PL68652B1 - - Google Patents

Description

Podane w tabeli wyniki testowe uzyskano zwyklym testem anabolicznoandrogennym po podskórnym poda¬ waniu, kastrowanym samcom szczurów przy czym jako wartosc porównawcza przyjeto dawke za pomoca której uzyskano wage miesnia dzwigacza najmniej 50 mg na 100 g wagi szczura (dzialanie anaboliczne) a jako mier¬ nik dzialania androgennego przyjeto wage pecherzyka nasiennego na 100 g szczura.I II III Substancja Propiomian testosteromu 1 -metylo-AMa-androsten- -17P-olo-3-ono 17-octan 15,16 P-metyleno-19-nor-A4 androcten-17 |3-olo-3-ono-l 7 -octan Dawka w mg 1 1 0,3 Waga dzwi¬ gacza w mg 56 51 51 Waga pe¬ cherzyka nasiennego w mg 1 529 371 107 Estry o dlugich lancuchach weglowych w reszcie kwa¬ sowej posiadaja ponadto korzystne przedluzone dzia¬ lanie.Oprócz podanego dzialania przy podawaniu podskór- 5 nym nowe produkty otrzymane sposobem wedlug wyna¬ lazku wykazuja równiez silne dzialanie anaboliczne przy podawaniu doustnym, przy jednoczesnym niezauwazal¬ nym praktycznie ubocznym dzialaniu androgennym na¬ wet przy wysokich dawkach. Przykladowo 15,16 p-mety- io leno-19^or-A4-androsten-17 p-olo-3ono-17-octan wyka¬ zuje w tescie dzwigacz (pecherzyki nasienne dwukrotnie wyzsza aktywnosc niz stosowana jako substancja porów¬ nawcza 17a-metylo4estosteron jednoczesnie bez szkodli¬ wych dzialan ubocznych, zwlaszcza na watrobe, która 15 wykazuja alkilowane w polozeniu 17a-sterydy.Silne dzialanie anaboliczne przy podawaniu doustnym jest calkiem niespodziewane, gdyz wedlug panujacego w sferach fachowych pogladu zwiazki z drugorzedowa gru¬ pa hydroksylowa w polozeniu 17 winny tracic aktywnosc 20 przy tym sposobie podawania w wyniku utleniajacej od¬ budowy.Nowe produkty otrzymane sposobem wedlug wyna¬ lazku moga sluzyc w polaczeniu ze znanymi i stosowa¬ nymi dla preparatów farmaceutycznych nosnikami do 25 wytwarzania dzialajacych anabolicznie srodków leczni¬ czych. Jako stosowane postacie leku nalezy wymienic przykladowo roztwory olejowe w ampulkach do zastrzy¬ ków domiesniowych. Do stosowania doustnego wchodza w rachube miedzy innymi tabletki, kapsulki, pigulki, 30 drazetki, granulaty, zawiesiny i roztwory.Ponizsze przyklady objasniaja sposób wedlug wyna¬ lazku.Przyklad I. Do 750 ml plynnego amoniaku wkro- 35 plono najpierw powoli 7,5 g 15,16 pHmetyleno-A-1,3,5^)- estnatrien-3,17 p-dM-3-metylo-eteru (temperatura topnie¬ nia; 108—111°C. Otrzymany z eteru metylowego 15-de- hydroestronu z tlenkiem sulfoniowym dwumetylometyle- nu w sulfotlenku metylowym w temperaturze pokojowej 40 i redukcje otrzymanego 15,16 p-metylenoestrono-metylo- eteru o temperaturze topnienia 109—170°C za pomoca wodorku litowoglinowego) rozpuszczonego w 500 ml tetrahydrofuranu, a nastepnie wprowadzono 7,5 g sci¬ nek litu. 45 Po 15 minutach wkroplono ostroznie 125 ml etanolu i pozostawiono na noc do odparowania amoniaku. Wy¬ odrebniony za pomoca eteru surowy 3-metoksy-2,5(10)- dien(7,9 g) rozpuszczono w 375 ml metanolu i 75 ml 3n kwasu chlorowodorowego i mieszano w temperaturze 60°C przez 15 minut. Wytracono nastepnie produkt re¬ akcji lodowata woda a otrzymany po odsaczeniu i su¬ szeniu surowy produkt przekrystalizowano z eteru dwu- izopropylowego. Otrzymano 