PL66888B1 - - Google Patents

Description

Opublikowano: 15.111.1973 66888 KI. 120,11 MKP C07c 63/52 f CZYrrVl^J UKE- Twórca wynalazku: John Stuart Nicholson Wlasciciel patentu: Boots Pure Drug Company Limited, Nottingham (Wielka Brytania) Sposób wytwarzania kwasów a -fenylopropionowych Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia kwasów a-fenylopropionowych o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza grupe o wzorze 2, w którym R1 oznacza rodnik alkilowy o 2—6 ato¬ mach wegla, rodnik cykloalkilowy o 3—7 atomach wegla lub grupe fenoksylowa, albo R oznacza gru¬ pe o wzorze 3, w którym R2 i R3 oznaczaja ato¬ my wodoru lub chlorowca albo rodniki alkilowe, przy czym R2 i R8 moga byc jednakowe lub rózne.W opisach patentowych nr 39893 i nr 54795 opi¬ sano kilka sposobów wytwarzania kwasów a-feny¬ lopropionowych, majacych cenne wlasciwosci przeciwzapaleniowe i/lub znieczulajace i/lub prze¬ ciwdzialajace zwolnionym ruchom.Sposób omówiony w opisie patentowym nr 38893 polega na tym, ze acetylofenon poddaje sie reakcji z cieklym cyjanowodorem i otrzymana cy- janohydryne poddaje reakcji z jodowodorem i fo¬ sforem. Stosowanie cyjanowodoru, zwlaszcza w skali przemyslowej, jest jednak bardzo niebez¬ pieczne. Inna wada tego procesu jest to, ze re¬ akcja z cyjanowodorem jest reakcja odwracalna i w praktyce otrzymuje sie cyjanohydryne z dosc mala wydajnoscia. Równiez i druga faza procesu nie przebiega z dobra wydajnoscia, nawet przy stosowaniu najkorzystniejszych warunków.Sposób wedlug wynalazku nie ma opisanych wyzej wad i umozliwia latwe wytwarzanie kwa¬ sów a-fenylopropionowych o wzorze 1, w którym R ma wyzej podane znaczenie, przy czym wy- 2 dajnosc tego procesu jest wysoka. Sposób ten po¬ lega na tym, ze acetofenon o ogólnym wzorze 4, w którym R ma wyzej podane znaczenie, prze¬ prowadza sie w hydantoine o ogólnym wzorze 5, 5 w którym R ma wyzej podane znaczenie i na¬ stepnie hydrolizuje ja, otrzymujac a-aminokwas o ogólnym wzorze 6, w którym R ma wyzej po¬ dane znaczenie. Kwas ten alkiluje sie, otrzymu¬ jac a-dwualkiloaminokwas o wzorze 7, w którym 10 R ma wyzej podane znaczenie, a R4 i R5 oznacza¬ ja rodniki alkilowe, po czym zwiazek o wzorze ogólnym 7 redukuje sie do kwasu a-fenylopro- pionowego o wzorze ogólnym 1, w którym R ma wyzej podane znaczenie. 15 Produkty posrednie o wzorach ogólnych 5, 6 i 7 sa zwiazkami nowymi.Przemiane acetofenonu o wzorze 4 w hydantoine o wzorze 5 przeprowadza sie metoda Butcherera- Bergsa, która polega na reakcji ketonu z cyjan- 20 kiem metalu alkalicznego i weglanem amonu o organicznym rozpuszczalniku, takim jak wodny roztwór etanolu, glikol etylenowy, etanoloamina lub dioksan. Najkorzystniej przemiane te prowa¬ dzi sie w wodnym roztworze etanolu, w tempe- 25 raturze okolo 60°C, stosujac 2 mole cyjanku po¬ tasu i 4 mole weglanu amonu na 1 mol acetofe¬ nonu.Pierscien hydantoinowy mozna otworzyc