.111.1967 Republika Federalna Niemiec Opublikowano: 25.06.1974 68663 KI. 12p,l/01 MKP C07d 31/48 Wlasciciel patentu: E. Merck Aktiengesellschaft, Darmstadt (Niemiecka Repu¬ blika Federalna) Sposób wytwarzania pochodnej pirydyny zawierajacej siarke Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania po¬ chodne) pirydyny zawierajacej siarke, o budowie przed¬ stawionej wzorem 1, ewentualnie w postaci jej soli.Zwiazek o wzorze 1 jest znany jako srodek leczniczy, stosowany przy leczeniu procesów mózgowych wstecz¬ nej przemiany, stanów wyczerpania nerwowego w wie¬ ku inwolucyjnym, zahamowania rozwoju w wieku dzie¬ ciecym i innych niewydolnosci mózgowych.Znane sa rózne sposoby wytwarzania dwusiarczku o wzorze 1, a mianowicie wedlug opisów patentowych Niemieckiej Republiki Federalnej nr, nr 1135460 i 1197455 zwiazek ten otrzymuje sie z soli 4,5-dwu-bro- mometylo-3-hydroksy-2-metylopirydyny przez reakcje z ksantogenianem metalu alkalicznego i traktowanie otrzymanego produktu zasadami, albo przez reakcje z nieorganicznym dwusiarczkiem.Wedlug innych znanych sposobów (opisy patentowe Niemieckiej Republiki Federalnej nr, nr 1222062 i i 1227908) dwusiarczek o wzorze 1 wytwarza sie przez utlenianie 2-metylo -3-hydroksy-4-hydroksymetylo-5-mer- kaptometylopirydyny, albo za pomoca reakcji odpo¬ wiedniego zwiazku 5-chlorowcometykwego z dwu¬ siarczkiem, przy czym w zwiazkach wyjsciowych chro¬ ni sie grupy wodorotlenowe, na przyklad przez acylo- wanie i po zakonczeniu reakcji odszczepia sie grupy ochronne.Znany jest tez sposób wytwarzania zwiazku o wzo¬ rze 1 przez traktowanie 5-chlórometylo-3-hydroksy-4-hy- droksymetylo-2-metylopirydyny tiomocznikiem, alkalia- 10 15 20 25 30 mi i srodkiem utleniajacym (hiszpanski opis patentowy nr 305156).Wedlug japonskiej publikacji [Vitamines (Kyoto), tom 30, nr 6, str. 431 (1964)], omawiany zwiazek moz¬ na tez wytwarzac przez traktowanie alkaliami 3-hydro- ksy-4-hydroksymetylo-2-metylo- 5-siarkocyjanianometylo- pirydyny lub przez dzialanie tiomocznikiem, jod¬ kiem potasowym albo rodankiem amonowym na 2-me- tylo-3-hydroksy-4-hydroksymetylo- 5-tiosiarczanometylo- pirydyne w roztworze kwasnym.Z japonskiego opisu patentowego nr 525708 znany jest tez sposób, wedlug którego zwiazek o wzorze 1 wytwarza sie przez reakcje 2-metylo-3-hydroksy-4-hydro- ksymetylo-5-tiosiarczanometylopirydyny z kwasnym siarczkiem metalu alkalicznego lub z sola nizszego al- kilomerkaptanu. * Ze znanych sposobów wytwarzania dwusiarczku o wzorze 1 tylko niektóre nadaja sie do stosowania w praktyce, poniewaz czesciowo umozliwiaja one osiaga¬ nie niewielkiej tylko wydajnosci, a poza tym oczysz¬ czanie koncowych produktów czesto nastrecza trudnos¬ ci. Glówna wada znanych sposobów jest to, ze uzy¬ skuje sie produkt zanieczyszczony. Poniewaz zas dwu¬ siarczek o wzorze 1 jest przeznaczony do stosowania go jako substancji czynnej w srodkach leczniczych, przeto konieczne jest, aby byl on wytwarzany jako zwiazek czysty, mozliwie