PL67996B1 - - Google Patents
Download PDFInfo
- Publication number
- PL67996B1 PL67996B1 PL123973A PL12397367A PL67996B1 PL 67996 B1 PL67996 B1 PL 67996B1 PL 123973 A PL123973 A PL 123973A PL 12397367 A PL12397367 A PL 12397367A PL 67996 B1 PL67996 B1 PL 67996B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- group
- acid
- agents
- Prior art date
Links
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 86
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 66
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 60
- 238000006356 dehydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 18
- -1 alkali metal carboxylates Chemical class 0.000 claims description 17
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 17
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 15
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical group ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 claims description 13
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Natural products CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 10
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 claims description 10
- JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N selenium dioxide Chemical compound O=[Se]=O JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 9
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 claims description 7
- 229910000040 hydrogen fluoride Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 7
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000003172 aldehyde group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 6
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 claims description 6
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 5
- OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L copper(ii) acetate Chemical compound [Cu+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 5
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 claims description 5
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 claims description 4
- 229910052731 fluorine Chemical group 0.000 claims description 4
- 244000005700 microbiome Species 0.000 claims description 4
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 4
- HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone Chemical class ClC1=C(Cl)C(=O)C(C#N)=C(C#N)C1=O HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical class [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical group FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 3
- 239000011737 fluorine Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 3
- 150000007530 organic bases Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 claims description 3
- 241001273385 Boeremia lycopersici Species 0.000 claims description 2
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims description 2
- 241000203720 Pimelobacter simplex Species 0.000 claims description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 claims description 2
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 claims description 2
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 claims description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims description 2
- 229940076286 cupric acetate Drugs 0.000 claims description 2
- 229910001882 dioxygen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 150000003128 pregnanes Chemical class 0.000 claims description 2
- QYHFIVBSNOWOCQ-UHFFFAOYSA-N selenic acid Chemical compound O[Se](O)(=O)=O QYHFIVBSNOWOCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CQLFBEKRDQMJLZ-UHFFFAOYSA-M silver acetate Chemical compound [Ag+].CC([O-])=O CQLFBEKRDQMJLZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 229940071536 silver acetate Drugs 0.000 claims description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 claims 3
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical group [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims 2
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical group C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 claims 1
- 241001330709 Cochliobolus pallescens Species 0.000 claims 1
- 241000223211 Curvularia lunata Species 0.000 claims 1
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 claims 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 claims 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 claims 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims 1
- 238000013048 microbiological method Methods 0.000 claims 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims 1
- 125000002130 sulfonic acid ester group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 58
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical group O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 32
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 11
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 9
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 9
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 8
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 7
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 7
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 6
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 6
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 5
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 5
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 5
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 5
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 5
- SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethoxyethane Chemical compound COC(C)OC SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CMEWLCATCRTSGF-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethyl-4-nitrosoaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=C(N=O)C=C1 CMEWLCATCRTSGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005273 aeration Methods 0.000 description 3
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 3
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 229960001484 edetic acid Drugs 0.000 description 3
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- XYKIUTSFQGXHOW-UHFFFAOYSA-N propan-2-one;toluene Chemical compound CC(C)=O.CC1=CC=CC=C1 XYKIUTSFQGXHOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- CPUKWYXYHPOQJH-RDQPJNLGSA-N (8r,9s,10s,13s,14s)-17-ethenyl-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15-dodecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthrene Chemical compound C1CCC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(=CC4)C=C)[C@@H]4[C@@H]3CCC21 CPUKWYXYHPOQJH-RDQPJNLGSA-N 0.000 description 2
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JNODDICFTDYODH-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxytetrahydrofuran Chemical compound OC1CCCO1 JNODDICFTDYODH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MSXVEPNJUHWQHW-UHFFFAOYSA-N 2-methylbutan-2-ol Chemical compound CCC(C)(C)O MSXVEPNJUHWQHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 2-phenylacetic acid Chemical compound O[14C](=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 0.000 description 2
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 239000001888 Peptone Substances 0.000 description 2
- 108010080698 Peptones Proteins 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- IRERQBUNZFJFGC-UHFFFAOYSA-L azure blue Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Al+3].[Al+3].[Al+3].[Al+3].[Al+3].[Al+3].[S-]S[S-].[O-][Si]([O-])([O-])[O-].[O-][Si]([O-])([O-])[O-].[O-][Si]([O-])([O-])[O-].[O-][Si]([O-])([O-])[O-].[O-][Si]([O-])([O-])[O-].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] IRERQBUNZFJFGC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- NWFNSTOSIVLCJA-UHFFFAOYSA-L copper;diacetate;hydrate Chemical compound O.[Cu+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O NWFNSTOSIVLCJA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- NPOMSUOUAZCMBL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethoxyethane Chemical compound ClCCl.CCOCC NPOMSUOUAZCMBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 2
