PL66002B1 - - Google Patents

Description

Pierwszenstwo: 31.VIII.1965 Australia Opublikowano; tf.vn.lfr2 66002 KI. 12p,4/01 MKP C07d 91/16 Wlasciciel patentu: Imperial Chemical Industries of Australia and New Zealand Limited, Melbourne (Australia) Sposób wytwarzania tiazolidyn Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania tiazo¬ lidyn majacych znaczenie jako pólprodukty do wytwarzania zwiazków czynnych biologicznie.Dotychczas wytwarzano 2-iminotiazolidyne spo¬ sobem zmudnym i klopotliwym. Sposób ten wy¬ magal poddania reakcji /?-hydroksyetyloaminy z gazowym chlorowodorem w dhloraformie celem otrzymania chlorku 2-chloroetyloaminowego, a na¬ stepnie reakcji otrzymanego zwiazku z tiomoczni¬ kiem w srodowisku wodnym, po czym z zasada w celu uzyskania jako produktu koncowego 2-imi- notiazolidyny.Sposób wedlug wynalazku polega /na wytwarza¬ niu 2-iminotiazolidyny przez poddanie reakcji pod¬ stawionej azyrydyny z tiomocznikiem lulb kwasem tiocyjanowym.Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia pochodnych tiazolidyny o ogólnym wzorze 1, w którym [R oznacza rodnik fenylowy, chlorowco- fenylowy, nitrofenylowy, trójtCluorometylofenylo- wy, alkilofenyiowy, 'naftylowy, hydroksymetylowy, benzylowy, fenoksymetylowy, fenylotiometylowy lub rodnik heterocykliczny '5- lub 6-czlonowy, za¬ wierajacy 1 lut i2 heteroatomy, takie ,jak atom azotu, siarki lub tlenu, a R' i R" sa takie same lub rózne i oznaczaja atom wodoru lub rodnik al¬ kilowy, polegajacy nym wzorze 2, w którym R, R' i R" maja wyzej wymienione zmaczenie, poddaje sie reakcji z kwa¬ sem tiocyjanowym lulb ze zwiazkiem o ogólnym 10 15 20 wzorze 3, w którym A oznacza rodnik aminowy a D oznacza atom wodoru i wówczas zwiazek ten stanowi izotiomocznik, przedstawiony w postaci izomerycznej wzorem 4.Izomer tiomocznika przedstawiony wzorem 4 okresla czlon tworzacego sie pierscienia w wyniku reakcji z azyrydyna i jest postacia tautomeryczna uzytego do reakcji tiomocznika, w srodowisku re¬ akcji. Z tych wzgledów okreslenia tiomocznik i izotiomocznik sa równoznaczne.Równiez jest oczywiste, ze kwas tiocyjanowy powstaje in situ z jego soli, zwlaszcza z tiocyja- nianu sodu lub potasu i odpowiedniego kwasu.Sposób wedlug wynalazku jest zwlaszcza ko¬ rzystny do wytwarzania zwiazków o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza rodnik fenylowy, 2-, 3- lub 4-cMorofenylowy, 3-bromofenylowy, 4-fluorofenyilowy, 2-nitrofenylowy, 3-nitrofenylo¬ wy, 4-nitrofenylowy, 4-metylofenylowy, 3-trójflu- orometylofenylowy, 2,3,4-trójchlorofenylowy, ben¬ zylowy, fenoksymetylowy, fenylotiometylowy, 2-tie- nylowy lulb 2-furylowy, a R' i R" kazdy oddziel¬ nie, oznaczaja atom wodoru.Proces wedlug wynalazku prowadzi sie koszyst- nie w srodowisku wodnym lub w mieszaninie wo¬ dy z rozpuszczalnikiem organicznym rozpuszczal¬ nym w wodzie, w obecnosci kwasu. Proces rów¬ niez przebiega w srodowisku organicznego rozpusz¬ czalnika w obecnosci kwasu, który w warunkach reakcji jest donorem protonu. 