w wy¬ niku hydrolizy w obcenosci kwasu lub zasady, 80 przy czym najkorzystniej hydrolize prowadzi sie 668883 66888 4 w srodowisku alkalicznym. Hydrolize mozna pro¬ wadzic w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna, w obecnosci na przyklad wodorotlen¬ ku baru lub wodorotlenku sodu, albo w wyzszej temperaturze pod zwiekszonym cisnieniem lub pod cisnieniem atmosferycznym w wysokowrza- cym rozpuszczalniku, takim jak glikol etylenowy.Aminokwas o wzorze 6 wyodrebnia sie przez wy¬ tracenie z roztworu w punkcie izoelektrycznym, lub przez dodanie nadmiaru kwasu solnego i od¬ dzielenie nierozpuszczalnego chlorowodorku ami¬ nokwasu.Alkilowanie aminokwasu o wzorze 6 mozna pro¬ wadzic znanymi metodami, na przyklad ogrzewa¬ jac pod chlodnica zwrotna z formaldehydem i kwasem mrówkowym, w celu otrzymania dwu- metyloaminokwasu, a nastepnie odparowujac mie¬ szanine poreakcyjna do sucha.Otrzymany dwumetyloaminokwas o wzorze 7 redukuje sie znanymi metodami, takimi jak uwo¬ dornienie katalityczne przy uzyciu katalizatora palladowego, osadzonego na weglu drzewnym, lub przez dzialanie sodem metalicznym w cieklym amoniaku.Reakcje te przebiegaja w sposób podany sche¬ matycznie na rysunku, a sposób wedlug wyna¬ lazku jest dokladniej wyjasniony w nastepuja¬ cym przykladzie.Przyklad A. 17,6 g 4-izobutyloacetofenonu, 185 ml etanolu, 125 ml wody, 45,5 g weglanu amo¬ nowego i 13 g cyjanku potasowego miesza sie w ciagu 19 godzin w temperaturze 62—63°C, po czym oddestylowuje sie etanol pod zmniejszonym cisnieniem, dodaje wody do objetosci 400 ml i oziebia zawiesine do temperatury ponizej 20°C.Odsacza sie otrzymany osad, przemywa go woda, a nastepnie eterem i suszy w temperaturze 110°C, po czym przekrystalizowuje z octanu etylu, otrzymujac 5-/4-izobutylofenylo/-5-metylohydan- toine o temperaturze topnienia 180—183°C. Pro¬ dukt zawiera C — 68,3%, H — 7,6%, N — 11,4%, podczas gdy wzorowi C14H18N202 odpowiada za¬ wartosc: C — 68,3%, H — 7,6%, N — 11,4%.W podobny sposób z odpowiednich acetofenonów otrzymuje sie nastepujace pochodne hydantoiny: 5_/4_Cykloheksylofenylo/-5-metylohydantoine o temperaturze topnienia 230—234°C. W produkcie tym znaleziono: C — 71,0%, H — 7,8%, N — 10,6%, podczas gdy wzorowi C16H20N2O2 odpowia¬ da sklad C — 70,5%, H — 7,4%, N — 10,3%. 5-/2-fluoro-4 bifenylilo/ -5-metylohydantoine o temperaturze topnienia 263—266°C, zawierajaca: N — 10%, podczas gdy wzorowi C16H13FN202 odpo¬ wiada zawartosc N — 9,9%.B. 5 g 5-/4-izobutylofenylo/-5-metylohydantoni- rcy, 3 g wodorotlenku sodowego i 30 ml wody ogrzewa sie pod zwiekszonym cisnieniem w tem¬ peraturze 160—170°C w ciagu 4 godzin. Otrzyma¬ ny osad ekstrahuje sie goraca woda i zakwasza rozcienczonym kwasem solnym, otrzymujac osad, który nastepnie rozpuszcza sie ponownie. Roz¬ twór doprowadza sie do punktu izoelektrycznego (wartosc pH okolo 5) dodajac wodorotlenku amo¬ nowego, odsacza