- HWJHWSBFPPPIPD-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CCOCC HWJHWSBFPPPIPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;methanol Chemical compound OC.CCOC(C)=O UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 2
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N isonicotinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- FBUKVWPVBMHYJY-UHFFFAOYSA-N nonanoic acid Chemical compound CCCCCCCCC(O)=O FBUKVWPVBMHYJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 2
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BSCHIACBONPEOB-UHFFFAOYSA-N oxolane;hydrate Chemical compound O.C1CCOC1 BSCHIACBONPEOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019319 peptone Nutrition 0.000 description 2
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 2
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDQXKKFRNOPRDW-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-triethoxyethane Chemical compound CCOC(C)(OCC)OCC NDQXKKFRNOPRDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RNHDAKUGFHSZEV-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane;hydrate Chemical compound O.C1COCCO1 RNHDAKUGFHSZEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCPVQAHEFVXVKT-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4-difluorophenoxy)pyridin-3-amine Chemical compound NC1=CC=CN=C1OC1=CC=C(F)C=C1F LCPVQAHEFVXVKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXQGTIUCKGYOAA-UHFFFAOYSA-N 2-Ethylbutanoic acid Chemical compound CCC(CC)C(O)=O OXQGTIUCKGYOAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQRMJJJRCOMBKG-UHFFFAOYSA-N 2-cyclobutylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1CCC1 FQRMJJJRCOMBKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRLUSLNMNQAPOH-UHFFFAOYSA-N 2-cyclohexylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)C1CCCCC1 VRLUSLNMNQAPOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXUKLEOOKNOIJM-UHFFFAOYSA-N 2-cyclopentylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)C1CCCC1 HXUKLEOOKNOIJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVVDRQDTODKIJD-UHFFFAOYSA-N 2-cyclopropylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1CC1 KVVDRQDTODKIJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YVTQHZDUDUCGRD-UHFFFAOYSA-N 5-bromofuran-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(Br)O1 YVTQHZDUDUCGRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWZMCIVGRRFEEX-UHFFFAOYSA-N 5-tert-butylfuran-2-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=C(C(O)=O)O1 JWZMCIVGRRFEEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 235000001674 Agaricus brunnescens Nutrition 0.000 description 1
- 241001635554 Blackstonia perfoliata Species 0.000 description 1
- 238000006418 Brown reaction Methods 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005632 Capric acid (CAS 334-48-5) Substances 0.000 description 1
- 239000005635 Caprylic acid (CAS 124-07-2) Substances 0.000 description 1
- 241000186216 Corynebacterium Species 0.000 description 1
- 241000223208 Curvularia Species 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 241000736262 Microbiota Species 0.000 description 1
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZHXGRUSUZLUDEN-AFPISRSTSA-N O=C=CC1=CC[C@H]2[C@@H]3CCC4CCCC[C@]4(C)[C@H]3CC[C@]12C Chemical compound O=C=CC1=CC[C@H]2[C@@H]3CCC4CCCC[C@]4(C)[C@H]3CC[C@]12C ZHXGRUSUZLUDEN-AFPISRSTSA-N 0.000 description 1
- 239000005643 Pelargonic acid Substances 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N Selenium Chemical compound [Se] BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- RSWGJHLUYNHPMX-ONCXSQPRSA-N abietic acid Chemical compound C([C@@H]12)CC(C(C)C)=CC1=CC[C@@H]1[C@]2(C)CCC[C@@]1(C)C(O)=O RSWGJHLUYNHPMX-ONCXSQPRSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004036 acetal group Chemical group 0.000 description 1
- PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hydrate Chemical compound O.CC(O)=O PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003674 animal food additive Substances 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000002691 anti-thymic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000063 antileukemic agent Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940041514 candida albicans extract Drugs 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- GNVMUORYQLCPJZ-UHFFFAOYSA-N carbamothioic s-acid Chemical compound NC(S)=O GNVMUORYQLCPJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N carbonic acid monoamide Natural products NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 1
- NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-N cyclohexanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCCC1 NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBDSSBMEKXHSJF-UHFFFAOYSA-N cyclopentanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCC1 JBDSSBMEKXHSJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMGUBTXCNDTFJI-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CC1 YMGUBTXCNDTFJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 125000003700 epoxy group Chemical group 0.000 description 1
- SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;ethyl acetate Chemical compound CCOCC.CCOC(C)=O SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;methanol Chemical compound OC.CCOCC MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 210000003918 fraction a Anatomy 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002446 octanoic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000002888 oleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N palmitic acid group Chemical group C(CCCCCCCCCCCCCCC)(=O)O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 229960003424 phenylacetic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003279 phenylacetic acid Substances 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002574 poison Substances 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N propan-2-one;hydrate Chemical compound O.CC(C)=O OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- OSFBJERFMQCEQY-UHFFFAOYSA-N propylidene Chemical group [CH]CC OSFBJERFMQCEQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052711 selenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011669 selenium Substances 0.000 description 1
- CHQMHPLRPQMAMX-UHFFFAOYSA-L sodium persulfate Substances [Na+].[Na+].[O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O CHQMHPLRPQMAMX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- KJAMZCVTJDTESW-UHFFFAOYSA-N tiracizine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(C(=O)CN(C)C)C2=CC(NC(=O)OCC)=CC=C21 KJAMZCVTJDTESW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQFPCTXLBRVFJL-UHFFFAOYSA-N triethoxymethylbenzene Chemical compound CCOC(OCC)(OCC)C1=CC=CC=C1 BQFPCTXLBRVFJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013799 ultramarine blue Nutrition 0.000 description 1
- 125000002948 undecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000012138 yeast extract Substances 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
Description