66 00266 3 Odpowiednimi rozpuszczalnikami organicznymi sa alkohole o 1—'5 atomach wegla, aceton, dwuok- san, czterowodorofuran, dwumetyloformamid i sul- folan.Odpowiednimi kwasami sa kwas siarkowy, sol¬ ny, azotowy; nadchlorowy, p-toluenosulfonowy, fosforowy, mrówkowy, octowy, maleinowy, tiocy- janowy i szczawiowy, przy czym kwas stosuje sie korzystnie w nadmiarze w celu zobojetnienia twc~ rzacej sie zasady w wyniku reakcji wystarczajaco 2—3 równowazników molowych w stosunku do azyrydyny, jednak korzystniej w nadmiarze molo¬ wym 0,1—4),5. Proporcja reagentów uzytych do syntezy nie jest istotna, lecz maly nadmiar tio¬ mocznika luib ikwasu ticfcyjanowego jest korzystny.Temperatura reakcji w sposobie wedlug wyna¬ lazku nie ima istotnego znaczenia, jednak rózni sie nieco w zaleznosci od tego, czy stosuje sie kwas tiocyjanowy czy tiomocznik oraz zalezna jest rów¬ niez jod !dha'Katoteru--podstawników R' i „WL,^mk¬ niecie pierscienia przy uzyciu kwasu tiocyjanowe- go nastepuje w temperaturze otoczenia, natomiast przy uzyciu ^tiomocznika wymagana jest tempera¬ tura podwyzszona. Na ogól przy uzyciu kwasu, tio- cyjanowego najlepsze wyniki uzyskuje sie stosujac w poczatkowym okresie reakcji 5—60 minut tem¬ perature od — 10aC do SO^r nastepnie w ciagu 0,25-^5 godzin, korzystnie 0,25^2 godzin tempera¬ ture 60—180^C, a przy uzyciu tiomocznika — w za¬ kresie temperatur wyzej podanych, w ciajgu 2—4 godzin. Reakcja przebiega równiez w temperatu¬ rach wyzszych i nizszych.Podczas syntezy wydzielono produkt przejscio¬ wy, co wskazuje nie wnikajac w teoretyczne roz¬ wazania, ze reakcja przebiega w dwóch etapach.W pierwszym etapie, w przypadku stosowania tio¬ mocznika jako zwiazek przejsciowy powstaje sól izotiomocznika, co wykazano w przykladzie IA, natomiast w przypadku stosowania kwasu tiocyja- nowego (powstaje addycyjna sól kwasowa tiocyja- nianu o wzorze R.CeOH.OH2.NlH.OHR-.OHR,,.SCN. kwas.W drugim etapie zwiazek przejsciowy ulega cy- klizacji, tworzac pochodna tiazolidyiny. W przypad¬ ku uzycia do reakcji tiomocznika, powstala w pierwszym etapie reakcji sól przejsciowa moze byc wydzielona i idrugi etap reakcji mozna prowadzic oddzielnie, natomiast addycyjna sól tiocyjanianu szybciej ulega cyklizaoji. W procesie dwustadio- wym warunki temperatury reakcji sa w zasadzie takie same jak w procesie jednostadiowym, a mia¬ nowicie od — 10 do 50°C, korzystnie 5—3'0°C i cza¬ sie reakcji 5—60 minut .podczas pierwszego etapu wytwarzania soli przejsciowej. W celu zamkniecia pierscienia w drugim etapie stosuje sie tempera¬ ture reakcji 60—1'80°C, przy czym przy uzyciu tio¬ mocznika cyklizacje korzystnie prowadzi sie w temperaturze 60—120TC, w ciagu 2—4 godzin. Pro¬ ces moze przebiegac równiez w szerszym zakresie temperatur, jednakze w srodowisku wodnym lub wodno-organicznym stosowanie temperatury re¬ akcji "powyzej 120°C nie wplywa korzystnie na wzrost wydajnosci.Dalsza cecha wynalazku jest dwuetapowy sposób wytwarzania zwiazku o ogólnym wzorze 1, w któ¬ rym R, R' i R" ma wyzej .podane znaczenie, przez 002 4 poddanie reakcji zwiazku o ogólnyafi- wzorze % w którym R, R' i R" maja wyzej podane znaczenie, z tiomocznikiem. W pierwszym stadium procesu reakcje prowadzi sie w zakresie temperatur od Y —10 do 5OTC, korzystnie '5^30^ w srodowisku wodnym lub wodno-organicznym, w obecnosci kwasu do wytworzenia zwiazku posredniego o ogól¬ nym wzorze 5, w którym R, R' a R" maia wyzej * podane znaczenie. W drugim stadium otrzymany 10 wyzej wymieniony zwiazek o wzorze 5 poddaje sie cyklizacji przez ogrzewanie w temperaturze 601— 180°C,. korzystnie 80—1<20°C, ewentualnie w innym srodowisku reakcji niz stosowane w pierwszym stadium procesu, korzystnie w (rozpuszczalniku or- 15 ganicznym o temperaturze wrcenia\l20^^°iC, ta¬ kim jak jednooctan glikolu etyiowegoJ ; .'; ... " Korzystniej jest prowadzic proces w sposób jed- ¦' riostadiowy;-' przy czym przy stosowaniu innego kwasu niz jeden z wyzej wymienionych mocnych 20- ~ kwasów, nalezy srodowisko reakcji doprowadzic do kwasowosci pH = 11—3,,6.Zwiazki wytworzone sposobem wedlug wyna- . lazku wyodrebnia sie z mieszaniny poreakcyjnej w postaci soli przez odparowanie, krystalizacje lub wytracenie. Stwierdzono, ze zwiazki o ogólnym wzorze 1, w -którym R, R' i R" maja wyzej poda¬ ne znaczenie w postaci soli z kwasem tiocyjano- wym sa trudno rozpuszczalne w wodzie i w wiek¬ szosci rozpuszczalników organicznych. Sól z kwa¬ sem tiocyjanowym wytwarza sie w sposobie we¬ dlug wynalazku przez uzycie do reakcji tiocyjania¬ nu z malym nadmiarem dwóch równowazników molowych kwasu tiocyfjanowego o ile jako reagent o ogólnym wzorze 3, stosuje sie tiocyjanian lub przez dodanie jednego równowaznika kwasu tio- cyjanowego do soli zwiazku o ogólnym wzorze 1; w którym R, R' i R" maja wyzej podane znacze¬ nie, po zakonczeniu reakcji. Wytracona sól tiocy- janianowa latwo wydziela sie z mieszaniny pore¬ akcyjnej przez odsaczenie i po przemyciu oraz wysuszeniu w celu ewentualnego przetworzenia otrzymanego zwiazku w chlorowodorek, otrzymana sól zawiesza sie w obojetnym bezwodnym srodo¬ wisku, takim jak izopropanol i wysyca suchym chlorowodorem, otrzymujac chlorowodorek zwiaz- 45 ku o wzorze 1, o wysokiej czystosci.Oczyszczanie zwiazku o wzorze 1 przez wytrace¬ nie tiazolidyny w postaci soli tiocyjanianowe»j jest korzystne ze wzgledu na male straty i duza czys¬ tosc otrzymanej soli. 50 Innym sposobem wydzielenia tiazolidyny z wod¬ nego srodowiska masy poreakcyjnej jest wytwo¬ rzenie wolnej zasady przez zal-kalizowanie produk¬ tu reakcji do wartosci pH = 10—«13, wyekstraho¬ wanie zasady rozpuszczalnikiem organicznym nie- 55 rozpuszczalnym w wodzie, np. chloroformem, od¬ wodnienie otrzymanego ekstraktu, a nastepnie wprowadzenie do ekstraktu drugiego rozpuszczal¬ nika, hydrofilowego i mieszajacego sie z pierw¬ szym rozpuszczalnikiem, np. etanolu, po czym wy- 60 tworzenie chlorowodorku przez wprowadzenie su¬ chego chlorowodoru i oddzielenie powstalego chlo¬ rowodorku tiazolidyny.Produkty wyjsciowe o ogólnym wzorze Z, w któ¬ rym R, R' i R" maja wyzej podane znaczenie, 65 uzyskuje sie przez poddanie reakcji zwiazku66002 o ogólnym wzorze 6, w iftórym R' i TV[ maja. wy¬ zej 'podane ' znaczenie, ze zwiazkiem oj *ogólnym wzófze 7; vir któryrh R ma wyzej podane znacze¬ nie, w^ obecnosci polarnego rbzpuszczalrii,ka orga¬ nicznego, np. etanolu luta izoprópanokfi korzystnie 5 w obecnosci