pozbawiony szkodliwych pro¬ duktów ubocznych. Dalsza wade wiekszosci znanych sposobów stanowi to, ze przy uzyciu siarczków lub so¬ li merkaptanowych, a zwlaszcza przy prowadzeniu pro- 6866368663 cesu w kwasnym roztworze, jak to ma miejsce na przyklad w metodzie wedlug japonskiego opisu paten¬ towego nr 525708, reakcji towarzyszy wydzielanie sub¬ stancji o uciazliwym zapachu.Wynalazek umozliwia wytwarzanie pochodnej piry¬ dyny o wzorze 1 w sposób technicznie prosty, z dobra wydajnoscia, przy czym otrzymany produkt jest w znacznej mierze wolny od zanieczyszczen.Sposób wedlug wynalazku polega na tym, ze pochod¬ na 2jmetylo-5-alkalitiosiarczanometylopirydyny o ogól¬ nym wzorze 2, w którym Ri i R2 sa jednakowe lub rózne i kazdy z nich oznacza atom wodoru, grupe acy- lowa, albo tez oba razem oznaczaja grupe o wzorze 3, w którym R3 i R4 sa jednakowe lub rózne i kazdy z nich oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilo¬ wy, albo oba razem oznaczaja nizszy rodnik alkilide- nowy lub sa ze soba polaczone, tworzac pierscien we¬ glowodorowy o 5 lub 6 czlonach, zas M we wzorze 2 oznacza metal alkaliczny, korzystnie sód lub potas, traktuje sie kwasnym srodkiem bez dodatku tiomocz¬ nika, tiocyjanianu amonowego lub jodku potasowego i mieszanine reakcyjna doprowadza nastepnie do odczy¬ nu obojetnego, ewentualnie slabo kwasnego lub slabo zasadowego. W razie potrzeby mozna otrzymany zwia¬ zek przeprowadzic znanym sposobem w jego sole ad¬ dycyjne z kwasami lub w czwartorzedowe sole amo¬ niowe.Faktu, ze dwusiarczek o wzorze 1 moze byc wytwa¬ rzany z soli Buntego o wzorze 2 przez proste trakto¬ wanie jej kwasem, nie mozna bylo przewidziec. W pu¬ blikacji Milligana i Swana (Journ. Chem. Soc. 1962, str. 2172) podano, ze siarczan S-benzylowy, to jest sól Buntego o budowie takiej, jak budowa benzylowa, a wiec zwiazek analogiczny do zwiazku o wzorze 2, trak¬ towany kwasami nie tworzy odpowiedniego dwusiarcz¬ ku. Poza tym wiadomo, ze tiosiarczan S-benzylowy, jak równiez tiosiarczan S-fenylowy, bedacy sola Buntego zawierajaca pierscien aromatyczny, a wiec zwiazek ana¬ logiczny do zwiazków o wzorze 2, traktowane kwasami w obecnosci tioli (tolueno-co-tiol lub benzenotiol) nie daja dwusiarczków i w celu otrzymania na tej drodze dwusiarczków konieczne jest prowadzenie reakcji w obecnosci dodatku równomolowych ilosci tiomocznika, tiocyjanianu lub jodku potasowego.Biorac pod uwage powyzsze informacje, nie mozna bylo przewidziec, ze z soli Buntego o wzorze 2, ma¬ jacej budowe podobna do budowy benzylowej, zawie¬ rajacej pierscien aromatyczny, mozna bedzie przez zwykle traktowanie kwasem wytwarzac dwusiarczek o wzorze 1. Fakt ten jest tym bardziej nieoczekiwany, ze wedlug wyzej wspomnianej publikacji [Vitamines (Kyoto), tom 30, nr 6, str. 331 (1964)], której autor opiera sie na podanej wyzej publikacji Milligana i Swana, stwierdzono, ze dodatek tiomocznika, tiocyja¬ nianu amonowego lub jodku potasowego jest w tej re¬ akcji konieczny. Jak wyzej