osad, przemywa go woda i suszy pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac kwas 2- amino-2-/4-izobutylofenylo/propionowy o tempera¬ turze topnienia 292—294°C. Produkt ten rozpusz¬ cza sie w rozcienczonym kwasie solnym i odpa¬ rowuje do sucha, a krystaliczna pozostalosc prze- 5 krystalizowuje z 5n kwasu solnego, otrzymujac chlorowodorek kwasu 2-amino-2-/4-izobutylofeny- lo/propionowego, który rozklada sie w tempera¬ turze topnienia wynoszacej 270°C. Produkt ten zawiera Cl — 13,9%, N — 5,7%, podczas gdy wzo- 10 rowi C13H19N02HC1 odpowiada zawartosc Cl — 13,8%, N— 5,4%.Reakcje opisana w ustepie B mozna tez prowa¬ dzic w ten sposób, ze 10 g 5-/4-izobutylofenylo/-5- metylohydantoiny, roztwór 8,5 g wodorotlenku so- 15 dowego w 10 ml wody i 150 ml glikolu dwumety- lenowego utrzymuje sie pod chlodnica zwrotna w temperaturze 140—150°C w ciagu 4 godzin, po czym oddestylowuje sie pod zmniejszonym cisnie¬ niem glikol, pozostalosc chlodzi i traktuje lodowa- 20 tym kwasem octowym az do osiagniecia warto¬ sci pH = 5. Otrzymany osad odsacza sie, przemy¬ wa woda i suszy, otrzymujac kwas 2-amino-2-/4- izobutylofenylo/-propionowy o temperaturze to¬ pnienia 291—293°C. Produkt ten jest identyczny 25 z produktem opisanym w ustepie B.W analogiczny sposób z odpowiednich pochod¬ nych hydantoiny otrzymuje sie nastepujace chlo¬ rowodorki kwasów 2-aminopropionowych: Chlorowodorek kwasu 2-amino-2-/4-cykloheksy- 30 lofenylo/propionowego, rozkladajacy sie w tempe¬ raturze topnienia wynoszacej 275—278°C. W pro¬ dukcie tym znaleziono N — 4,8%, podczas gdy wzorowi C15H21N02HC1 odpowiada zawartosc fr — 4,9% i chlorowodorek kwasu 2-amino-2-/2'-fluoro- 35 4-bifenylilo/propionowego, rozkladajacy sie w tem¬ peraturze topnienia wynoszacej 261—263°C. W pro¬ dukcie tym znaleziono: Cl — 11,7%, N — 4,9%, podczas gdy wzorowi C15H14FN02HC1 odpowiada zawartosc Cl — 12%, N — 4,7%. 40 C. 2,2 g kwasu 2-amino-2-/4-izobutylofenylo/pro- pionowego, 4 ml kwasu mrówkowego i 2,5 ml 40% aldehydu mrówkowego ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 40 minut, otrzymujac klarowny roztwór, który odparowuje sie do sucha pod 45 zmniejszonym cisnieniem. Wykrystalizowana zy¬ wice uciera sie na proszek, przemywa acetonem i przekrystalizowuje z etanolu, otrzymujac kwas 2-dwumetyloamino-2/4-izobutylofenylo-propiono- wy, rozkladajacy sie w temperaturze topnienia 50 232—235°C. W produkcie tym znaleziono C — 72,5%, H — 9,6%, podczas gdy wzorowi C15H28N02 odpowiada zawartosc C — 72,3%, H — 9,2%.W podobny sposób z odpowiednich kwasów 2- aminopropionowych otrzymuje sie nastepujace 55 kwasy-2-dwumetyloaminopropionowe: kwas 2-dwumetyloamino-2-/4-cykloheksylofenylo/ propionowy, rozkladajacy sie w temperaturze to¬ pnienia 242°C. W produkcie tym znaleziono N — 5,0%, podczas gdy wzorowi C17H25N02 odpowiada eo zawartosc N — 5,1% i chlorowodorek kwasu 2-dwu- metyloamino-2-/2'-fluoro-4-bifenylilo/propionowe- go, rozkladajacy