PL66890B1

PL66890B1 -

Info

Publication number: PL66890B1
Application number: PL126511A
Authority: PL
Inventors: Pierre Bourauin Jean; Gamboni Guido; LajosSzabo; Schwarb Gustav
Original assignee: Sandoz Ag
Filing date: 1968-04-18
Publication date: 1972-08-31

Description

Pierwszenstwo: Opublikowano: 18.IV.1968 ( P 126 511) 18.IV.1967 dla zastrz. 3, 6, 8, 9 i 12 27.VII.1967 dla zastrz. 4, 5, 10 i 11 Szwajcaria 15.111.1973 66890 KI. 12p,4/05 MKP C07d 93/14 UKD Wspóltwórcy wynalazku: Jean Pierre Bourauin, Guido Gamboni, Lajos Szabo, Gustav Schwarb Wlasciciel patentu: Sandoz AG, Bazylea (Szwajcaria) Sposób wytwarzania 3-metylosulfinylofenotiazyny Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia 3-metylosulfinylofenotiazyny o wzorze 1.Z opisu patentowego nr 46670 znany jest spo¬ sób wytwarzania 3-metylosulfinylofenotiazyny dro¬ ga utleniania 3-metylomerkaptofenotiazyny. 3-me- tylomerkaptofenotiazyne otrzymuje sie wedlug francuskiego opisu patentowego nr 1458 915 przez reakcje zamkniecia pierscienia S-metylo-S'-/2'- -chlorowcofenylo/-3-aminodwutiohydrochinonu. W tego rodzaju reakcjach zamkniecia pierscienia sto¬ suje sie zawsze miedz jako katalizator odwodor- niania, jak to na przyklad opisano równiez w przykladach szwajcarskiego opisu patentowego nr 319 785.Stwierdzono, ze utlenianie S-metylo-S'-/2'-chlo- rowcofenylo/-3-acyloaminodwutiohydrochinonu przebiega selektywnie z wydajnoscia 60—70%, przy czym stosowany jako zwiazek wyjsciowy S-me- lo-S^^-chlorowcofenyloy-S-acyloaminodwutiony- drochinon mozna wytwarzac w tani sposób.Stwierdzono ponadto, ze cyklizacja powyzszego dwutiohydrochinonu bez dodatku miedzi prowadzi do wytworzenia zadanej 3-metylosulfinylofenotia¬ zyny z 70—90% wydajnoscia.Wskutek pominiecia proszku miedzi jako ka¬ talizatora, co stanowi przelamanie ogólnie przyje¬ tych uprzedzen, osiaga sie wiec duzy postep tech¬ niczny. Postep ten ilustruje wyraznie fakt, ze 3-metylosulfinylo-10-[2'-/N-metylopiperydylo-2,7- -etylo-l]fenotiazyne stanowiaca aktywny srodek* neuroleptyczny znany pod nazwa LidanilR i sto¬ sowana w psychiatrii ze wzgledu na swe specy¬ ficzne dzialanie antyemocjonalne, mozna otrzymac sposobem wedlug wynalazku z wydajnoscia 63— —81%, podczas gdy sposobem wedlug francuskiego opisu patentowego nr 1 458 915 z wydajnoscia 36— —45%, a wedlug szwajcarskiego opisu patentowego tylko iz wydajnoscia 14—34%.Wedlug wynalazku 3-metylosulfinylofenotiazyne o wzorze 1 wytwarza sie poddajac zwiazki o wzo¬ rze ogólnym 2, w którym 1^ oznacza nizsza alifa¬ tyczna grupe acylowa, a Hal oznacza atom chlo¬ ru, bromu lub jodu, reakcji zamkniecia pierscienia w srodowisku rozpuszczalnika organicznego i w obecnosci alkalicznego srodka kondensujacego.Przykladem nizszej alifatycznej grupy acylowej w zwiazkach o wzorze ogólnym 2 jest grupa for¬ myIowa albo acetylowa. , Sposób wedlug wynalazku korzystnie prowadzi sie ogrzewajac zwiazki o wzorze ogólnym 2 w sro¬ dowisku obojetnego rozpuszczalnika organicznego, takiego jak dwumetyloformamid lub dwumetylo- acetamid i w obecnosci alkalicznych srodków kon- densujacych takich jak weglan sodowy lub pota¬ sowy. Reakcje korzystnie prowadzi sie w tempe¬ raturze wrzenia roztworu. Grupa acylowa pod¬ stawiona w zwiazkach o wzorze ogólnym 2 przy - azocie aminowym ulega odszczepieniu w trakcie reakcji zamkniecia pierscienia lub bezposrednio po 30 jej zakonczeniu. Otrzymane zwiazki o wzorze 1 10 15 20 25 6689066890 wydziela sie z mieszaniny poreakcyjnej znanymi metodami, a nastepnie oczyszcza je. W tym celu mieszanine poreakcyjna wlewa sie do wody i od¬ sacza sie wytracony osad, który nastepnie prze- krystalizowuje sie z odpowiedniego rozpuszczal- 5 nika, na przyklad z etanolu.Zwiazki wyjsciowe o wzorze ogólnym 2 mozna otrzymywac przez utlenianie zwiazków o wzorze ogólnym 3, w którym Ri i Hal maja znaczenie wyzej podane, przy czym reakcje prowadzi sie 10 na przyklad w nastepujacy sposób.Zwiazek o wzorze ogólnym 3 rozpuszcza sie w obojetnym w warunkach reakcji rozpuszczalni¬ ku, na przyklad w etanolu i do otrzymanego roz¬ tworu w podwyzszonej temperaturze, korzystnie 15 w temperaturze wrzenia wkrapla sie w ciagu 5— —10 godzin nadtlenek wodoru, korzystnie w po¬ staci 30% wodnego roztworu w nadmiarze stechio- metrycznym, po czym mieszanine utrzymuje sie w tej samej temperaturze w ciagu okolo 5—10 20 godzin.Otrzymany zwiazek o-wzorze ogólnym 3 wydzie¬ lic mozna z mieszaniny poreakcyjnej znanymi me¬ todami, na przyklad przez odparowanie rozpusz¬ czalnika i/lub dodanie substancji powodujacej wy- 25 tracanie produktu, na przyklad acetonu. Uzyska¬ na oleista pozostalosc oczyscic mozna znanymi me¬ todami przez krystalizacje. Jako rozpuszczalnik w procesie krystalizacji stosowac mozna mieszanine octanu etylu i eteru izopropylowego. 80 Nowe zwiazki formyloaminowe o wzorze 3a, w którym Hal ma wyzej podane znaczenie mozna wytwarzac w reakcji zwiazków o wzorze ogólnym 4, w którym Hal ma wyzej podane znaczenie, na przyklad S-metylo-S'-/2-bromofenylo/-3-aminodwu- 85 tiohydrochinonu, z bezwodnym kwasem mrówko¬ wym, w podwyzszonej temperaturze, korzystnie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna.W sposobie wedlug wynalazku korzystnie cy- klizuje sie sulfotlenek S-metylo-S'-/2-bromofeny- 40 lo/-3-formamidodwutiohydrochinonu wytworzony przez utlenianie S-metylo-S,-/2-bromofenylo/-3- -formamidodwutiohydrochinonu, albo sulfotlenek S-metylo-S'- /2-bromofenylo/-3- acetamidodwutio- hydrochinonu wytworzony przez utlenianie S-me- 45 tylo- S^-bromofenylo/- 3-acetamidodwutiohydro- chinonu, albo sulfotlenek S-metylo-S'-/2-chlorofe- nylo/-3-acetamidodwutiohydrochinonu wytworzony przez utlenianie S-metylo-S'-/2-chlorofenylo/-3- -acetamidodwutiohydrochinonu, 50 Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku znajduja zastosowanie jako pólprodukty w syn¬ tezie pochodnych fenotiazyny, podstawianych w pozycji 10 rodnikami o charakterze zasadowym, na przyklad w syntezie 3-metylosulfinylo-10-[2-/l- 55 -metylo-2-piperydylo/-etylo]-fenotiazyny. Produkty te odznaczaja sie wyjatkowo cennymi wlasciwos¬ ciami farmakologicznymi.Wynalazek ilustruja ponizej podane przyklady, które nie ograniczaja jednak jego zakresu. War- 60 tosci temperatur podane sa w stopniach Celsjusza i sa skorygowane.Przyklad