Przedmiotem niniejszego wynalazku jest sposób wy¬ twarzania nowych 21 — aldehydów z szeregu pregnanu oraz ich pochodnych o wzorze 1, w którym Ri oznacza atom wodoru lub atom fluoru, R2 oznacza zestryfiko- wana grupe hydroksylowa, a kazdy z podstawników R3 i R4 oznacza wolna, zestryfikowana lub zeteryfikowana grupe hydroksylowa lub R3 razem z R4 oznaczaja gru¬ pe ketonowa.Zestryfikowanymi grupami wodorotlenowymi wyzej wymienionymi sa przede wszystkim takie, które pocho¬ dza od organicznych kwasów karboksylowych szeregu alifatycznego, alicyklicznego, aromatycznego lub hetero¬ cyklicznego zwlaszcza od takich o 1—18 atomach wegla, na przyklad kwas mrówkowy, octowy, propionowy, ma¬ slowy, walerianowy, n-walerianowy lub trójmetyloocto- wy, trójfluorooctowy, kwas kapronowy, p-trójmetylopro- pionowy lub dwuetylooctowy, kwas enantowy, kaprylo- wy, pelargonowy, kaprynowy, undecylowy, undecyleno- wy, laurynowy, mirystynowy, palmitynowy lub stearowy, kwas olejowy lub cyklopropanokarboksylowy, cyklobu- tanokarboksylowy, cyklopentanokarboksylowy i cyklo- heksanokarboksylowy, cyklopropylometanokarboksylowy, cyklobutylometanokarboksylowy, cyklopentyloetanokar- boksylowy, cykloheksyloetanokarboksylowy, cyklopenty- looctowy, cykloheksylooctowy lub fenylooctowy, fenylo- propionowy, benzoesowy, kwasy fenoksyalkanokarboksy- lowe, jak kwas fenoksyoctowy, kwasy dwukarboksylowe, jak kwas bursztynowy, ftalowy, chinolinowy, kwas fu- rano-2-karboksylowy, 5-III rzed.-butylofurano-2-karbo- 10 15 20 25 30 ksylowy, 5-bromo-furano-2-karboksylowy, kwas nikoty¬ nowy lub izonikotynowy.Jako zeteryfikowane grupy wodorotlenowe nalezy wy¬ mienic zwlaszcza takie, które pochodza od alkoholi o 1—8 atomach wegla, jak nizsze alkohole alifatyczne, na przyklad alkohol etylowy, metylowy, propylowy, izo¬ propylowy, butylowy lub amylowy lub od alkoholi arali- fatycznych zwlaszcza jednopierscieniowych aralifatycz- nych, jak alkohol benzylowy lub heterocyklicznych jak czterowodoropiranol — lub czterowodorofuranol.Zwlaszcza nalezy wymienic etery cykliczne pochodne wielowodorotlenowych alkoholi, takich jak na przyklad glikol etylenowy, propylenowy lub butylenowy.Nowe zwiazki o powyzszym wzorze 1 posiadaja cen¬ ne wlasciwosci farmakologiczne. Tak wiec posiadaja zwlaszcza dzialanie przeciwzapalne i powodujace roz¬ pad grasicy jak wykazaly badania na zwierzetach na przyklad na szczurach. Ponadto badania na zwierzetach, przykladowo na szczurach (szczury Fischer'a RS) dzia¬ lanie przeciw bialaczce. Nowe zwiazki moga przeto zna¬ lezc zastosowanie jako srodki przeciwzapalne i przeciw bialaczce. Równiez nowe zwiazki sa cennymi produkta¬ mi posrednimi do wytwarzania innych pozytecznych substancji zwlaszcza dzialajacych farmakologicznie.Zwlaszcza nalezy uwydatnic zwiazki o wzorze 1, w którym kazdy z symboli R3 i R4 oznacza wolna lub zeteryfikowana grupe wodorotlenowa lub jeden oznacza wolna grupe wodorotlenowa, a drugi zeteryfikowana grupe wodorotlenowa lub razem R3 i R4 oznaczaja gru¬ pe ketonowa, przy czym zeteryfikowane grupy wodoro- 679563 tlenowe wywodza sie z alkoholi o 1—3 atomach wegla, a R2 oznacza nizsza alifatyczna grupe acyloksylowa, zwlaszcza 21-metylopólacetal AM-3,20,21-trójketo-6a,9a- -dwufLuoro-11(3- hydroksy-17a-propionoksy-16 pregnadien, który wykazuje wyjatkowe dzialanie prze¬ ciwzapalne przykladowo na szczurach przy podawaniu podskórnym w dawkach 0,01—0,1 mg/kg.Sposób wytwarzania zwiazków o wzorze 1 polega we¬ dlug wynalazku na tym, ze w zwiazku o wzorze 2, w którym Ri oznacza atom wodoru lub fluoru, a R2 ozna¬ cza zestryfikowana grupe hydroksylowa, przeksztalca sie grupe 21-hydroksylowa na drodze odwodornienia w gru¬ pe aldehydowa, w grupe wodzianu aldehydu lub w gru¬ pe pólacetalowa, albo w zwiazku o wzorze 3, w którym Ri — R4 maja wyzej podane znaczenie, wprowadza sie w znany sposób na drodze odwodornienia wiazanie po¬ dwójne w polozeniach — 1,2, albo w zwiazku o wzo¬ rze 4, w którym R2 — R4 maja wyzej podane znaczenie, wprowadza sie grpue 1lp-hydroksylowa w znany sposób na drodze mikrobiologicznej, zwlaszcza za pomoca mi¬ kroorganizmów rodzaju Curvularia, albo w zwiazku o wzorze 5, w którym R2 — R4 maja wyzej podane zna¬ czenie, rozszczepia sie grupe 9|3,ll|3-epoksydowa za po¬ moca fluorowodoru lub zwiazku uwalniajacego fluoro- wodów, albo zwiazek o wzorze 6, w którym Hal ozna¬ cza atom chlorowca, poddaje sie reakcji z karboksyla- nami metali I grupy ukladu okresowego lub z alkohola¬ nami metali alkalicznych, i ewentualnie otrzymane zwiazki o wzorze 1, w którym R3 razem R4 oznaczaja wolna grupe ketonowa lub przynajmniej jeden z pod¬ stawników R3 i R4 oznacza wolna grupe hydroksylowa, poddaje sie estryfikacji lub eteryfikacji za pomoca srod¬ ków estryfikujacych lub eteryfikujacych, lub tez otrzy¬ mane zwiazki o wzorze 1, w którym przynajmniej jeden z podstawników R3 i R4 oznacza zestryfikowana lub zeteryfikowana grupe hydroksylowa, traktuje sie srod¬ kami hydrolizujacymi.W sposobie wedlug wynalazku odwodornienie grupy 21-hydroksylowej w zwiazku o wzorze 2 do grupy alde¬ hydowej wzglednie do grupy wodzianu aldehydu lub do grupy pólacetalowej prowadzi sie znanym sposobem. W szczególnej postaci wykonania sposobu wedlug wyna¬ lazku, grupe 21-hydroksylowa przeksztalca sie w grupe estrowa kwasu sulfonowego, na przyklad w grupe estro¬ wa kwasu p-toluenosulfonowego, otrzymany eter prze¬ ksztalca sie za pomoca trzeciorzedowej zasady aroma¬ tycznej, na przyklad pirydyny w czwartorzedowa sól, a sól przeprowadza sie w slabo alkalicznym roztworze p-nitrozodwualkiloaniliny, na przyklad p-nitrozodwume- tyloaniliny, w zwiazek 21-aci-nitrowy, i nastepnie ten ostatni zwiazek hydrolizuje sie rozcienczonym woda kwasem mineralnym do 21-aldehydu.Inny ogólny sposób postepowania wedlug wynalazku polega na bezposrednim odwodornianiu zwiazków 21-hy- droksypregnanowych, stosowanych jako substancje wyj¬ sciowe, w znany sposób za pomoca dajacych sie redu¬ kowac soli metali. Jako srodek utleniajacy stosuje sie na przyklad octan miedziowy w zwyklym rozpuszczalni¬ ku, jak metanol lub etanol, ewentualnie w obecnosci kwasu, na przyklad kwasu octowego.Specjalna odmiana tego odwodorniania polega na tym, ze zwiazek 21-hydroksypregnanowy w obecnosci wyzej wspomnianej soli metalu dajacej sie redukowac, na przy¬ klad octanu miedziowego w ilosciach katalitycznych, traktuje sie tlenem czasteczkowym. Odwodornienie gru- 4 py 21-hydroksylowej w wymienionych substancjach wyj¬ sciowych mozna równiez wykonac za pomoca dwutlen¬ ku selenu, korzystnie w zwyklym rozpuszczalniku jak metanol lub lodowaty kwas octowy. Reakcje mozna 5 przyspieszyc przez ogrzewanie lub uzupelnic. Wreszcie mozna odwodornienie równiez wykonac za pomoca dwutlenku manganu.Produkty koncowe uzyskane z wymienionych sub¬ stancji wyjsciowych przez odwodornienie pozycji 21 za 10 pomoca wyzej przedstawionych sposobów sa uzyskiwa¬ ne w rozmaitych postaciach w zaleznosci od warunków ich wyodrebniania. Tak wiec utworzone aldehydy wy¬ tracaja sie z bezwodnych alkoholi przewaznie w postaci ich pólacetali. Z rozpuszczalników nie zawierajacych !3 grup hydroksylowych, ale w obecnosci wody, wydzielaja sie zwiazki 21,21-dwuhydroksylowe odpowiadajace tym aldehydom, przy czym wspomniane dwuhydroksy zwiaz¬ ki pozostawione nad pieciotlenkiem fosforu traca wode i przechodza w zólto zabarwione wolne aldehydy. 20 Przez dzialanie srodkami acylujacymi, takimi jak ha¬ logenki lub bezwodniki kwasów karboksylowych, na przyklad bezwodnik kwasu octowego, korzystnie w obecnosci silnego kwasu nieorganicznego, na przyklad kwasu siarkowego lub organicznego kwasu sulfonowego, 25 jak kwas p-toluenosulfonowy lub w obecnosci trzecio¬ rzedowej zasady, jak pirydyna, zarówno z wolnych al¬ dehydów jak tez ich pólacetali i odpowiednich zwiaz¬ ków 21,21-dwuhydroksylowych, otrzymuje sie 21,21-dwu- karboksylany. 