4,07 g 15,16 p-metyieno-19- -nor-A4^androsten-17 p^olo-3-onu o temperaturze topnie¬ nia 163—164,5°C.Do roztworu 3 g 15,16 (3-metyleno-19-nor-A4Handrosten 17 P^ol-3-onu w 400 ml acetonu wkroplono powoli mie¬ szajac w temperaturze od 0°C do 10°C 2,6 ml 8 n roz- 60 tworu kwasu chromowego. Mieszano jeszcze 3 minuty i przeprowadzono wytracenie za pomoca lodowatej wody.Otrzymany produkt surowy (2,75 g) przekrystalizowano z eteru dwuizopropyiowego i chlorku metylenu. Otrzy¬ mano 1,73 g 15,16 p-metyleno-19-nor-A4-andirosten-3,17- "65 -diónu o temperaturze topnienia 166,5— 168°C.68652 Do obrotowego autoklawu na 0,5 1 wprowadzono 100 ml absolutnego tertahydrofuranu, 1,1 g potasu i 13,2 ml trzeciorzedowego butanolu. Autoklaw zamknie¬ to, napelnione azotem i utrzymano w ruchu przez noc przy cisnieniu azotu 2 atm. Nastepnie wprowadzono acetylen przez zanurzona rurke do osiagniecia ogólne¬ go cisnienia 4,5 atol. i utrzymano autoklaw w ruchu przez dalsze 2 godziny. Po czym wprowadzono 1,6 g (15,16 p-fneryleno-19^nor-A4-aindrosteii-3,17-dionu rozpu¬ szczonego w 50 ml tetrahydrofuranu i utrzymano auto¬ klaw w ruchu w ciagu dalszych 2 godzin.Zredukowano cisnienie a zawartosc autoklawu prze¬ prowadzono do kolby ssakowej zawierajacej okolo 50 ml 4 n kwasu siarkowego, odsaczono wytracona sól potasowa i odparowano przesacz. Pozostalosc rozpusz¬ czono w chlorku metylenu i przemyto woda do obo¬ jetnej reakcji. Surowy produkt otrzymany po odparowy¬ waniu rozpuszczalnika oczyszczonego za pomoca chro¬ matografii. Otrzymano po przekrystalizowaniu z heksa¬ nu i chlorku metylenu 1,5 g 15,16 p-metyileno-17a-ety- nylo-19-nor-A4-androsten-17p-olo-3-onu o temperaturze topnienia 136—138°C. 1,5 g 15,16 pniietyleao-na-etyiiylo-^-nor-A^-andro- sfcen47 |3olo-3^onu ogrzewano w pirydynie i bezwodni¬ ku kwasu octowego (2 : 1) w temperaturze 100°C w cia¬ gu 8 godzin na lazni parowej. Nastepnie przeprowadzo¬ no wytracenie lodowata woda, a produkt surowy (1,54 g) przemyty i wysuszony przekrystalizowano z eteru dwu- Lzopropyiowego. Otrzymano 1,37 g 15,16 p-metyleno-17a- -etynylo-19Hnor-A4androstein-17 p-olo-3Hono-17-octami o temperaturze topnienia 188,5—190°C.Przyklad II. Pizez roztwór 10 g 15,16 p-metyleno- -A4,3,5/io-esitratrien, 3,17 p-diolo-3-metyloeteru i 15 g chlorku litu w 350 ml metyloaminy przepuszczono w ciagu 30 godzin przy mieszaniu pod chlodnica zwrotna, prad staly o natezeniu 2 A i napieciu 50 V (elektrody platynowe 2X5 cm, odstep elektrod 12,5 cm). Nastepnie wprowadzono 20 ml metanolu, oddestylowano amine i wytracono woda. Rozszczepienie eteru enolowego w tak otrzymanym 15,16 p-metyleiio- 3-metoksy-A2,*K10)-esitra- dien-17 p-olu przeprowadzono jak w przykladzie I.Otrzymano 5,6 g 15,16 p-metyleno-19-noT-A4-androsten-17 p-ol-3-on o temperaturze topnienia 163—165°C (z eteru izopropylenowego). 