wspomniano, wedlug pu¬ blikacji Milligana i Swana pewne sole Buntego o bu¬ dowie benzylowej, zawierajace pierscien aromatyczny, mozna za pomoca kwasów przeprowadzac w odpowia¬ dajace im dwusiarczki tylko w obecnosci równomolo¬ wych ilosci tiomocznika, tiocyjanianu amonowego lub jodku potasowego i bez dodatku tych zwiazków nie otrzymuje sie dwusiarczku.W publikacji Milligana i Swana mówi sie wpraw¬ dzie o tym, ze pewna sól Buntego, mianowicie S-sul- focysteina, poddawana reakcji z cysteina w kwasie oc¬ towym moze byc przeprowadzona w odpowiadajacy jej dwusiarczek, ale w reakcji tej oprócz soli Buntego trze¬ ba stosowac jako produkt wyjsciowy równomolowe 5 ilosci odpowiedniego tiolu, mianowicie cysteiny. Me¬ toda ta rózni sie wiec zasadniczo od sposobu wedlug wynalazku. Poza tym sól Buntego stosowana wedlug tej znanej publikacji nie ma budowy aromatycznej, to jest benzylowej, a przeto nie moze byc porównywana 10 ze zwiazkami o wzorze 2. Z tego tez wzgledu nie moz¬ na bylo oczekiwac, ze sposób wedlug wynalazku umo¬ zliwi wytwarzanie dwusiarczku o wzorze 1 z wysoka wydajnoscia i w czystej postaci.We wzorze 2, przedstawiajacym zwiazki wyjsciowe 15 stosowane w procesie prowadzonym sposobem wedlug wynalazku, kazdy z symboli Rx oraz R2 oznacza atom wodoru lub rodnik kwasowy, zwlaszcza nizszy, taki jak rodnik formylowy, acetylowy, propionylowy i butyry- lowy. Oba symbole Ri i R2 moga równiez tworzyc ra- 20 zem rodnik o wzorze 3, w którym R3 i/lub R4 ozna¬ czaja atom wodoru, a takze rodnik alkilowy, zwlaszcza nizszy, zawierajacy do 5 atomów wegla, na przyklad rodnik metylowy, etylowy, n-propylowy, izopropylowy lub butylowy, albo oba symbole Ri i R2 razem ozna- 25 czaja rodnik, taki jak na przyklad metylenowy, etyli- denowy, n-propylidenowy, izopropylidenowy, butylide- nowy, pentylidenowy, heksylidenowy, heptylidenowy, oktylidenowy hib nonylidenowy. Poza tym obie grupy oznaczone symbolami R3 i R4 moga byc polaczone, 30 tworzac pierscien o 5 lub 6 czlonach, korzystnie piers¬ cien cyklopentanowy lub cykloheksanowy. Bardzo dobre wyniki uzyskuje sie zwlaszcza przy stosowaniu materia¬ lów wyjsciowych o wzorze 2, w którym kazdy z sym¬ boli Rx i R2 oznacza atom wodoru, a M oznacza sód.Zwiazki wyjsciowe o wzorze 2 mozna wytwarzac, na przyklad przez reakcje odpowiednich zwiazków 5-chlo- rowcometylopirydynowych z tiosiarczanem alkalicznym.Nie jest przy tym konieczne wyosabnianie powstaja¬ cych zwiazków, gdyz mozna je bezposrednio w roz- 40 tworze traktowac srodkiem kwasowym i zgodnie z wy¬ nalazkiem przeprowadzac w koncowy produkt o wzo¬ rze 1 lub w jego sole.Jako srodki kwasowe stosuje sie wedlug wynalazku kwasy nieorganiczne lub organiczne, na przyklad kwa- 45 sy chlorowcowodorowe, takie jak kwas solny, bromo- wodorowy, jodowodorowy lub kwas siarkowy, fosforo¬ wy, nadchlorowy lub kwasy mono- albo dwusulfono- we, na przyklad kwasy benzenosulfonowe i p-tolueno- sulfonowe. Mozna tez ewentualnie stosowac kwasne so- 50 le lub kwasy Lewis'a, na przyklad chlorek cynkowy lub chlorek glinowy. Wskazane jest stosowanie moc¬ nych kwasów mineralnych, zwlaszcza kwasów chlorow- cowodorowych, przy czym najbardziej nadaje sie kwas solny. 