30 Jesli na wolne aldehydy, ich pólacetale lub odpowied¬ nie zwiazki 21,21-dwuhydroksylowe o wzorze 1 dziala sie alkoholami w obecnosci kwasnego katalizatora, to otrzymuje sie odpowiednie dwuacetale. Odpowiednia re¬ akcja z alkoholami wielowodorotlenowymi prowadzi do 35 otrzymania wspomnianych poprzednio cyklicznych ace¬ tali. W celu utworzenia acetali mozna wolne aldehydy, ich pólacetale lub odpowiednie zwiazki 21,21-dwuhydro¬ ksylowe poddawac reakcji z ortomrówczanymi odpo¬ wiednich alkoholi. Jesli to jest pozadane, wymienione 40 dwukarboksylany i acetale mozna przeprowadzac w wol¬ ne aldehydy wzglednie w odpowiednie zwiazki 21,21- -dwuhydroksylowe droga kwasnego lub alkalicznego zmydlania.Mozna równiez 21,21-dwukarboksylany i 21,21-acetale 45 wytwarzac bezposrednio ze zwiazków o powyzszym wzo¬ rze 6, w którym Hal oznacza atom chlorowca, na przy¬ klad atom bromu. Takie zwiazki 21,21-dwuchlorowcowe moga byc przeprowadzone w 21,21-dwukarboksylany na przyklad za pomoca karboksylanów metali I grupy ukla- 5o du okresowego, jak na przyklad octany metali alkalicz¬ nych lub octan srebra, albo tez w 21,21-acetale za po¬ moca alkoholanów metali alkalicznych, na przyklad me¬ tylami sodowego.W celu wprowadzenia wiazania podwójnego w zwiaz- 55 ku o wzorze 3, mozna stosowac znane sposoby odwo¬ dorniania na drodze chemicznej lub mikrobiologicznej.Jako odwodornianie pierwsza wymieniona metoda nale¬ zy wymienic odwodornianie za pomoca dwutlenku sele¬ nu wzglednie kwasu selenowego korzystnie w alifatycz- 60 nym alkoholu trzeciorzedowym, jak IH-rzed-butanol lub III-rzedowy alkohol amylowy lub za pomoca 2,3-dwu- chloro-5,6-dwucyjano-l,4-benzochinonu we wrzacym ben¬ zenie lub dioksanie.W celu odwodornienia polozen 1,2 w pierscieniu moz- 65 na wprowadzic w znany sposób w polozenie — 2 atom67996 bromu i nastepnie z otrzymanej pochodnej bromowej odszczepic bromowodór. Przy mikrobiologicznym od- wodornianiu stosuje sie na przyklad hodowle mikroorga¬ nizmów rodzaju Corynebacterium simplex, Septomyxa affinis lub Didymella lycopersici lub enzymy wydzielo¬ ne z ich grzybni.Wprowadzanie w zwiazku o wzorze 4 grupy lip-hy- droksylowej dokonuje sie równiez na drodze mikrobio¬ logicznej. Stosuje sie opisane w literaturze mikroorga¬ nizmy zwlaszcza z gatunku Culvularia, na przyklad Cul- vularia lunata lub Culvularia pallescens.W celu rozszczepienia w zwiazku o wzorze 5 grupy 9p,liP-epoksydowej dziala sie fluorowodorem w znany sposób. Stosuje sie przy tym bezwodny fluorowodór, ewentualnie w obojetnych rozpuszczalnikach, takich jak chloroform, czterowodorofuran lub zwlaszcza dwumety- loformamid, albo tez roztwór wodny kwasu fluorowodo¬ rowego. Mozna takze stosowac zwiazki uwalniajace fluorowodór, jak na przyklad sole tego kwasu z trze¬ ciorzedowymi zasadami organicznymi na przyklad piry¬ dyna lub pochodne kwasu fluorowodorowego. Szczegól¬ nie dogodnym sposobem jest sposób opisany w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3.211.758, wedlug którego stosuje sie kwas fluorowodorowy w po¬ staci adduktu z kwasem karbaminowym lub tiokarbami- nowym, zwlaszcza z mocznikiem.Wolne 21-aldehydy otrzymane sposobem wedlug wy¬ nalazku zwiazki 21,21-dwuhydroksylowe utworzone z nich przez uwodnienie moga byc przeksztalcane, jak podano wyzej, w pólacetale, acetale i karboksylany.Zwiazki o wzorach 2 — 6 stosowane jako substancje wyjsciowe sa znane albo moga byc wytwarzane znanymi sposobami. Zwlaszcza mozna otrzymac grupy aldehydo¬ we w zwiazkach o wzorze 3 — 5 wedlug sposobu jaki opisano wyzej dla prowadzonego sposobem wedlug wy¬ nalazku odwodornienia grupy 21-hydroksylowej, a otrzy¬ mane zwiazki z grupami aldehydowymi mozna ewentual¬ nie przeksztalcac znanym sposobem w acetale, pólace¬ tale lub estry.Wynalazek dotyczy takze tych postaci wykonania spo¬ sobu, w których wychodzi sie ze zwiazku otrzymanego jako produkt przejsciowy w jakimkolwiek etapie i prze¬ prowadza sie brakujace etapy, lub w których zwiazki wyjsciowe wytwarza sie w warunkach sposobu wedlug wynalazku.Wytworzone sposobem wedlug wynalazku substancje b wzorze 1 stosuje sie na przyklad przy wytwarzaniu preparatów farmaceutycznych przeznaczonych do stoso¬ wania w medycynie lub weterynarii, które to preparaty zawieraja te nowe, opisane wyzej zwiazki jako substan¬ cje czynna lacznie z nosnikami farmaceutycznymi. Jako nosniki stosuje sie organiczne lub nieorganiczne sub¬ stancje nadajace sie do podawania dojelitowo, na przy¬ klad doustnie, pozajelitowo lub miejscowo. W celu spo¬ rzadzenia preparatów stosuje sie takie substancje po¬ mocnicze, które nie reaguja z nowymi zwiazkami, jak na przyklad woda, zelatyna, cukier mlekowy, skrobia, stearynian magnezu, talk, oleje roslinne, alkohol benzy¬ lowy, guma, glikol polietylenowy, wazelina, cholestery- na lub inne znane nosniki leków. Preparaty farmaceu¬ tyczne moga byc podawane w postaci stalej na przyklad w postaci tabletek, drazetek lub kapsulek lub w postaci cieklej albo pólcieklej jako roztwory, zawiesiny, emulsje, masci lub kremy. Ewentualnie te preparaty sterylizuje sie i/albó dodaje sie srodki pomocnicze jak srodki kon¬ serwujace, stabilizujace, zwilzajace lub emulgujace, sole w celu zmienienia cisnienia osmotycznego lub bufory.Moga te preparaty zawierac takze jeszcze inne substan¬ cje terapeutycznie cenne. Nowe zwiazki moga równiez 5 sluzyc jako substancje wyjsciowe do wytwarzania in¬ nych wartosciowych zwiazków.Zwiazki wytwarzane wedlug wynalazku moga byc stosowane jako dodatki do pasz. Wynalazek jest blizej objasniony w podanych nizej przykladach, w których 10 temperature podano w stopniach Celsius'a.Przyklad I. 4,67g AM-6a,9a-dwufluoro-16a-mety- lo-l ip,21-dwuhydroksy-17a^propionoksy-3, 20-dwuketo- pregnadienu rozpuszcza sie w 320 mi metanolu, wle¬ wa sie roztwór 0,8 g jednowodzianu octanu miedziowe- 15 go w 160 ml metanolu, a nastepnie w ciagu 4 godzin przepuszcza przez ten roztwór tlen mieszajac w tempe¬ raturze pokojowej. Niebieskie zabarwienie o odcieniu ultramaryny wystepujace zaraz po zlaniu obydwu roz¬ tworów, szybko rozjasnia sie po wprowadzaniu tlenu i 20 ustepuje zabarwieniu bardziej niebiesko zielonemu. Na¬ stepnie dodaje sie roztwór 1 g kwasu etylenodwuamino- czterooctowego w 100 ml wody i 0,7 ml 1-n lugu sodo¬ wego i ciemnoniebieski roztwór reakcyjny wówczas po¬ wstajacy zateza sie do 50—100 ml pod próznia w tem- 23 peraturze lazni 30—40°. Produkt reakcji krystalizujacy w postaci drobnych igielek odsaczono, przemywa sie du¬ za iloscia wody, nastepnie niewielka iloscia silnie ozie¬ bionego metanolu i suszy w prózni w temperaturze 60—70°. 30 Otrzymuje sie 2,30 g AM-6a,9a-dwufluoro-16a-mety- lo-110-hydroksy-17a-propionoksy-3, 20,21 -trójketopregna- dienu w postaci pólacetylu 21-metylowego o temperatu¬ rze topnienia 222—224° laD?r = +43° (c = 1% w dio¬ ksanie).Z lugu macierzystego otrzymuje sie po obróbce na¬ stepne ilosci tej samej substancji.Zastosowana w tym przykladzie substancje wyjscio¬ wa mozna przygotowac nastepujaco: 6,0 g AM-6a,9a-dwufluoro-16a-metylo-llp,17ot,21-trój- hydroksy-3,20-dwuketopregnadienu, 0,025 g kwasu p-to- luenosulfonowego, 6,0 ml dwumetyloformamidu i 6,0 ml ortopropionianu trójetylowego ogrzewa sie razem mie¬ szajac w atmosferze azotu w ciagu 4 godzin w tempe¬ raturze 115°. Klarowny roztwór reakcyjny chlodzi sie, dodaje 0,5 ml pirydyny i calkowicie odparowuje pod próznia. Krystaliczna pozostalosc lekko zabarwiona czerwonawo (7,4 g) rozciera sie z 25 ml metanolu, od¬ sacza, przemywa niewielka iloscia zimnej wody i wre¬ szcie suszy pod róznia w temperaturze 60—70°. Otrzy¬ muje sie 5,58 g AM-6a,9a-dwufluoro-16a-metylo-lip-hy- droksy-17*, 21-(1'-etoksy)-propylidenodwuoksy-3,20-dwu- ketopregnadienu o temperaturze topnienia 236—237° w postaci praktycznie bezbarwnych krysztalów: [a]D = 55 + 41° (c = 1 % w dioksanie).Z 38,5 g AM-6a,9a-dwufluoro-16a-metylo-lip-hydro- ksy-17«, 21-(1 '-etoksy)-propylidenodwuoksy-3,20-dwuketo- pregnadienu sporzadza sie zawiesine w 1000 ml metano¬ lu. Calosc mieszajac ogrzewa sie do temperatury 45° i 60 wlewa do niej jednorazowo 60 ml 2-n roztworu kwasu szczawiowego w wodzie. Nastepnie mieszanine energicz¬ nie mieszajac ogrzewa sie w ciagu 30 minut w tempera¬ turze 45° i otrzymuje sie klarowny roztwór. Natych¬ miast po tym wlewa sie roztwór reakcyjny do 2000 ml 65 nasyconego wodnego roztworu wodoroweglanu sodowe-, 35 40 45 507 go i ekstrahuje sie trzykrotnie porcjami po 1000 ml chlorku metylenu. Ekstrakty trzykrotnie przemywa sie porcjami po 1000 ml wody, suszy nad siarczanem sodo¬ wym, przesacza i calkowicie odparowuje pod próznia.Otrzymuje sie 35,9 g AM-6a,9a-dwufluoro-16a-metylo- -1 lp, 21-dwuhydroksy-17a-propionoksy-3,20-dwuketopreg- *)0° nadienu o temperaturze topnienia 230—231°, [a]J) = = +11° (c = 1 % w dioksanie).Przyklad II. Roztwór 108,2 mg AM-6a-fluoro- -16a-metylo-l 10,21-dwuhydroksy-17a-acetoksy 3,20-dwu- ketopregnadienu w 8 ml metanolu zadaje sie 2 ml 0,05-molarnego roztworu jednowodzianu octanu mie¬ dziowego w metanolu i przez mieszanine reakcyjna prze¬ puszcza sie w ciagu 2 godzin podczas mieszania silny strumien tlenu. Nastepnie dodaje sie 2 ml 0,03-molarne- go roztworu wodnego dwusodowej soli kwasu etyleno- dwuaminoczterooctowego i zateza calosc pod próznia, dodajac 1 