I. Mieszanine 54,7 g sulfotlenku S-metylo-S'- /2-bromofenylo/- 3-formamidodwu- tiohydrochinonu, 51,0 g drobno sproszkowanego 65 weglanu potasowego i 550 ml dwumetyloforma- midu ogrzewa sie mieszajac na lazni o tempera¬ turze 180° do wrzenia pod chlodnica zwrotna, w ciagu 12 godzin. Mieszanine poreakcyjna chlodzi sie i wprowadza mieszajac do 2 litrów wody i od- filtrowuje wytracony osad. Wytracony osad od¬ sacza sie i miesza ze 100 ml etanolu. Po 15-go- dzinnym utrzymywaniu temperatury +5°C mie¬ szanine saczy sie. Po przekrystalizowaniu z bez¬ wodnego etanolu uzyskuje sie czysta 3-metylosul- finylofenotiazyne o temperaturze topnienia 193— —195°.Stosowany jako substancja wyjsciowa sulfotle¬ nek S-metylo-SV2-bromofenylo/-3-formamidodwu- tiohydrochinonu wytwarza sie w sposób nastepu¬ jacy.Mieszanine 97,8 g S-metylo-S'-/2-bromofenylo/- -3-aminodwutiohydrochinonu i 400 ml bezwodne¬ go kwasu mrówkowego ogrzewa sie do wrzenia na lazni o temperaturze 130° pod chlodnica zwrot¬ na mieszajac, w ciagu 1 godziny. Mieszanine od¬ stawia sie na okres okolo 24 godzin, po czym otrzymany produkt odsacza sie i przemywa eta¬ nolem. Po przekrystalizowaniu z trzykrotnej obje¬ tosci acetonu otrzymuje sie czysty S-metylo-S'-/ 2»bromofenylo/-3-formamidodwutiohydrochinon o temperaturze topnienia 115—117°.Do roztworu 53,1 g S-metylo-S^-bromofenylo/ -3-formamidodwutiohydrochinonu w 250 ml eta¬ nolu utrzymywanego w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna, wkrapla sie w ciagu 7 godzin mieszajac 15,6 ml 34,5% roztworu nadtlenku wo¬ doru i mieszanine utrzymuje sie nastepnie w sta¬ nie wrzenia w ciagu 6 godzin. Po calkowitym od¬ parowaniu mieszaniny reakcyjnej otrzymuje sie oleisty surowy sulfotlenek S-metylo-S,-/2-bromofe- nylo/-3-formamidodwutiohydrochinonu. Po dwu¬ krotnym przekrystalizowaniu z pieciokrotnej ilosci izopropanolu otrzymuje sie czysty zwiazek o tem¬ peraturze topnienia 126—128°.Przyklad II. Mieszanine 77,1 g sulfotlenku S-metylo-S'- /2-bromofenylo/- 3-acetamidodwutio- hydróchinonu, 69,5 g drobno sproszkowanego we¬ glanu potasowego i 770 ml dwumetyloformamidu ogrzewa sie na lazni o temperaturze 180° do wrze¬ nia pod chlodnica zwrotna mieszajac w ciagu 12 godzin. Mieszanine poreakcyjna chlodzi sie i mie¬ sza z 2,5 litra wody. Wytracony osad odsacza sie i w stanie wilgotnym miesza z 150 ml etanolu. Po 15-godzinnym chlodzeniu w temperaturze +5°C mieszanine poddaje sie saczeniu. Po przekrysta¬ lizowaniu osadu z bezwodnego etanolu uzyskuje sie czysta 3-metylosulfinylofenotiazyne o tempe¬ raturze topnienia 193—195°.Stosowany jako substancja wyjsciowa sulfotle¬ nek S-metylo-S'-/2-bromofenylo/-3-acetamidodwu- tiohydrochinon wytwarza sie w sposób nastepu¬ jacy.Do roztworu 73,6 g S-metylo-S'-/2-bromofenylo /-3-acetamidodwutiohydrochinonu w 300 ml eta¬ nolu wkrapla sie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 7 godzin, mieszajac, 22 ml 34,5% roztworu nadtlenku wodoru i miesza¬ nine utrzymuje sie nastepnie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu dalszych86800 6 godzin. Po calkowitym odparowaniu mieszaniny reakcyjnej otrzymuje sie