sie w temperaturze topnienia 240 —241°C, w produkcie tym znaleziono Cl — 10,8%, N — 4,2%, podczas gdy wzorowi C17H18FN02HC1 od- 65 powiada zawartosc Cl — 11,0%, N — 4,3%.66888 D. 1 g kwasu 2-dwumetyloamino-2-/4-izobutylo- fenylo/-propionowego oraz 0,25 g 10% zawiesiny ka¬ talizatora palladowego na weglu drzewnym w 20 ml etanolu miesza sie w ciagu 2V2 godziny w tempe¬ raturze 78°C, doprowadzajac wodór. Gdy wodór (120 ml) zostaje pochloniety, odsacza sie kataliza¬ tor, a przesacz odparowuje i zywiczna pozostalosc rozpuszcza w wodzie zakwaszonej kwasem solnym.Dodaje sie zarodków krystalicznych, wytracone krysztaly oddziela, przemywa woda, suszy i prze- krystalizowuje z lekkiej benzyny o temperaturze wrzenia 62—68°C. Otrzymuje sie kwas 2-/4-izobu- tylofenylo-propionowy o temperaturze topnienia 74—76°C, która nie obniza sie po dodaniu próbki autentycznego kwasu 2-/4-izobutylofenylo/propio- nowego.W podobny sposób, z odpowiednich kwasów 2- dwumetyloaminopropionowych otrzymuje sie kwas 2-/4-cykloheksylofenylo/propionowy i kwas 2-/2'- fluoro-4-bifenylilo/propionowy. PL PL

Claims (2)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania kwasów a-fenylopropio- rowych o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza grupe o wzorze 2, w którym R1 oznacza rodnik al¬ kilowy o 2—6 atomach wegla, rodnik cykloalkilo- 10 20 25 wy o 3—7 atomach wegla lub grupe fenoksylowa, albo R oznacza grupe o wzorze 3, w którym R2 i R3 sa takie same lub rózne i oznaczaja atomy wodoru lub chlorowca albo rodniki alkilowe, zna¬ mienny tym, ze acetofenon o wzorze ogólnym 4, w którym R ma wyzej podane znaczenie, przepro¬ wadza sie przez dzialanie cyjankiem metalu alka¬ licznego i weglanu amonowego w rozpuszczalniku organicznym, takim jak wodny roztwór etanolu, glikol etylenowy, etanoloamina lub dioksan, w hydantoine, o ogólnym wzorze 5, w którym R ma wyzej podane znaczenie, po czym hydantoine hy- drolizuje sie w obecnosci kwasu lub zasady otrzy¬ mujac a-aminokwas o wzorze ogólnym 6, w któ¬ rym R ma wyzej podane znaczenie, który nastepnie alkiluje sie w znany sposób, otrzymujac zwiazek o wzorze ogólnym 7, w którym R ma wyzej poda¬ ne znaczenie, a R4 i R5 oznaczaja rodniki alkilowe i produkt ten redukuje sie przez katalityczne uwo¬ dornianie w znany sposób do kwasu a-fenyloprio- pionowego.

2. Sposób wedlug zastrz. 1 znamienny tym," ze' aminokwas o wzorze 6, w którym R ma znaczenie podane w zastrz. 1, alkiluje sie formaldehydem i kwasem mrówkowym do zwiazku o wzorze 7, w którym R4 i R5 oznaczaja rodniki metylowe, a H ma wyzej podane znaczenie. ca R.CH.C00H Wzór 1 RC0CH, i^TA Wzór 2 NH\/NH Wzór 3 0 Wzór 5KI. 12o, 11 66888 MKP C07c 63/52 CH3 R.C.COOH NH2 Wzór 6 CH3 R.C.COOH /N\ Wzór 7 CH3 «** fgcoT R^H q \ hydrolizo R—C—COOH CH3 CH3 ^ R-CRCOOH^^^e R-C-COOH melybwonie Schemat NM39 W.D.Kart. C/1224/72, 100 + 15, A4 Cena zl 10,— PL PL