katalizatora zdolnego do przenoszenia jonów 'hydroksylowych w srodowisku wodnym liit) w srodowiska silnej zasady alkalicznej, w zakrejr sie temperatur 50—150°C, korzystnie. iW^l 3 O^C i- odpowiedniej preznosci par srodowiska reakcji.. xp, Zwiazki wytwarzane sposolbem wedlug wyna¬ lazku maja duze znaczenie jako pólprodukty, da¬ jace po zamknieciu pierscienia czynne biologicznie w zwalczaniu robaczyc, zwiazki o ogólnym wzo¬ rze 8, w którym R, IR' i R" maja wyzej podane 15 znaczenie, z których szczególnie korzystnym zwiazkiem jest 6-fenylo-!2,3,5,6-'arterowodoroimida- zd-i(2,l-b)-tiazol.Wynalazek objasniaja, lecz nie ograniczaja nizej podane przyklady wytwarzania odpowiednich tia- 20 zolidyn.Przyklad I. 2-imino-3-i(i2'-hydroksy-2'-fenylo- etylo)-tiazolidyna.Sposób A. Do 76 g = 1 mola tiomocznika roz- 25 puszczonego w 1800 ml 2 N kwasu solnego i ozie¬ bionego do temperatury 0° wkroplono mieszajac 163 g = 1 mola !l-(2,-lhydrokisy-2,^Ee)nyloetylo)-azy- rydyny rozpuszczonej w acetonie, a nastepnie od¬ parowano do suchosci pod zmniejszonym cisnie- 30 niem, otrzymujac z prawie teoretyczna wydajnos¬ cia surowy chlorowodorek 5-[2-(2,4iydroksy-2,-fe- nyloetyloamino)-etylo]-izotiomocznika. Budowe te¬ go zwiazku o wzorze 9 potwierdzilo jego widmo w podczerwieni, wykazujace silne pasmo przy 35 1615 cm-1. Otrzymana sól rozpuszczono w cztero¬ krotnej ilosci wagowej wody i ogrzewano pod chlodnica zwrotna w ciagu 1 godziny, nastepnie odparowano pod zmniejszonym cisnieniem i pozo¬ stalosc przekrystalizowano z etanolu, otrzymujac 40 2-imino-3-;(2,-hydroksy-2'-[fenyloetylo)-'tiazolidyne z wydajnoscia 86%, w postaci chlorowodorku. W po¬ dobny sposób otrzymywano bromowodorek.Sposób 'B. Postepowano jak w sposobie A, lecz zamiast tiomocznika rozpuszczono w 2 N kwasie solnym 1,1 mola tiocyjanianu potasowego. Po do¬ daniu l-(2,-hydroksy-2,-tfenyloetylo)-azyrydyny roz¬ puszczonej w acetonie, mase reakcyjna ogrzewano pod chlodnica zwrotna w ciagu 1 godziny, po czym odparowano do suchosci. Sucha 'pozostalosc prze¬ krystalizowano z metanolu, otrzymujac 2-imino-3- -(2,^hydroksy-2,-fenyloetylo)-tiazolidyne w postaci chlorowodorku z dobra wydajnoscia i o duzej czystosci.Przyklad powtórzono stosujac jako rozpuszczal¬ nik dwuoksan zamiast acetonu i otrzymano rów- 55 niez powyzszy zwiazek z dobra wydajnoscia i o duzej czystosci. 1- (i2,4iydroksy-2,-fenyloetylo)-azyrydyne, uzyta jako zwiazek wyjsciowy, mozna wytworzyc w na¬ stepujacy is'posó(b: 43 g etylenoiminy, 120 g tlenku 60 styrenu, 400 ml etanolu i 2 ig sproszkowanego wo¬ dorotlenku sodu, mieszajac ogrzewa sie w auto¬ klawie, w temperaturze 110°iC, w ciagu 2 godzin, po czym usuwa sie etanol przez oddestylowanie pod zmniejszonym cisnieniem. Oleista 'pozostalosc 65 45 50 destyluje;: sieL w wysokiej- ^ró^ni,!"6trzyaiujat' M&'- -hydroksy-^-fenyloetyl©l*azyryd3me;.w postaci bez- barwnej,, krystalicznej :substancji;?1 z ^wydajnoscia 75P/q w stosunku do. etytenoiminy i-o czysi6Lci"po¬ wyzej 80%. Przez krystalizacje z czterochlorku wegla uzyskuje sie. bezbarwny, krystaliczny zw&a* zek o temperaturze topnienia: T7^C. ;¦¦.