55 Ogólnie biorac korzystnie jest stosowac kwasny zwia¬ zek, zwlaszcza kwas, w stezeniu okolo 5—20% wago¬ wych. Optymalny czas reakcji zalezy od rodzaju uzy¬ tego kwasnego zwiazku, a przede wszystkim od tem¬ peratury. Na ogól korzystnie jest dzialac kwasnym 60 zwiazkiem na zwiazek wyjsciowy o wzorze 2 w ciagu 5 minut do 24 godzin. W temperaturze wyzszej, na przyklad w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrot¬ na, czas trwania reakcji jest krótszy, a w temperaturze nizszej odpowiednio dluzszy. Wskazane jest skracanie 65 czasu trwania reakcji przez stosowanie wyzszej tempe- 3568663 ratury, zwlaszcza przez prowadzenie procesu w tempe¬ raturze wrzenia pod chlodnica zwrotna. Bardzo czysty produkt koncowy otrzymuje sie z wysoka wydajnoscia wtedy, gdy na przyklad zwiazek wyjsciowy o wzorze 2 utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu okolo 15—45 minut z rozcienczonym kwasem solnym, zwlaszcza z kwasem solnym 2—3 normalnym.Reakcja przebiega równiez ilosciowo, jezeli prowadzi sie ja w ciagu na przyklad 5 godzin w temperaturze 80°C, stosujac okolo 4n kwas solny. W przypadku jesz¬ cze nizszej temperatury, wynoszacej okolo 60°C, czas trwania procesu 18—20 godzin wystarcza do osiagnie¬ cia dobrej wydajnosci. Kwas bromowodorowy stosuje sie korzystnie w stezeniu okolo 8% wagowych na przy¬ klad w ciagu okolo 15—45 minut W temperaturze wyz¬ szej, korzystnie w temperaturze wrzenia. Kwas siarko¬ wy wskazane jest stosowac o stezeniu 15—25% wago¬ wych, a przy uzyciu kwasu p-toluenosulfonowego za¬ leca sie stezenie kwasu wynoszace okolo 15% wago¬ wych i ogrzewanie w temperaturze wrzenia pod chlod¬ nica zwrotna w ciagu 1,5^3 godzin.Optymalny przebieg reakcji w czasie okresla sie przez miareczkowanie pobranych próbek 0,1 n roztworem jodu, po czym mieszanine poreakcyjna doprowadza sie do odczynu slabo kwasnego, obojetnego lub slabo al¬ kalicznego. W tym celu do mieszaniny dodaje sie zwiazków alkalicznych, takich jak wodorotlenki metali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych, na przyklad wodorotlenku potasowego, sodowego lub wapniowego, albo soli reagujacej alkalicznie, na przyklad weglanu lub wodoroweglanu metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych, na przyklad wodoroweglanu sodo¬ wego, potasowego lub wapniowego, albo tez stosuje sie dodatek amoniaku. Wskazane jest doprowadzac wartosc pH mieszaniny do wartosci pomiedzy 4 i 9 — 10.Zadany produkt koncowy o wzorze 1 wytraca sie przy tym i moze byc oddzielony w zwykly sposób. Po¬ niewaz przy wartosci pH bardziej alkalicznej, produkt rozpuszcza sie czesciowo ponownie, przeto do wytra¬ cania bardziej odpowiednia jest wartosc pH = okolo 4—8, a zwlaszcza w przyblizeniu 6,5—8. W razie po¬ trzeby mozna produkt koncowy oczyscic przez prze- krystalizowywanie