ml wody na 1 ml objetosci resztkowej. Kry¬ staliczny produkt reakcji wytracony droga ochlodzenia do temperatury 0° odsacza sie na nuczy, przemywa nie¬ wielka iloscia lodowatej wody i suszy w prózni nad chlorkiem wapnia. Otrzymuje sie 92 mg AM-fca-fluoro- -16a-metylo-l lf}-hydroksy-17a-acetoksy- 3,20,21-trójketo- pregnadienu w postaci jego 21-metylopólacetalu o tem¬ peraturze topnienia 251—255° (z zóltym zabarwieniem i niewielkim rozkladem).Substancje wyjsciowa stosowana w tym przykladzie otrzymuje sie nastepujaco: - 3,905 g Aip*-6a-fluoro-16a-metylo-lip,17a,21-trójhydro- kfly-3,20»dwuketopregnadienu (parametazon) wlewa sie w atmosferze azotu do 5 ml 0,02-molowego roztworu monowodzianu kwasu p-toluenosulfonowego w dwume- tyloformamidzie, dodaje 5 ml ortooctanu trójetylowego i ogrzewa calosc w ciagu 4 godzin w temperaturze 112—115°. Nastepnie mieszanine reakcyjna w warun¬ kach wykluczajacych wilgoc chlodzi sie do temperatury 20°, a po dodaniu 0,20 ml pirydyny odparowuje pod cisnieniem 0,05 torra. Zywicowata pozostalosc rozpusz¬ cza sie w mieszaninie octanu etylu i eteru (2:1), prze¬ mywa roztwór wielokrotnie woda, suszy górna warstwe nad siarczanem sodowym i odparowuje pod próznia.Przez przekrystalizowanie pozostalosci z eteru, przy zastosowaniu acetonu jako rozcienczalnika otrzymano 3,847 g krysztalów, które rozpuszcza sie w 40 ml mie¬ szaniny chloroformu i acetonu (95 :5) i oczyszcza chro¬ matograficznie na kolumnie z 250 g zelu krzemionko¬ wego za pomoca tej samej mieszaniny rozpuszczalników.Jednorodna czesc chromatografowana w cienkiej war¬ stwie i dajaca sie eluowac mieszanine chloroformu i acetonu (95 :5) oczyszcza sie otrzymujac po przekrysta- lizowaniu z eteru 3,365 g AM-6a-fluoro-16a-metylo-l 1J3- -hydroksy-17o, 21(r-etoksy)-etylidenodwuoksy- 3,20-dwu- ketopregnadienu w postaci bezbarwnych igiel o tempe¬ raturze topnienia 140—142°/202—210°.Do roztworu przygotowanego w atmosferze azotu, za¬ wierajacego 1,150 g AM-6a-fluoro-16a-metylo-ll|3-hydro- ksy-17a, 21-(r-etoksy)-etylidenodwuoksy- 3,20-dwuketp- pregnadienu w 95 ml metanolu wkrapla sie w tempera¬ turze 25—28° w ciagu 5 minut 5 ml 2-n wodnego roz¬ tworu kwasu szczawiowego, mieszanine ogrzewa sie na¬ stepnie w ciagu nastepnych 15 minut do temperatury 50—53° i utrzymuje w tej temperaturze jeszcze w cia¬ gu 10 minut. Po tym czasie mieszanine chlodzi sie do temperatury 0°, zobojetnia 50 ml 0,2-n roztworem wo- 8 doroweglanu sodowego i odparowuje metanol pod próz¬ nia. Pozostalosc wodna ekstrahuje sie niezwlocznie mie¬ szanina octanu etylu i eteru (2:1), ekstrakt przemywa 0,04-n roztworem wodoroweglanu sodowego i woda, su- 5 szy nad siarczanem sodowym i odparowuje pod próznia.Bezpostaciowy produkt surowy zawiera prócz zada¬ nego 17-jednopctanu pewna ilosc 21-jednooctanu, która daje sie oddzielic przez rozpuszczenie surowego produk¬ tu w 20 ml mieszaniny chloroformu i acetonu (75 :25) 10 i chromatografowanie na 100 g zelu krzemionkowego, przy czym zwiazek ten eluuje sie w pierwszej frakcji mieszanina chloroformu i acetonu (75:25). Nastepne frakcje rozpuszczone w tej samej mieszaninie jednorod¬ ne przy chromatografowaniu w cienkiej warstwie, laczy 15 sie i uzyskuje z nich z mieszaniny acetonu i eteru (1 :4) lacznie 735 mg AM-fo-fluoro-lóa-metylo-l 10,21-dwuhy- droksy-17a-acetoksy-3,20-dwuketopregnadienu w postaci bezbarwnych, blyszczacych druz o temperaturze topnie¬ nia 215—217°. 20 Przyklad III. 2,6 AM-6a,9a-dwufluoro-16a-metylo- -1113,21-dwuhydroksy-3,20-dwuketopregnadienu rozpusz¬ cza sie w 200 ml metanolu. Po dodaniu roztworu 0,4 g jednowodzianu octanu miedziowego w 80 ml metanolu przepuszcza sie przez ten roztwór tlen w ciagu 4 go¬ dzin w temperaturze pokojowej podczas jednoczesnego mieszania. Ultramarynowe zabarwienie wystepujace za¬ raz po zlaniu obu roztworów szybko ustepuje z wpro¬ wadzaniem tlenu i staje sie bardziej niebieskozielone.Nastepnie do tego roztworu dodaje sie roztwór 1 g kwasu etylenodwuaminoczterooctowego w 100 ml wo¬ dy i 0,7 ml 1-n lugu sodowego, a powstaly w ten sposób ciemnoniebieski roztwór reakcyjny zateza sie pod próz¬ nia na lazni o temperaturze 30—40°. Wykrystalizowany produkt reakcji odsacza sie na nuczy, przemywa woda, a nastepnie silnie ochlodzonym metanolem i suszy w prózni w temperaturze 60—70°. Otrzymuje sie 1,2 g AM-6CI, 9a-dwufluoro-16a-metylo-l l(3-hydroksy-17a-ben- zoiloksy-3,20,21-trójketopregnadien w postaci jego 21-me¬ tylopólacetalu.Substancje wyjsciowa zastosowana w powyzszym przy¬ kladzie otrzymuje sie nastepujaco: 6,0 A1,4-6a,9a^dwufluoro-16a-metylo-llp,17a, 21-trójhy- droksy-3,20-dwuketópfegnadienu ogrzewa sie razem z 45 6,0 ml ortobenzoesanu trójetylowego i 0,025 g jednowo¬ dzianu kwasu tÓIuefio-4-sulfonowego w 6,0 ml dwume-. tyloformamidu w ciagu 3 godzin W temperaturze 105—110°. Nastepnie lekko brunatnawy roztwór reak¬ cyjny odparowuje sie calkowicie pod próznia. Pozosta- 50 losc rozprowadza sie w malej ilosci metanolu. Trudno- rozpuszczalna substancje wyjsciowa oddziela sie, a od¬ parowany lug macierzysty krystalizuje sie z mieszaniny toluenu i acetonu, otrzymujac A1»4-6a,9a-dwufluoro-16a- -metylo-11 p-hydroksy-17 55 oksy-3,20-dwuketopregnadien o temperaturze topnienia 205—210°. 2,5 g AM-6a,9a-dwufluoro-16a-metylo-ll(3-hydroksy- -17a, 21-(r-etoksy)-benzylidenodwuoksy- 3,20-dwuketo- pregnadienu rozpuszcza sie w 30 ml etanolu i miesza z 60 5 ml 1-n kwasu siarkowego w temperaturze 40° w ciagu 2 minut. Mieszanine reakcyjna calkowicie odparowuje sie pod próznia, pozostalosc przekrystalizowuje sie z metanolu, otrzymujac A1»4-6a,9a-dwufluoro-16a-metylo- -11(3, 21-dwuhydroksy-l7a-benzoiloksy- 3,20-dwuketopre- ^5 gnadien.67996 10 Przyklad IV. W naczyniu ze szlifowanym kor¬ kiem, na 2,5 litra wysterylizowanej plynnej pozywki za¬ wierajacej 2,5 g ekstraktu drozdzowego i 2,5 g peptonu rozwija sie hodowle Corynebacterium simpex pozosta¬ wiajac ja w ciagu 24 godzin w temperaturze 28°C w warunkach napowietrzania. Do otrzymanej w ten sposób brzeczki z flora bakteryjna dodaje sie roztwór 1,135 g wódziami A*-6a-fluoro-16a-metylo-lip-hydroksy-17a-ace- toksy-3,20,21-trójketotpregnanu w 100 ml metanolu i ca¬ losc wytrzasa w ciagu 62 godzin w temperaturze 28°C przy dobrym napowietrzeniu., Brzeczke fermentacyjna ekstrahuje sie nastepunie kil¬ kakrotnie octanem etylu, polaczone ekstrakty suszy sie nadsiarczanem sodowym, a roztwór odparowuje sie. Z pólstalej pozostalosci. droga chromatografii cienkowar¬ stwowej na zelu krzemionkowym za pomoca mieszaniny chloroform — metanol (97 : 3) jako rozpuszczalnika roz^ dzielajacego, a nastepnie eluowania mieszanina octan etylu — metanol (9:1) i zatezenia eluatu pod próznia przy stopniowym dodawaniu wody otrzymuje sie czysty Ai,4_6a_ fluoro-16a-metylo- 110-hydroksy- 17a-acetoksy- -3,20,21 -trójketopregnadien w postaci 21-metylopólace- talu o temperaturze topnienia 251—255°C (przy zóltym zabarwieniu sie z niewielkim rozkladem).Po ponownym rozpuszczeniu otrzymanego 21-pólace- talu w acetonie, wlaniu tego roztworu do wody i zu¬ pelnym oddestylowaniu acetonu otrzymuje sie odpo¬ wiedni wodzian 21-aldehydu.Przyklad V. Do mieszaniny 2,270 g wódziami A4-6 21-trójketopregnenu, 125 ml III-rzed.