-; '¦;*:: - ¦:¦ Oczywiscie azyrydyny uzyte jako produkty wyj¬ sciowe w dalszych przykladach otrzymuje sie rów¬ niez w podobna sposób.. ^ , v Przyklad:- H.. 2-imino-3-[l2'^hydroksy-2,-:(2,,- -tienylo)-etylo]tiazolidyna. Zwiazek tan wytwarza sie w sposób jak opisano w przykladzie XJIVy sto¬ sujac jako zwiazek wyjsciowy 16,9 g l-l^-hydro- 'ksy^H^-tienyloJ-etylol-azyrydyne.Przy kil ad III. Chlorowodorek 2-imino-3-(2'- ^hydroksy-2'Hfenyloetylo)-4-metylo1iazolidyny.Do oziebionej lodem mieszaniny 50 ml 2 N roz¬ tworu wodnego kwasu tiocyjanowego w 100 ml 1 N kwasu solnego dodano 17,7 g l-^-hydroksy- -2'Kfienyloetylo)-2Kmetyloazyrydyny i mieszajac ogrzewano na lazni parowej w ciagu II godziny, po czym wode odparowano w temperaturze 40°C pod zmniejszonym cisnieniem. Po krystalizacji po¬ zostalosci z etanolu otrzymano zadany zwiazek.Przyklad IV. Chlorowodorek 2-imino-3-(2'- -hydroksy^2-fe.nylo)-4-,nHheksylotiazolidyny. Zwia¬ zek ten otrzymano w sposób jak opisano w przy¬ kladzie VI, stosujac jako reagenty l-(i2'-hydroksy- -2,-fenyloetylo)-eH(in-heksylo)-azyTydyne i tiomocz¬ nik.Przyklad V. Chlorowodorek l2-imino-3-{!2'-hy- droksy-2,-Lfenyloety'lo)jtiazolidyny. Do roztworu 76 g tiomocznika w mieszaninie 1000 ml wody i '175 ml stezonego kwasu solnego, oziebionego do temperatury 0° wkroplono w ciagu 1 godziny mie¬ szajac i chlodzac roztwór 163 g nieoczyszczonej l-z(!2,^ydroksy^2,-Sfenyloetylo)-azyrydyny w 200 ml dwuoksanu, po czym mieszano jeszcze w ciagu 1 godzLny, utrzymujac temperature O^C, a nastep¬ nie doprowadzono mieszanine do temperatury po¬ kojowej i pozostawiono w 'tej temperaturze jeszcze w ciagu .2 godzin. Nadmiar kwasu zobojetniono roztworem wodnym wodorotlenku sodowego do wartosci pH 3,6 i otrzymany roztwór ogrzewano pod chlodnica zwrotna w ciajgu 1,5 godziny, a na¬ stepnie odparowano wode pod zmniejszonym cis¬ nieniem. Pozostalosc rozpuszczono ina goraco w 400 ml absolutnego etanolu, odsaczono nierozpusz¬ czalne chlorki amonu i sodu, po czym przesacz wysycono w temperaturze pokojowej suchym chlo¬ rowodorem a nastepnie ochlodzono i pozostawiono do calkowitego wytracenia sie zadanego chlorowo¬ dorku. Odsaczony osad przemyto dwukrotnie abso¬ lutnym etanolem o temperaturze 0°C, otrzymujac 155 g chlorowodorku. Badania za pomoca spek¬ troskopii w 'podczerwieni MR i chromatograficzne cienkowarstwowe wykazaly diiza czystosc otrzy¬ manego zwiazku. Próbka po oczyszczeniu przez krystalizacje z absolutnego etanolu, lekko zakwa¬ szonego suchym chlorowodorem, przedstawiaja biale krysztaly o temperaturze topnienia 224-^225%?,66 002 Przyklad VI. Chlorowodorek 2-imino-3-(2,- -hydroksy^-fenyloetyloj-tiazolidyny. Do roztworu 76 g tiomocznika w mieszaninie 700 ml wody i 109 g 98°/o kwasu siarkowego oziebionego do tem¬ peratury 10TC, mieszajac, dodano w ciagu 10 mi- 5 nut roztwór 165 g surowej l-^-ihydroksy^-lfeny- loetylo)-azyrydyny w 85 ml butanolu, nie dopusz¬ czajac do przekroczenia temperatury 40°C w masie reakcyjnej, po czym kontynuowano mieszanie w ciagu 15 minut w temperaturze pokojowej. Po za- 10 konczeniu reakcji roztwór zatezono przez oddesty¬ lowanie 100 ml fazy cieklej a nastepnie ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 3 godzin, po czym ochlodzono do tempera¬ tury 25—30X! i mieszajac dodano 7150 ml chloro- 15 formu oraz 40% roztwór wodorotlenku sodowego, do wartosci pH li,5. Oddzielona warstwe chloro¬ formowa wysuszono bezwodnym siarczanem sodo¬ wym, po czym przedmuchano powietrzem w celu usuniecia rozpuszczonego amoniaku i po dodaniu 2o 80 ml absolutnego etanolu wysycono suchym chlo¬ rowodorem w ilosci okolo 40 g, do osiagniecia ma¬ lego nadmiaru. Otrzymana mieszanine zatezono przez odparowanie w temperaturze 50°C w ciagu okolo 2 godzin, do objetosci 350 ml i wytracony 25 biaily osad odsaczono, po czym przemyto niewielka iloscia zimnego chloroformu i wysuszono, otrzy¬ mujac zadany zwiazek o temperaturze 'topnienia 222—223^C, w ilolsci 150 g, co stanowi 58% wydaj¬ nosci w stosunku do surowej ,ln(2,-hydroksy^2'-fe- 30 nyloetylo)-azyrydyny oraz w stosunku do tlenku styrenu.Surowa 1-'^'-hydroksy^-fenyloetylo)-azyrydyne uzyta jako zwiazek wyjsciowy otrzymuje sie w sposób jak opisano w przykladzie I lub w sposób 35 nizej podany.Do 86 g = 2 mole etylenoiminy, ogrzewanej w autoklawie w temperaturze 100^C, dodaje sie mie¬ szajac, w ciagu 20 minut, 120 g tlenku styrenu, miesza jeszcze w tej samej temperaturze w ciagu 10 minut, a nastepnie oddestylowuje nieprzereago- wana etylenoimine, w koncowych warunkach destylacji 60—70°C przy 25 mm Hg odzyskujac 41 }2 g = 0,06 mola etylenoiminy. Pozostalosc w ilos¬ ci 1615 g, stanowiaca surowa l-^-hydroksy^-feny- loetylo)-azyrydyne, zestala sie po ochlodzeniu do temperatury pokojowej. Analiza miareczkowa tio¬ siarczanem i spektroskopowa MEJ wykazuje w produkcie zawartosc 90—95% azyrydyny w przeli¬ czeniu na zadany zwiazek, natomiast dokladna analiza widmowa MRJ i na chromatografie ko- 50 lumnowym wykazuje co najmniej 75% zadanego zwiazku.Przyklad VII. Chlorowodorek 2-imino-2-(2,- ^hydroksy-2'-fenyloetylo)-tiazolidyny. W sposób jak bc opisano w przykladzie VI, z ta róznica, ze zamiast surowej l-^-hydroksy-S'^enyloetylo)-azyrydyny uzyto 163 g czystego zwiazku, a zamiast kwasu siarkowego uzyto roztwór 80 g chlorowodoru w roztworze 145 g chlorku potasowego w 1000 ml wody, otrzymano 252,8 g zadanego zwiazku o tem¬ peraturze topnienia 224^225T!,. co stanowi 97,8% wydajnosci.-.. <. ..¦'¦PM-y4la *&fdwfkstf~%'^#nyloetyIó)^tiazoli'd^tty. Do oziebionej 65 45 60 lodem mieszaniny 2,33 g drobno sproszkowanego tiomocznika zdyspergowanego w 120 ml czterowo- dorofuranu, zawierajacej 10 md 0,618 M roztworu chlorowodoru w czterowodorofuranie, wkroplo.no energicznie mieszajac w ciagu 75 minut 5 g l-(2'- -hydroksy^Hfenyloetylo)-azyrydyny rozpuszczonej w 20 ml czterowodorofuranu i kontynuowano mie¬ szanie w ciagu 1 godziny. Po zdekantowaniu roz¬ puszczalnika osad rozpuszczono w wodzie i ogrze¬ wano pod chlodnica zwrotna w ciagu 3 godzin, po czym ochlodzono i zalkalizowano wodnym roztwo¬ rem weglanu sodu.Wolna zasade wyekstrahowano 150 ml chloro¬ formu, ekstrakt wysuszono siarczanem sodowym, dodano 30 ml izopropanoilu i wysycono suchym chlorowodorem w niewielkim nadmiarze, po czym zatezono przez odparowanie do objetosci 