z odpowiedniego rozpuszczalnika, na przyklad n-butanolu lub dwumetyloformamidu z woda.Dwusiarczek o wzorze 1 otrzymany sposobem wedlug wynalazku mozna w znany sposób przeprowadzac w sól addycyjna z kwasem lub w czwartorzedowa sól amoniowa. Dopuszczalne w lecznictwie sole addycyjne z kwasami otrzymuje sie przez dodawanie do wolnej zasady o wzorze 1, na przyklad kwasów nieorganicz¬ nych, takich jak kwas solny, bromowodorowy, fosfo¬ rowy, siarkowy, azotowy albo kwasów organicznych, takich jak kwasy alkilosulfonowe, na przyklad metano- sulfonowe lub p-toluenosulfonowe. Najbardziej odpo¬ wiednie do tego celu sa mocne kwasy mineralne.Czwartorzedowe sole amoniowe otrzymuje sie przez dodawanie do zwiazku o wzorze 1 halogenków alkilo¬ wych, zwlaszcza halogenków metylowych lub etylowych, na przyklad jodku metylu lub bromku etylu. Z nieod¬ powiedniej do stosowania kwasnej soli addycyjnej zwiazku o wzorze 1 mozna ewentualnie uwalniac zasa¬ de i w razie potrzeby przeprowadzac ja w inna sól addycyjna z kwasem.Sposób wedlug wynalazku jest dokladniej opisany w nizej podanych przykladach.Przyklad I. Do zawiesiny 93,5 g 5-chlorometylo- -3-hydroksy-4-hydfoksymetylo-2-metylopirydyny w 500 ml wody dodaje sie mieszajac roztwór 124 g tiosiarczanu sodowego w 500 ml wody. Po 1—1,5 godzinnym ogrze- 5 waniu w temperaturze 60°C dodaje sie do mieszaniny 200 ml stezonego kwasu solnego i utrzymuje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 1/2 godziny. Po ochlodzeniu do roztworu dodaje sie rozcienczonego wo¬ dorotlenku sodowego, az do uzyskania wartosci pH = 10 = 6—7, po czym odsacza sie wytracony dwusiarczek bis-[3-hydroksy- 4-hydroksymetylo- 2-metylopirydylo-(5)- -metylu] i przemywa go woda i acetonem. Uzyskuje sie 92 g produktu, co stanowi 100% wydajnosci teoretycz¬ nej. Produkt ten topnieje w temperaturze 222°C z ob- 15 jawami rozkladu.Przyklad II. 23,2 g 5-bromometylo-3-hydroksy-4- -hydroksymetylo-2-metylopirydyny miesza sie z 70 ml wody, do otrzymanej zawiesiny dodaje sie roztworu 24,8 g tiosiarczanu sodowego w 130 ml wody i w cia- 2o gu 1,5 godziny ogrzewa w temperaturze 40—45°C. Na¬ stepnie dodaje sie 50 ml stezonego kwasu solnego i mieszanine utrzymuje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 1/2 godziny. Po ochlodzeniu dopro¬ wadza sie wartosc pH roztworu do 6,5 i odsacza wy- 25 dzielony dwusiarczek bis-[3-hydroksy-4-hydroksymetyio- -2-metylopirydylo-(5)-metylu]. Otrzymuje sie 17 g pro¬ duktu, który topnieje w temperaturze 220—222°C z objawami rozkladu.Przyklad III. 5 g 3-hydroksy-4-hydroksymetylo- 30 -2-metylopirydylo-(5)-metylotiosiarczanu sodowego w 50 ml 4n kwasu siarkowego utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 30 minut i po ochlodzeniu zobojetnia. Nastepnie odsacza sie wytra¬ cony dwusiarczek bis-[3-hydroksy-4-hydroksymetylo-2- 35 -metylopirydylo-(5)-metylu], uzyskujac 2,97 g produktu, co stanowi 93% wydajnosci teoretycznej. Produkt top¬ nieje w temperaturze 220—222°C z objawami roz¬ kladu.Przyklad IV. 10 g 3-hydroksy-4-hydroksymetylo- 40 -2-metylopirydylo-(5)-metylotiosiarczanu sodowego i 100 ml 2 n kwasu bromowodorowego utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 30 mi¬ nut, a nastepnie zobojetnia. Otrzymuje sie 4,6 g dwu¬ siarczku bis-[3-hydroksy-4-hydroksymetylo-2-metylo-pi- 45 rydylo-(5)-metylu], co stanowi 72% wydajnosci teore¬ tycznej. Produkt topnieje w temperaturze 220—222°C z objawami rozkladu.Przyklad V. 5 g 3-hydroksy-4-hydroksymetylo-2- -metylopdrydylo-(5)-metylotiosiarczanu sodowego w 50 50 ml 15% roztwoTu wodnego kwasu p-toluenosulfono¬ wego utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 godzin, a nastepnie zobojetnia.Otrzymuje sie 2,85 g dwusiarczku bis-[3-hydroksy-4-hy- droksymetylo-2-metylopirydylo-(5)-metylu], co stanowi 55 89% wydajnosci teoretycznej. Produkt ten topnieje w temperaturze 220—222°C z objawami rozkladu.Przyklad VI. 6 g 2-metylo-3-acetoksy-4-acetoksy- metylopiiydyio-(5)-metylotiosiarczanu sodowego, wy¬ tworzonego przez reakcje odpowiedniego zwiazku 60 5-bromometylopirydyny z tiosiarczanem sodowym, utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna z 60 ml 2n kwasu solnego w ciagu 1/2 godziny i na¬ stepnie zobojetnia 2n wodorotlenkiem sodowym. Po odsaczeniu wydzielonego produktu otrzymuje sie 2,8 g 65 dwusiarczku bis-[3-hydroksy-4-hydToksymetylo-2-metylo-68663 pirydylo-(5)-metylu], co stanowi 85% wydajnosci teore¬ tycznej. Produkt ten topnieje w temperaturze 220 — 222°C z objawami rozkladu.Przyklad VII. 24 g tiosiarczanu sodowego roz¬ puszcza sie w 200 ml wody, dodaje 22,8 g 4',5'-izopro- pylideno-3-chlorometylo- 5-hydroksy-4-hydroksymetylo-6- metylopirydyny (temperatura topnienia 100°C) i mie¬ szajac ogrzewa w ciagu 2 godzin w temperaturze 60°C.Otrzymany roztwór traktuje sie 50 ml stezonego kwasu solnego i utrzymuje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 30 minut. Po ostudzeniu dodaje sie do roztworu rozcienczony roztwór wodorotlenku sodo¬ wego, az do otrzymania wartosci pH = 6—7, po czym odsacza sie wytracony dwusiarczek bis-[3-hydroksy-4- -hydroksymetylo-2-metylopirydylo-(5)metylu]. Otrzymu¬ je sie 17,3 g produktu, który topnieje w temperaturze 220 — 222°C z objawami rozkladu.Przyklad VIII. 5,35 g 4',5'-cykloheksylideno-3- -chlorometylo-5-hydroksy- 4-hydroksymetylo-6-metylopi- rydyny miesza sie z 50 ml wody, powstala zawiesine traktuje 4,5 g tiosiarczanu sodowego i mieszajac ogrze¬ wa w ciagu 3 godzin w temperaturze 60°C. Nastepnie dodaje sie 10 ml stezonego kwasu solnego i mieszani¬ ne reakcyjna utrzymuje w stanie wrzenia pod chlodni¬ ca zwrotna w ciagu 30 minut. Po ochlodzeniu kwasny roztwór ekstrahuje sie eterem w celu usuniecia odszcze- pionego cykloheksanonu, a nastepnie zobojetnia roz¬ cienczonym wodorotlenkiem sodowym i odsacza wytra¬ cony dwusiarczek bis-[3-hydroksy-4-hydroksymetylo-2- -metylopirydylo-(5)-metylu]. Otrzymuje sie 3,1 g pro¬ duktu topniejacego w temperaturze 220—222°C z obja¬ wami rozkladu. PL PL