oleisty surowy sulfotle- nek S-metylo-S^-bromofenyloZ-S-acetamidodwu- tiohydrochinonu. Po dwukrotnym przekrystalizo- waniu z trzykrotnej ilosci octanu etylowego otrzy¬ muje sie czysty zwiazek o temperaturze topnienia 113—115°.Przyklad III. Mieszanine 33,9 g sulfotlenku S-metylo-S'- /2-chlorofenylo/- 3-acetamidodwutio- hydrochinonu, 14,9 g drobno sproszkowanego we¬ glanu potasowego i 700 ml dwumetyloformamidu ogrzewa sie na lazni o temperaturze 180°C do wrzenia pod chlodnica zwrotna, mieszajac, w ciagu 16 godzin. Mieszanine poreakcyjna chlodzi sie, miesza z 1 litrem wody, po czym odsacza wytra¬ cony osad. Wilgotny osad ogrzewa sie krótko w mieszaninie z 120 ml etanolu w temperaturze wrzenia, po czym chlodzi sie uzyskany roztwór do temperatury —12°. Wytracony osad odsacza sie i przekrystalizowuje z bezwodnego etanolu, uzy¬ skujac czysta 3-metylosulfinylo-fenotiazyne o tem¬ peraturze topnienia 193—195°.Stosowany jako substancja wyjsciowa sulfotle- nek S-metylo-S'-Z2-chlorofenyloZ-3-acetamidodwu- tiohydrochinonu wytwarza sie w sposób naste¬ pujacy.Do roztworu 84,5 g S-metylo-S^-chlorofenyloZ- 3-acetamidodwutiohydrochinonu- w 300 ml etano¬ lu wkrapla sie w temperaturze wrzenia pod chlod¬ nica zwrotna w ciagu 10 godzin, mieszajac, 28 ml 40% roztworu nadtlenku wodoru, po czym utrzy¬ muje sie mieszanine w stanie wrzenia pod chlod¬ nica zwrotna w ciagu 4 godzin. Mieszanine' po¬ reakcyjna zateza sie pod zmniejszonym cisnieniem, do pozostalosci dodaje 300 ml acetonu i chlodzi, a nastepnie saczy. Osad przekrystalizowuje sie z 250 ml mieszaniny octanu etylu i eteru izopro¬ pylowego (3:1), uzyskujac czysty sulfotlenek S- metylo- S'-Z2-chlorofenylo/- 3-acetamidodwutiohy- drochinonu o temperaturze topnienia 100—102°.Przyklad IV. Mieszanine 66 g sulfotlenku S-metylo-S'- Z2'-chlorofenyloZ- 3-acetamidodwu- tiohydrochinonu, 32,1 g III-rzed-butanolanu po¬ tasowego i 120 ml dwumetyloformamidu ogrzewa sie pod chlodnica destylacyjna, dopóki tempera¬ tura wewnetrzna nie wzrosnie do 140°. Nastepnie gotuje sie w takiej samej temperaturze w ciagu 2,5 godziny pod chlodnica zwrotna. Po ochlodzeniu mieszanine reakcyjna miesza sie z 500 ml wody.Nadmiar cieczy oddekantowuje sie, a mazista po¬ zostalosc rozpuszcza sie gotujac w 700 ml etanolu, odsacza, a przesacz zateza do objetosci okolo 300 ml. Po dluzszym chlodzeniu w temperaturze 0° saczy sie, przemywa i suszy. Otrzymuje sie czy¬ sta 3-metylosulfinylofenotiazyne o temperaturze topnienia 193—195°.Przyklad V. Mieszanine 30,0 g sulfotlenku S-metylo -S'-Z2'-chlorofenyloZ- 3-acetamino-dwu- tiohydrochinonu, 30,6 g drobno sproszkowanego weglanu potasu i 300 ml dwumetyloacetamidu gotuje sie w lazni mieszajac pod chlodnica zwrot¬ na w ciagu 12 godzin, przy czym temperatura lazni wynosi 180°. Po ochlodzeniu mieszanine re¬ akcyjna miesza sie z 1 litrem wody, a wytracony przy tym osad odsacza sie. Pozostalosc przekrysta¬ lizowuje sie z 500 ml etanolu po dodatniu 3 g wegla aktywnego. Po ponownym przekrystalizowa- 5 niu z dziesieciokrotnej ilosci etanolu otrzymuje sie czysta 3-metylosulfinylofenotiazyne o temperatu¬ rze topnienia 193—195°. PL PL

