 +(CH30); HN C(CF3)2 NCH3 'II c (CFjJjlj/ XNCH3 HN C(CF3)2 2S02 + N(CH3)2 .C. (CF3)2C/ ^N 1 1 HN-—C(CF3)2 schemat tl NH NH 11 I u© (CF^c/ XNH NgHJOitó N C6H5CH2Br, HN C(CFS)2 HN C(CF3)2 HNCH2C6H5 HN C(CF3)2 schemat 12 NH HNCH2OH II I (CF^C^NH +HcHQ_ (CF3)2-cAn HN C(CF3)2 HN C(CF3)2 schemat 13 NH NHCH20CH2OH i i MC/XNH +„_ (CF)^ HN C(CF,)j HN CfCFj), t schemat /4HI. 12p,9 68 929 MKP C07d 49/34 NH C (CF3)2(7 NH H£ CH2 I I + HCOH + I I HN Cp3\ ^C ,CH2 N H H?C— CH2 / I HN-CH2-N( C H2C-CH2 (CF^ %N HN C(CF3)2 schemat 15 HN-CH2-N- (CF^C^\ HN C(CF3)2 H2L LH2 n2C~Cn2 H" HCl HN-CH2-N ® H r^C-CH2 * ci ,e (CF3)2C N HN C(CF3)2 H2L LH2 1836 T c (CFo)2C NH I I, x HN C(CF3); H2L LHo -|- HCHO+HN CH2 — \ / H2L—LH2 HoL —LHo HN-C^-N7 CH2 | \ / C H2C-CH, (CF3)2CX ^N HN C(CF3)2 schemat 17 NH II C (CF3)2C NH HN- C(CF3)2 H2C CHo 7 \ + HCHO+H-N7 xo H2L— LH2 HoL —LHo / \ HN-CH2-N 0 Lv H2L LH2 (CF3)2CX \ HN C(CF3)2 dchemat 16 . schemat 18KI. 12p,9 «892» MKP C07d 49/34 NH * II C | | -j-HCHO+HN(CH3)2 HN C(CFj)2 schemat 19 HNCH2N(CH3)2 C (CF^c' N 1 ', , HN C(CF,)2 HNCH2N(CH3)2 C p^/\l HN- I +HCI C(CF3)2 H-NCH2N(CH3)2 CL C (cf^c/Nj HN C(CF3)2 Xhtmd20 hnch2n; (CF3)2C/ ^N H2C CH2 .ju^CH, CH2 / X H|C' TH* I © I -CHo HN-CHrN- V \ e HN- I T" CH3l ? 1 1 C(CF3)2 HN- CH, C(CF3)2 schemat 21 OJH J V\H CF/| | + HCHO -f- 3 HN C-CF, I CF,H HjC CH, N I H HNCH2hf CFX\ ^ H2C CH2 \ I r^C-CH2 HN- -C-CF, I schemat 22 CF.H 0 NH N-CCH3 cFa\A cp3\ A CF/I I +CK3-CCI ~Cf/| I HN C-CF3 HN C-CF3 CF3 CF3 schemat 23KI, 12p,9 68 929 MKP C07d 49/34 NCOCH, NCOCH3 C <^ _ ® (C^/XNH 1Na0H . P*(Y N(CH* i—U, 2 N(CWl ^—W schemat 24 NH NCOCH2Cl l 1 V s'2| I _|_ CH2CICCI^ I I HN C(CF,)2 HN C(CF3)2 Schemat 25 o II NH NCC6H5 II II c c (cf3)2 I I +C6H5CCl^ I I HN C(CF3)2 HN C(CF3)2 schemat 26 NH N-CCH3 cfnA o c\ A er n-ch3 II X n-ch3 cf/I I + ch3-cci—cf/ I ^ HN C-CF3 HN C-CF3 I I CF3 CF3 schamet 27 NH N-CC6H4Cl-p C C (CF9)2C/ XNH } (CF3)2C NH I I + p-ClC6H4CCl - I I +tautome«y HN C(CF3)2 HN C(CF3)2 aohamat 28 O II NH N-CCeH^l^ l i (CF3)2(/ XNH ? (CF3)2CX NlH I I + 2,4-Cl2C6H3CCl^ I HN C(CF3)2 HN C(CF3)2 -j-tautomery achemat!9KI.12p,9 68929 MKP C07d 49/34 O fi1" N-CC6H4OCH3-p £F3)2C NH J (CF3)2C/ XNH | | + p-CH3OC6H HN C(CF3)2 -HN C(CF3)2 schemat 30 NH NCO l I (CF3)2C \H ' ¦-, ¦ (CF3)2(/\| | | Florek oksalilu 3", , etanol HN C(CF3)2 HN C(CF3)2 N-C02CH2CH3 II C (CF3)2C NH I i or*z jego kompleksy HN C(CF3)2ZeSZC2awianemelylu NH NCO I' 1 HN C(CF,); J, L, schernst 31 \ schemat 32 o NC0 NCOCH, CF, I " 3 h\ A c i + CH30H - I I HN -C(CF3)2 HN C(CF3)2 A , , (Cf&C "NH CF/ I I T CH30H | | +tautomer Schemat 33 NCO I c 3 CH3 II / N-C0CH2CH2N II L C V vCF3 2CX % , ,CH3 (CF) c/ \NH HN CfcR 4- HOCH2CH2N" lCF3j2 XCH3 HN C(CF3)2 oraz ewentualnie tautomer schemat 34KI. 12p,9 68 929 MKP C07d 49/34 NCO W^y + HN- C(CF3)2 HN- -C(CF3)2 schemat 35 RSW Zakl. Graf. W-wa, zam. 689-73, nakl. 110+20 egz. Cena 10 zl PL PL