1 g 15,16 p-me(tyleno-19Hnor-A4Haindrosten-17 p-olo-3«xiu rozpuszczono w 5 ml suchej pirydyny i 2,5 ml bezwod¬ nika kwasu octowego i mieszano przez noc w tempera¬ turze pokojowej. Przez wytracenie lodowata woda wy¬ odrebniono 1,1 g surowego produktu, który chromato- grafowano na 60 g zelu krzemionkowego. Po polaczeniu jednolitych krystalizujacych frakcji i przekrystalizowa¬ niu z heksanu otrzymano 800 mg 15,16 p-metyleno-19- -nar~A4-andresten 17 p-ol-3-ono-17-octanu o temperaturze topnienia 106—107*C.Przyklad III. 1 g 15,16 0-metyleno-l 9-nor-A4-andro- sten-17 p-^olo-3^o(nu otrzymanego tak jak w przykladzie T rozpuszczono w 5 ml pirydyny i 2 ml bezwodnika kwa¬ su propionowego i mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Wytracono 1,19 g surowego produktu przez wprowadzenie lodowatej wody. Po przekrystalizowaniu z eteru i peotenu otrzymano 770 mg 15,16 p-metyleno-19- -nor-A4-androsten-17-p-olo-3-ono-17-propionianu o tem- 5 peraturze topnienia 100—101,5°C. UV: E239 = 17500.Przyklad IV. 1,5g 15,16p-metyleno-19-nor-A4-an- drosten-17 p-olo-3-anu otrzymanego tak jak w przykla¬ dzie I rozpuszczono w 6 ml pirydyny i 3 ml bezwodni¬ ka kwasu enantowego i mieszano przez noc. Przez wy- io tracenie lodowata woda uzyskano 3,08 g surowego pro¬ duktu, który przekrystalizowano z heksanu. Otrzymano 1,47 g 15,16 p-metyleno-^^nor-A^-androsten-n p-olo-3- -ono-17-enantanu o temperaturze topnienia 97,5—98,5°C.UV: E239 = 17400.P rzyklad V. Tk ochlodzonego 2,5 g 15,16 p-metyie- no-19-nor- A4-andros.ten-17 p-ol-3-onu otrzymanego tak jak w przykladzie I w 10 ml benzenu i 5 ml pirydyny wkroplono roztwór 1,5 ml chlorku kwasu fenylopropio- nowego w 5 ml benzenu i mieszano przez noc. Rozpusz¬ czono w eterze, przemyto rozcienczonym kwasem siar¬ kowym, roztworem kwasnego weglanu sodu, woda i przekrystalizowano z eteru dwuizopropylowego pozo¬ staly po odpedzeniu rozpuszczalnika surowy produkt M (3,7 g). Otrzymano 2,65 g 15,16 p-metyieno-19-nor-A4-an- drosten 17 p^lo-3pionianu.Przyklad VI. Odpowiednio jak w przykladzie V przereagowano 2,5 g 15,16 p-metyleno-19-nor-A4-andro- sten-17 p-olo-3-omi otrzymanego tak jak w przykladzie I 30 z 1,5 ml chlorku dwuchloroacetylu. Po oczyszczeniu su¬ rowego produktu za pomoca chromatografii otrzymano: 1,75 g 15,16 p-metyleno-19-raor- A4-androsten-17 p-olo-3- -ono-17-dwuchlorooctanu o temperaturze topnienia 167,5—169°C. UV: E239 =17400. 35 PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych pochodnych 15,16 p-mety- 40 leno-19-nor-testosteronu o wzorze 1, w którym Ri ozna¬ cza wodór lub grupe arylowa a R2 oznacza wodór lub nasycona albo nienasycona grupe alkilowa lub tetrahy- dropyranylowa, znamienny tym, ze zwiazki o wzorze 2, w którym X oznacza grupe alkilowa lub tetrahydropy- 45 ranylowa redukuje sie w znany sposób metoda Birch'a lub elektrolitycznie i ewentualnie nastepnie tak otrzy¬ many 15,16 p-metyieno-19-nor4e8tosteron acyluje lub utlenia do 17-ketonu przy ewentualnym posrednim za¬ bezpieczeniu grupy ketonowej w polozeniu 3, np. przez 5o przeprowadzenie w ketal i do tak otrzymanego 15,16 p- -metyleno-19-nor-A4-androsten-3,17-dionu wprowadza za pomoca reakcji Grignarda lub równowaznym sposobem chemicznym nasycona lub nienasycona grupe alkilowa w polozeniu 17 i ewentualnie tak wprowadzona grupe 5S 17ct-alkinylowa redukuje sie nastepnie do odpowiedniej grupy alkenylowej lub alkanylowej i ewentualnie grupe hydroksylowa w polozeniu 17 estryfikuje pozadanym kwasem lub jego reaktywna pochodna.KI. 12o,25/04 68652 MKP C07c 171/06 y*6ri \libr2 WD A-l. Zam. 6764, naklad 105 egz. Cena 10 zl PL