Claims

1. Zastrzezenia patentowe 10 1. Sposób wytwarzania 3-metylosulfinylofenotia- zyny o wzorze 1, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym Rt oznacza niz¬ sza alifatyczna grupe acylowa, a Hal oznacza 15 atom chloru, bromu lub jodu, poddaje sie reakcji zamkniecia pierscienia w srodowisku rozpuszczal¬ nika organicznego i w obecnosci alkalicznego srodka kondensujacego.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 20 jako rozpuszczalnik stosuje sie dwumetyloforma- mid lub dwumetyloacetamid.

3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako srodek kondensujacy stosuje sie weglan so¬ dowy lub potasowy. 25

4. Sposób wedlug zastrz. 1—3, znamienny tym, ze reakcji zamkniecia pierscienia poddaje sie sul¬ fotlenek S-metylo-S^-bromofenyloZ-S-formamido- dwutiohydrochinonu.

5. Sposób wedlug zastrz. 1—3 znamienny tym, 30 ze reakcji zamkniecia pierscienia poddaje sie sulfo¬ tlenek S-metylo-S^-bromofenyloZ-S-acetamido- dwutiohydrochinonu.

6. Sposób wedlug zastrz. 1—3, znamienny tym, ze reakcji zamkniecia pierscienia poddaje sie sul- 35 fotlenek S-metylo-S^-chlorofenyloZ-S-acetamido- dwutiohydrochinonu.

7. Sposób wedlug zastrz. 1 znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o wzorze ogólnym 2, w któ¬ rym Rj i Hal maja znaczenie wyzej podane, wy- 40 twarzany przez utlenienie zwiazku o wzorze ogól¬ nym 3, w którym Rx i Hal maja podane wyzej znaczenie, w srodowisku rozpuszczalnika organicz¬ nego.

8. Sposób wedlug zastrz. 7, znamienny tym, ze 45 jako rozpuszczalnik stosuje sie etanol.

9. Sposób, wedlug zastrz. 7, znamienny tym, ze jako srodek utleniajacy stosuje sie nadtlenek wo¬ doru.

10. Sposób wedlug zastrz. 7—9, znamienny tym, 60 ze stosuje sie sulfotlenek S-metylo-S^-bromo- fenyloZ-3-formamidodwutiohydrochjnonu wytwo¬ rzony przez utlenianie S-metylo-S^^-bromofeny- lo/-3-formamidodwutiohydrochinonu.

11. Sposób wedlug zastrz. 7—9, znamienny tym, 55 ze stosuje sie sulfotlenek S-metylo-S'-Z2-bromofe- nyloZ-3-acetamidodwutiohydrochinonu wytworzo¬ ny przez utlenianie S-metylo-S^-bromofenyloZ-S- -acetamidodwutiohydrochinonu.

12. Sposób wedlug zastrz. 7—9, znamienny tym, 60 ze stosuje sie sulfotlenek S-metylo-S,-Z2-chlorofe- nylo/-3-acetamidodwutiohydrochinonu wytworzony przez utlenianie S-metylo-S'-/2-chlorofenyloZ-3- -acetamidodwutiohydrochinonu.KI. 12p, 4/05 66S90 MKP C07d 93/14 ^ N, l^-S-CH3 WZÓR 1 WZ(5R 2 ^-S-CH3 WZÓR 3 Hal ^J-S-CH3 NHCOH C WZÓR 3a % ^-S-CHS Hal NH, WZÓR 4 W.D.Kart. C/1224/72, 105 + 15, A4 Cena zl 10,— PL PL