-butanolu i 1,26 ml lodowatego kwasu octowego dodaje sie 2,22 g dwutlen¬ ku selenu i ogrzewa calosc w ciagu 48 godzin do wrze¬ nia pod chlodnica zwrotna, po czym wytracony selen odsacza sie, a przesacz zateza pod próznia. Zóltoczer- wona pozostalosc rozpuszcza sie w 250 ml octanu etylu, wytrzasa roztwór w temperaturze pokojowej w ciagu 30 minut z 0,025 g dwutlenku manganu, nastepnie nie¬ rozpuszczalne czastki stale odsacza sie i ekstrahuje prze¬ sacz kolejno 0,1 n roztworem wodoroweglanu sodowe¬ go i woda.Roztwór w octanie etylu osuszony nad siarczanem sodowym po odparowaniu dostarcza surowego produktu odwodornienia. Z produktu tego droga preparatywnej chromatografii cienkowarstwowej na zelu krzemionko¬ wym za pomoca mieszaniny chloroform ^f metanol (97 : 3) jako rozpuszczalnika rozdzielajacego, nastepnego eluowania mieszanine octanu etylu—metanol (9 :1) i zatezenia eluatu przy stopniowym dodawaniu wody, otrzymuje sie czysty A1,4-6a-fluoro-16a-metylo-lip-hy- droksy-17a^acetoksy3,20,21-trójketopregnadienu w posta¬ ci 21-metylopólacetalu o-temperaturze topnienia 251 — 255°C (przy zóltym zabarwieniu sie i nieznacznym roz¬ kladzie).Po ponownym rozpuszczeniu otrzymanego 21-pólace- talu w acetonie, wlaniu tego roztworu do wody i zu¬ pelnym oddestylowaniu acetonu otrzymuje sie odpo¬ wiedni wodzian 21-aldehydu.Przyklad VI. 2,250 g wodzianu AM-6a-fluoro- -16a^metylo-ll|3-hydroksy-17a-acetoksy- 3,20,21-trójketo- pregnadienu zalewa sie 1% roztworem chlorowodoru w bezwodnym etanolu. Calosc miesza sie w ciagu 16 go¬ dzin w temperaturze pokojowej, roztwór odparowuje sie nastepnie pod próznia, a surowy dwuetyloacetal ekstra-; truje sie chlorkiem metylenu. Droga chromatografii na 75 g obojetnego tlenku glinu (o stopniu aktywnosci IV), eluowania za pomoca chlorku metylenu i odparowaniu otrzymuje sie surowy A1»4-6a-fluoro-16a-metylo-lip-hy- droksy-17 , 5 nadien, który oczyszcza sie na drodze przekrystalizowa- nia z mieszaniny aceton — eter. 1,265 g tak otrzymanego A1»4-6a-fluoro-16a-metylo- -lip-hydroksy- 17a-acetoksy- 21,21-dwuetoksy- 3,20-dwu- ketopregnadienu rozpuszcza sie w 125 ml czterowodo- 10 rofuranu i dodaje 375 ml 2,66 molowego wodnego roz¬ tworu kwasu nadchlorowego. Roztwór ten poddaje sie w ciagu 24 godzin powolnej destylacji pod zmniejszo¬ nym cisnieniem, przy czym oddestylowujaca mieszanine czterowodorofuran— woda zastepuje sie na biezaco. 15 Mieszanine reakcyjna rozciencza sie nastepnie 500 ml wody i zateza pod próznia w celu usuniecia czterowodo- rofuranu, przy czym wytraca sie wodzian A1,4-6a-fluoro- 16a-metylo- lip-hydroksy-17a-acetoksy- 3,20,21-trójketo- pregnadienu. 20 1,020 g tak otrzymanego wodzianu aldehydu rozpu¬ szcza sie w 100 ml metanolu, a roztwór po dodaniu 0,1 ml lodowatego kwasu octowego i 400 ml wody za¬ teza sie pod próznia do objetosci okolo 50 ml. Otrzy¬ muje sie w ten sposób AM-óa-fluoro-tóa-metylo-lip-hy- droksy-17a-acetoksy-3,20,21-trójketopregnadien w posta¬ ci 21-metylopólacetalu o temperaturze topnienia 251—255°C (przy zóltym zabarwieniu sie, z niewielkim rozkladem). 30 Przyklad VII. 1,210 g wodzianu A1»4-6a-9a-dwu- fluoro- 16a-metylo- 110-hydroksy- 17a-propionoksy-3,20, 21-trójketopregnadienu zalewa sie 125 ml- 1% roztworu chlorowodoru w metanolu. Po 24 godzinnym mieszaniu mieszaniny reakcyjnej w temperaturze pokojowej, za- #5 teza sie ja pod próznia, surowy dwumetyloacetal eks¬ trahuje sie chlorkiem metylenu, a roztwór saczy sie przez kolumne z 25 g tlenku glinu (o stopniu aktywnosci II).Pozostalosc, otrzymana po odparowaniu zebranego za pomoca mieszaniny chlorek metylenu — eter (1 : 3) cien- 40 kowarstwowo-chromatograficznie jednorodnego eluatu, rozpuszcza sie w czterowodorofuranie, zateza roztwór do malej objetosci i dodaje ostroznie metanole Po od-, saczeniu i wysuszeniu otrzymuje sie AM-6a,9a-dwufluo- ro-16a-metylo-l l|34iydroksy-17a-propionoksy- 21,21-dwu- 45 metoksy-3,20-dwuketopregnadien. 0,510 g tak otrzymanego AM^a^-dwufluoro^a-me- tylo- lip-hydroksy- 17a-propionoksy- 21,21-dwumetoksy- -3,20-dwuketopregnadienu rozpuszcza sie w 50 ml czte- rowodorofuranu i dodaje 200 ml 2,66 molowego wod¬ nego roztworu kwasu nadchlorowego. Roztwór ten pod¬ daje sie w ciagu 10 godzin powolnej destylacji pod zmniejszonym cisnieniem, przy czym oddestylowujaca mieszanine czterowodorofuran—woda zastepuje: sie na biezaco. Nastepnie mieszanine reakcyjna rozciencza sie 250 ml wody i zateza pod próznia w celu usuniecia czte¬ rowodorofuranu, przy czym wytraca sie wodzian AM-óa, 9a-dwufluoro-16a-metylo-11j3-hydroksy-17a^propionoksy- -3,20,21-trójketopregnadien. 60 0,385 g tak otrzymanego wodzianu aldehydu rozpusz¬ cza sie w 50 ml metanolu, a roztwór, po dodaniu 0,05 ml lodowatego kwasu octowego i po rozcienczeniu 200 ml wody, zateza sie pod próznia do objetosci okolo 20 ml.Otrzymuje sie w ten sposób 0,350 g AM-6 65 ro-16ci-metylo- lip-hydroksy- 17a-propionoksy- 3,20,21- 53«7»6 11 trój-ketoprcgnadicnu w postaci 21-metylopólacetalu o temperaturze topnienia 222—224°C.Przyklad VIII. 2,375 g wódziami AM-6a-fluoro- -16a-mctylo-9p, 110-epoksy-17 ketopregnadienu rozpuszcza sie w 80 ml czterowodoro- furanu i powoli dodaje do ochlodzonej do temperatury —65°C mieszaniny 12,5 g kwasu fluorowodorowego w 80 ml chloroformu. Calosc miesza sie w temperaturze — 30°C w ciagu 6 godzin, po czym mieszajac wlewa sie do lodowato zimnego 0,6 n roztworu wodoroweglanu sodowego. Nastepnie odpedza sie rozpuszczalnik orga¬ niczny droga oddestylowania pod próznia, a wytracona surowa fluorohydryne odsacza sie na nuczy. Przemyty woda i osuszony surowy produkt rozpuszcza sie w mie¬ szaninie toluen — aceton (80:20) i oczyszcza w ko¬ lumnie ze 125 g zelu krzemionkowego, przygotowanej za pomoca tej samej mieszaniny rozpuszczalników. Eluo- wanie za pomoca mieszaniny toluen — aceton (80:20) i krystalizacja odpowiednich cienkowarstwowo — chro¬ matograficznie jednolitych frakcji przez ich rozpuszcze¬ nie w metanolu i zatezenie przy ostroznym dodawaniu wody, pozwala otrzymac 1,620 g czystego A1,4-6a,9a- -dwufluoro- 16a-metylo-ll(3-hydroksy- 17 3,20-21-trójketopregnadienu w postaci jego 21-metylo¬ pólacetalu o temperaturze topnienia 222—224°C Po ponownym rozpuszczeniu otrzymanego 21-pólace- talu w acetonie, wlaniu tego roztworu do wody i zupeK nym oddestylowaniu acetonu otrzymuje sie odpowiedni wodzian 21-aldehydu.Przyklad IX. 1 litr wysterylizowanej pozywki plynnej, zawierajacej 20 g peptonu i 50 ml wyciagu na- mokowego kukurydzy, zadaje sie 30 ml rozwijajacej sie hodowli Curyularia lanata, która w takim samym sro¬ dowisku uzyskano ze szczepu tego grzyba hodowanego na agarze, a calosc w ciagu 48 godzin w temperaturze 28°C wtyrzasa sie stosujac napowietrzenie. Do tak otrzymanego osrodka zawierajacego hodowle grzyba do¬ daje sie nastepnie roztwór 0,435 g wódziami AM-6a- -fluoro-16a-metylo- 17a-acetoksy- 3,20,21-trójketopregna¬ dienu w 50 ml etanolu i calosc ta wytrzasa sie w ciagu 48 godzin w temperaturze 28°C stosujac napowietrze¬ nie. Po zakonczonej fermentacji brzeczke z hodowla od¬ sacza sie na nuczy, a przesacz ekstrahuje sie mieszanina octan etylu — eter (2 :1).Po odparowaniu osuszonego nad siarczanem sodowym ekstraktu otrzymuje sie zóltobrazowa pozostalosc, która rozpuszcza sie w mieszaninie toluen— aceton (75 :25) i na przygotowanej za pomoca tej samej mieszaniny ko¬ lumnie zawierajacej 25 g zelu krzemionkowego rozdzie¬ la sie chromatograficznie. Droga krystalizacji wyekstra¬ howanych za pomoca metanolu z wodnego roztworu me¬ tanolu cienkowaistwowo-chromatograficznie jednoli¬ tych frakcji otrzymuje sie 0,127 g AM-6a-fluoro-16a-me- tylo-1 ip-hydroksy- 17a-acetoksy- 3,20,21-trójketopregna¬ dienu w postaci jego 21-metylopólacetalu o temperatu¬ rze topnienia 251—255°C (przy zóltym zabarwieniu sie i nieznacznym rozkladzie).Po ponownym rozpuszczeniu otrzymanego 21-pólace- talu w acetonie, wlaniu tego roztworu do wody i zu¬ pelnym oddestylowaniu acetonu otrzymuje sie odpo¬ wiedni wodzian 21-aldehydu.Przyklad X. 6,08 g AM-6a,9a-awufluoro-21,21- -dwuibromo- 16a-metylo-lip^hydroksy- 17c^propionoksy- -3,20-dwuketopregnadienu miesza sie w atmosferze azd* 12 tu w temperaturze pokojowej lacznie z 2 g octanu po¬ tasowego w 150 ml acetonu az próbka pobrana z roz¬ tworu reakcyjnego w chromatogramie cienkowarstwo¬ wym na zelu krzemionkowym nie wykazuje obecnosci 5 substratu. Nastepnie aceton dokladnie oddestylowuje sie pod próznia, a pozostalosc rozpuszcza sie w chlorku me¬ tylenu i wodzie. Oddzielony roztwór, w chlorku mety¬ lenu przemywa sie kolejno woda, rozcienczonym wod¬ nym roztworem wodoroweglanu sodu i Woda, suszy nad 10 siarczanem sodu, przesacza i odparowuje. Po przekry- stalizowaniu surowego produktu z mieszaniny aceton — woda otrzymuje sie AM-6a,9a-dwufluoro-16a-metylo-l 10- -hydroksy-17a-propionoksy-21,21-dwuacetoksy- 3,20-dwu- ketopregnadien. 15 2,83 g Ai^^a^a-dwufluoro-loo-metylo-lip-hydroksy- -17a-propionoksy- 21,21-dwuacetoksy- 3,20-dwuketopreg- nadienu rozpuszcza sie w 375 ml dioksanu i zadaje 1125 ml 0,133 molowego kwasu nadchlorowego. Miesza¬ nine reakcyjna poddaje sie w ciagu 8—10 godzin powol- 20 nej destylacji, zastepujac na biezaco odpedzone ilosci mieszaniny dioksan — woda. Po rozcienczeniu calosci woda dokladnie oddestylowuje sie pod próznia, a pro¬ dukt reakcji ekstrahuje sie octanem etylu. Ekstrakt przemywa sie kolejno rozcienczonym kwasem solnym, 25 woda, rozcienczonym wodnym roztworem wodorowegla¬ nu sodu i wóda, roztwór w octanie etylu suszy sie na¬ stepnie nad siarczanem sodu, przesacza i zupelnie odpa¬ rowuje. Wytracony surowy produkt przekrystalizowuje sie z metanolu, otrzymujac AM-6a,9a-dwufluoro-16a- 30 -metylo-110-hydroksy- 17a-propionoksy- 3,20,21-trójketo- pregnadien w postaci 21-metylopólacetalu.Po ponownym rozpuszczeniu otrzymanego 21-polace- talu, w acetonie, wlaniu tego roztworu do wody i zupel¬ nym oddestylowaniu acetonu otrzymuje sie odpowiedni 3* wodzian 21-aldehydu.Przyklad XI. 1,520 g AM~fa,9a-dwufluoro-21,21- -dwubromo- 16a-metylo-l lp-hydroksy- 17a-propionoksy- -3,20-dwuketopregnadienu rozpuszcza sie w temperaturze ^ 0°C w 237,5 ml bezwodnego acetonu, mieszajac do roz¬ tworu tego wkrapla sie w ciagu 2 godzin równomiernie 15 ml 0,4 molowej zawiesiny etylami sodowego w ben¬ zenie^ a po zakonczeniu wkraplania calosc miesza sie jeszcze w ciagu 0,5 godziny chlodzac zewnetrznie w lat* ni z lodem. Nastepnie mieszanine reakcypsi mieszajac wlewa sie do 250 ml lodowato zimnego 0,02 molowego roztworu chlorku anionu i aceton oddestylowuje sie pod próznia. Wytracony, surowy dwumetyloacetal rozpusz¬ cza sie W mieszaninie chlorek metylenu — eter (1:2), M ekstrakt przemywa woda, suszy go nad siarczanem sodu i odparowuje. Pozostalosc przekrystalizowuje sie kilka* krotnie z mieszaniny aceton — eter, otrzymujac w ten sposób AM-6a,9a-dwufluoro- 16o-metylo- 110-hydroksy* •17a-propionoksy-21,21-dwumetoksy-3,20-dwuketopregna- dien.Przyklad XII. Do roztworu 2,3j g AM-6a,9a-dwu- fluoro-16a-metylo-l 10-21-dwuhydroksy- 17ct-propionoksy* -3,20-dwuketopregnadienu w 5,0 ml bezwodnej pirydyny dodajac w temperaturze 0—3°C w ciagu 1 godziny w 6 60 porcjach lacznie 1,80 g bromku tolueno-4-sulfonylu i pozostawia calosc w ciagu 60 godzin w temperaturze 10—12°C. Nastepnie mieszanine reakcyjna rozciencza sie 7,5 ml mieszaniny metanol — eter, produkt krysta¬ liczny odsacza sie na nuczy, przemywa niewielka iloscia 65 eteru i suszy pod próznia. Otrzymuje sie 2,45 g surowej 5567996 13 soli pirydyniowej, która stosuje sie bezposrednio, nie prowadzac dalszego oczyszczania, w nastepnej reakcji z p-nitrozodwumetyloanilina. 2,25 g surowej soli pirydyniowej rozpuszcza sie lekko ogrzewajac w 54 ml metanolu i 45 ml wody, roztwór chlodzi sie do temperatury pokojowej i stosujac pluka¬ nie 6 ml metanolu dodaje sie 0,60 g p-nitrozodwume- tyloaniliny, a pózniej wkrapla 15 ml 0,2 molowego wo¬ doroweglanu potasu. Po 72 godzinach powstala zawie¬ sine krysztalów odsacza sie na nuczy, czerwonobrunatny zwiazek nitrowy przemywa sie niewielka iloscia 50% metanolu i suszy nad chlorkiem wapnia pod próznia.Z otrzymanego surowego zwiazku nitrowego sporza¬ dza sie zawiesine w 20 ml 2 n kwasu solnego, która najpierw nasyca sie eterem i wtyrzasa calosc w ciagu 4 godzin. Po tym okresie trwania reakcji odsacza sie blada o odcieniu zóltym brzeczke zawierajaca krysztaly, placek filtracyjny przemywa sie dokladnie woda nasy¬ cona, eterem i suszy nad chlorkiem wapnia. Przez prze- krystalizowanie tak otrzymanego surowego aldehydu z mieszaniny metanol —woda otrzymuje sie A14-6a,9a- -dwufluoro- 16a-metylo- 1 ip-hydroksy- 17a-propionoksy- -3,20,21-trójketopregnadien w postaci swego 21-metylo- pólacetalu o temperaturze topnienia 222—224°C.Przyklad XIII. 0,485 g wodzianu AM-6a,9a-dwu- fluoro-16a-metylo-lip-hydroksy-17a-propionoksy-3^0,21- -trójketopregnadienu zalewa sie 5,0 ml bezwodnika oc¬ towego, a po ochlodzeniu calosci w mieszaninie lód — woda, w warunkach wykluczenia dostepu wilgoci, do¬ daje sie 0,140 g bezwodnego chlorku cynku. Po 4 go¬ dzinnym mieszaniu w temperaturze 0—3°C, calosc za¬ daje sie 6,25 ml 0,4 molowego roztworu octanu w lodo¬ watym kwasie octowym i ostroznie odparowuje pod próznia. Otrzymana pozostalosc ekstrahuje sie octanem etylu i woda, przemywa 0,1 molowym roztworem wodo¬ roweglanu sodowego i woda, suszy nad siarczanem so¬ du i odparowuje pod próznia.Droga preparatywnej chromatografii cienkowarstwo¬ wej za pomoca mieszaniny chloroform — metanol (99 :1) jako rozpuszczalnika rozdzielajacego, nastepnego eluo- wania wodnym roztworem acetonu i odparowania otrzy¬ muje sie czysty AM-6a,9a-dVufluoro-16a-metylo-lip-hy- 4roksy-17a-propionoksy- 21,21-dwuacetoksy- 3,20-dwuke- topregnadien w postaci blado zóltawej zywicy. Produkt rozpuszczony w chlorku metylenu wykazuje intensywne, szerokie pasmo absorpcyjne w podczerwieni przy 5,70 mikrona. PL PL
Claims (34)
1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych 21-aldehydów z sze¬ regu pregnanu oraz ich pochodnych o wzorze 1, w któ¬ rym Ri oznacza atom wodoru lub fluoru, R2 oznacza zestryfikowana grupe hydroksylowa, a kazdy z podstaw¬ ników R3 i R4 oznacza wolna, zestryfikowna lub zetery- fikowana grupe hydroksylowa lub R3 razem z R4 ozna¬ czaja grupe ketonowa, znamienny tym, ze w zwiazku o wzorze 2, w którym Ri oznacza atom wodoru lub fluoru, a R2 oznacza zestryfikowana grupe hydroksylo¬ wa, przeksztalca sie grupe 21-hydroksylowa na drodze odwodornienia w grupe aldehydowa, w grupe wodzianu aldehydu lub w grupe pólacetalowa, albo w zwiazku o wzorze 3, w którym Ri —R4 maja wyzej podane zna¬ czenie, wprowadza sie w znany sposób na drodze od- 14 45 woóornienia wiazanie podwójne w polozeniach — 1,2, albo w zwiazku o wzorze 4, w którym R*—R* maja wyzej podane znaczenie, wprowadza sie grupe llflhhy- droksylowa w znany sposób na drodze mikrobiologiez- . nej, zwlaszcza za pomoca mikroorganizmów rodzaju Curyularia, albo w zwiazku of wzorze 5, w którym R2 — R4 maja wyzej podane znaczenie, rozszczepia sie grupe 9(3,1 lp-epoksydowa za pomoca fluowodoru lub zwiazku uwalniajacego fluowodór, albo zwiazek o wzo- 10 rze 6, w którym Hal oznacza atom chlorowca, poddaje sie reakcji z karboksylanami metali alkalicznych, i ewentualnie otrzymane zwiazki o wzorze 1, w którym R3 razem z R4 oznaczaja wolna grupe ketonowa lub przynajmniej jeden z podstawników R3 i R4 oznacza 15 wolna grupe hydroksylowa, poddaje sie estryfikacji lub eteryfikacji za pomoca srodków estryfikujacych lub ete- ryfikujacych, lub tez otrzymane zwiazki o wzorze 1, ,-w którym przynajmniej jeden z podstawników R3 i R4 oznacza zestryfikowana lub zeteryfikowana grupe hy- ^ droksylowa, traktuje sie srodkami hydrolizujacymi.
2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, w zwiazku o wzorze 2, w którym Ri i R2 maja znaczenie podane w zastrz. 1, grupe 21-hydroksylowa przeksztalca sie w grupe estru kwasu sulfonowego, otrzymany ester 23 przeksztalca sie za pomoca trzeciorzedowej zasady or¬ ganicznej w czwartorzedowa sól, a sól przeprowadza sie w slabo alkalicznym roztworze za pomoca p-nitroao- dwualkiloaniliny w zwiazek 21-acinitrowy, i nastepnie ten ostami zwiazek hydrolizuje sie rozcienczonym roz- 30 tworem wodnym kwasu mineralnego do 21-aldehydu.
3. Sposób wedlug zastrz. 1, mamienny tym, ze w zwiazku o wzorze 2, w którym Ri i R2 maja znaczenie podane w zastrz. 1, grupe 21-hydroksylowa odwodornia sie dajacymi sie redukowac solami metali. 35
4. Sposób wedlug zastrz. 3, mamienny tym, ze jako sól metalu stosuje sie octan miedziowy.
5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w zwiazku o wzorze 2, w którym Ri i R2 maja znaczenie podane w zastrz. 1, grupe 21-hydroksylowa utlenia sie 40 do grupy 21-aldehydowej za pomoca tlenu czasteczko¬ wego w obecnosci katalitycznych ilosci, dajacych sie redukowac solimetali.. '-.;¦¦
6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, » w zwiazku o wzorze 2, w którym Ri i R2 maja znaczenie podane w zastrz. 1, grupe 21-wodorotlenowa utleniacie do grupy 21-aldehydowej za pomoca dwutlenku seleno¬ wego w metanplu lub lodowatym kwasie octowym.
7. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w 50 zwiazku o wzorze 2, w którym Ri i R2 maja znaczenie podane w zastrz. 1, grupe 21-wodorotlenowa utlenia sie do grupy 21-aldehydowej za pomoca dwutlenku man¬ ganu.
8. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze zwia- 55 zek o wzorze 3, w którym Ri — R4 maja znaczenie po¬ dane w zastrz. 1, odwodornia sie za pomoca dwutlenku selenowego lub kwasu selenowego w trzeciorzedowym alkoholu alifatycznym.
9. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze zwiaz- w kio wzorze 3, w którym Ri —R4 maja znaczenie po¬ dane w zastrz. 1, odwodornia sie 2,3-dwuchloro-5,6-dwu- cyjano-l,4-benzochinonem we wrzacym benzenie lub dioksanie.
10. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w 65 celu odwodornienia w polozeniach-1,2 zwiazku o wzo-67996 15 rze 3, w którym Ri i R2 maja znaczenie podane w zastrz. 1, bromuje sie go w znany sposób w polozeniu-2 a z otrzymanej pochodnej bromowej odszczepia sie bro- mowodór.
11. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze do zwiazków o wzorze 3, w którym Ri i R2 maja znacze¬ nie podane w zastrz. 1, wprowadza sie podwójne wia¬ zanie w polozeniach-1,2 przez odwodornienie na drodze mikrobiologicznej.
12. Sposób wedlug zastrz. 11, znamienny tym, ze od¬ wodornienie na drodze mikrobiologicznej prowadzi sie za pomoca hodowli rodzaju Corynebakterium simplex, Septomyxa affinis lub Didymella lycopersici lub wy¬ dzielonych z ich grzybni enzymów.
13. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny rym, ze w zwiazku o wzorze 4, w którym R2 — R4 maja znacze¬ nie podane w zastrz. 1, wprowadza sie grupe 11-hydro¬ ksylowa przez odwodornienie na drodze mikrobiolo¬ gicznej za pomoca hodowli rodzaju Curvularia lunata lub Curvularia pallescens.
14. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w zwiazku o wzorze 5, w którym R2 — R4 maja znacze¬ nie podane w zastrz. 1, grupe 9(3,11{3-epoksydowa roz¬ szczepia sie za pomoca fluorowodoru w obojetnym roz¬ puszczalniku.
15. Sposób wedlug zastrz. 14, znamienny tym, ze ja¬ ko rozpuszczalnik stosuje sie chloroform, czterowodo- rofuran lub dwumetyloformamid.
16. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w zwiazku o wzorze 5, w którym R2 — R4 maja znacze¬ nie podane w zastrz. 1, grupe 9(3,1 l^-epoksydowa roz¬ szczepia sie za pomoca adduktu kwasu fluorowodoro¬ wego z mocznikiem.
17. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze ja¬ ko karboksylany metali w reakcji ze zwiazkiem o wzo¬ rze 5, stosuje sie octany metali alkalicznych lub octan srebra.
18. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako alkoholan metalu alkalicznego w reakcji ze zwiazkiem o wzorze 5, stosuje sie metylan sodu.
19. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze ja¬ ko srodki eteryfikujace stosuje sie alkohole w obecno¬ sci kwasnego katalizatora.
20. Sposób wedlug zastrz. 19, znamienny rym, ze ja¬ ko srodki eteryfikujace stosuje sie alkohole o 1—8 ato¬ mach wegla.1
21. Sposób wedlug zastrz. 19, znamienny rym, ze ja- 16 ko srodki eteryfikujace stosuje sie nizsze alkohole ali¬ fatyczne.
22. Sposób wedlug zastrz. 21, znamienny rym, ze jako srodki eteryfikujace stosuje sie alkohol metylowy, 5 etylowy lub propylowy.
23. Sposób wedlug zastrz. 19, znamienny rym, ze ja¬ ko srodki eteryfikujace stosuje sie jednopierscieniowe, nizsze alkohole aryloalifatyczne.
24. Sposób wedlug zastrz. 19, znamienny tym, ze ja- 10 ko srodki eteryfikujace stosuje sie wielowodorotlenowe alkohole.
25. Sposób wedlug zastrz. 24, znamienny tym, ze ja¬ ko srodki eteryfikujace stosuje sie glikol etylenowy.
26. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako 15 srodki estryfikujace stosuje sie halogenki lub bezwod¬ niki kwasów karboksylowych w obecnosci silnych kwa¬ sów nieorganicznych lub organicznych kwasów sulfono¬ wych.
27. Sposób wedlug zastrz. 26, znamienny rym, ze 20 jako srodki estryfikujace stosuje sie bezwodnik octowy i kwas p-toluenosulfonowy.
28. Sposób wedlug zastrz. 26, znamienny tym, ze ja¬ ko srodki estryfikujace stosuje sie halogenki lub bez¬ wodniki kwasów karboksylowych w obecnosci trzecio- 25 rzedowej zasady organicznej.
29. Sposób wedlug zastrz. 26—28, znamienny rym, ze jako srodki estryfikujace stosuje sie pochodne kwa¬ su karboksylowego o 1—18 atomach wegla.
30. Sposób wedlug zastrz. 29, znamienny rym, ze 30 jako srodki estryfikujace stosuje sie pochodne nizszego kwasu alifatycznego.
31. Sposób wedlug zastrz. 29, znamienny tym, ze jako srodki estryfikujace stosuje sie pochodne kwasu octowego. 35
32. Sposób wedlug zastrz. 1—7, znamienny rym, ze jako wyjsciowy zwiazek o wzorze 2, w którym Ri i R2 maja znaczenie podane w zastrz. 1, stosuje sie A1,4-6a, 9a-dwufluoro-16a-metylo-lip, 21^dwuhydroksy- -17a-propionoksy-3,20-dwuketopregnadien. 40
33. Sposób wedlug zastrz. 1—7, znamienny tym, ze jako zwiazek wyjsciowy o wzorze 2, w którym Ri i R2 maja znaczenie podane w zastrz. 1, stosuje sie AM-6a- -fluoro-16a-metylo-l 1(3,21-dwuhydroksy-17-acetoksy-3,20- -dwuketopregnadien. 45
34. Sposób wedlug zastrz. 1—7, znamienny rym, ze jako zwiazek wyjsciowy o wzorze 2, w którym Ri i R2 maja znaczenie podane w zastrz. 1, stosuje sie AM-6a, 9a-dwufluoro-16a-metylo-l 10, 21 -dwuhydroksy-J7a-ben- zoiloksy-3,20-dwuketopregnadien.KI. 12o,25/05 67996 MKP C07c 169/30 HC HO *i 0 F Wzór 1 HO fii O F Wzór 3 0 A 0 F Wzór 5 /R4 c=o "CH, 1 i R3 c=o 3 CH. CH( C=0R3 Ro CH, CH20H o^^V F , Wzór 6 PL PL
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL67996B1 true PL67996B1 (pl) | 1972-12-30 |
Family
ID=
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4076737A (en) | Aldehydes of the pregnane series and derivatives thereof | |
| US2865808A (en) | 16-methylene pregnene derivatives | |
| US3519660A (en) | Aldehydes of the pregnane series and derivatives thereof | |
| US3485852A (en) | 6-halo-6-dehydro-progesterones | |
| US2732383A (en) | Pregnadeenes and method of preparing | |
| EP0054786B1 (de) | Neue 6-alpha-Methylhydrocortison-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung | |
| PL67996B1 (pl) | ||
| US2937975A (en) | Steroid halohydrins and process therefor | |
| US2867633A (en) | 11-oxygenated-6-methyl-17alpha-hydroxy-4-pregnene-3, 20-diones | |
| US2867631A (en) | 6-methylated and 11-oxygenated-17 alpha-hydroxy-21-fluoro 4-pregnene 3, 20 diones | |
| US3232835A (en) | 2-chloro prednisones and the 9alpha-fluoro derivatives thereof | |
| US2697110A (en) | 17 beta-hydroxy-17alpha-methyletiocholane-3, 11-dione and process | |
| US3065239A (en) | Novel 16-halomethyl steroids and processes | |
| US3629243A (en) | 14alpha 17alpha-methylenedioxypregnane derivatives | |
| US3035051A (en) | 2alpha-cyano or 2-hydroxymethylene-3-keto steroids | |
| DE2349023A1 (de) | Neue d-homo-steroide | |
| US3031375A (en) | 17 beta-(halo-hydroxy-propanoyl)-pregnene derivatives | |
| US3116304A (en) | 15-alkyl steroids | |
| US2864837A (en) | Organic compounds and process | |
| US3068223A (en) | Phosphate derivatives of steroids | |
| CH633562A5 (de) | Verfahren zur herstellung neuer kortikoide. | |
| US3037976A (en) | 6-cyano-16alpha-hydroxy-cortical hormones | |
| US3081298A (en) | New cyclohemiacetals and cyclohemiacetal esters of the pregnane series and a processfor their manufacture | |
| US3142674A (en) | Ring a unsaturated 11beta, 12beta-oxido-steroid-3-ones of the pregnane series | |
| US3038898A (en) | 6-fluoromethyl-9alpha, 11beta-dichlorocortical hormones |