30 ml i ochlodzono. Wytracony krystaliczny osad odsa¬ czono, otrzymujac 4,4 g zadanego zwiazku o tem¬ peraturze topnienia 221—223^C, co stanowi 55,2% wydajnosci.Przyklad IX. Chlorowodorek 2-imino-3-(2'- -hydroksy^2'^ienyloetylo)-tiazolidyny. Do mieszani¬ ny 15,2 g drobno sproszkowanego tiomocznika i 250 ml etanolu, zawierajacego 7,6 suchego chlo¬ rowodoru, wkroplono w 'temperaturze pokojowej w ciagu 2 godzin, energicznie mieszajac, 32,6 g 1-(2,Hhydroksy-2'-fenyloetylo)-azyrydyny rozpusz¬ czonej w 50 ml etanolu. Otrzymany roztwór prze¬ niesiono do autoklawu i ogrzewano w temperatu¬ rze 160°C w ciagu 30 minut. Po ochlodzeniu do temperatury pokojowej roztwór odsaczono od chlorku amonowego i przesacz zatezono przez od¬ parowanie do objetosci okolo 125 ml. Po ochlodze¬ niu odsaczono wytracony osad, otrzymujac 41,8 g zwiazku o temperaturze topnienia 222—223°C, co stanowi 81% wydajnosci.P r z y k l a d X. Chlorowodorek 2-imino-3-C2,- hydroksy-2,-fenyloetylo)-tiazolidyny. Do mieszaniny 20 g tiocyjanianu potasowego i 300 ml II-rzed.bu- tanolu, zawierajacego 15/L g suchego chlorowodoru, wkroplono w temperaturze 0—5°C, w ciagu 45 mi¬ nut, energicznie mieszajac, 32,6 g l-(2,-hydroksy-2'- fenyloetylo)-azyrydyny rozpuszczonej w 50 ml II-rzed. butanolu, po czym mieszano jeszcze w cia¬ gu dalszych 20 minut w temperaturze pokojowej, a nastepnie zatezono do polowy pierwotnej obje¬ tosci w ciagu 40 minut. Po ochlodzeniu odsaczono wytracony osad, otrzymujac 42,3 g zwiazku o tem¬ peraturze topnienia 221^223QC co stanowi 82% wydajnosci.Przyklad .XI. Chlorowodorek 2-imino-3-(2'- -hydroksy^-tfenyloetyloy-tiazolidyny. Do roztworu 2,33 g tiomocznika i 4 g 90% kwasu mrówkowego w 80 ml wody dodano malymi porcjami w ciagu 15 minut, utrzymujac temperature 0-51C,'5 g M2'- hydróksy-2,-fenyloetylo)-azyrydyny w. postaci sta¬ lej, a nastepnie dodano 1 ml stezonego kwasu soK nego i roztwór.ogrzewano pod chlodnica zwrotna w ciagu 3,5 iódzin. Produkt wyodrebniono w spo-'66 062 10 15 20 25 sób jak opisano w przykladzie VI, otrzymujac 5,5 g chlorowodorku o temperaturze topnienia 223— 224X2, co stanowi 69,5J/o wydajnosci.Przyklad XII. Chlorowodorek 2-iImno-3-(2,- -hydroksy^-ifenyloetylo)-tiazolidyny. W sposób jak opisano w przykladzie XI, z ta róznica, ze za¬ miast kwasu mrówkowego uzyto kwasu octowego, otrzymano 6 ig wymienionego chlorowodorku o temperaturze topnienia 222—224°C, co stanowi 63% wydaljnosci.Przyklad XIII. Chlorowodorek 2-imino-3-(2,- hydroksy-2,-fenyloetylo)-tiazolidyny. W sposób jak opisano w przykladzie XI, z ta róznica, ze zamiast kwasu mrówkowego uizyto 10,3 g 88tyo kwasu fos¬ forowego, otrzymano 7,©5 g wymienionego chloro¬ wodorku o temperaturze topnienia 221—223°C, co stanowilo 46;5°/o wydajnosci.Przyklad XIV. Chlorowodorek 2-imino-3-(2,- hydroksy-3'-fenylotiopropy!lo)-tiazolidyny. Do roz¬ tworu 9,5 g tiomocznika i 26 ml stezonego kwasu solnego w 200 ml wody, chlodzonego z zewnatrz lodem, wkroplono w eiajgu 15 minut, stale miesza¬ jac, roztwór 26 g l-(i2,4iydroksy-3,-fenylotiopropy- lo)-azyrydyny w 60 ml dwuoksanu i kontynuowa¬ no mieszanie w temperaturze pokojowej w ciagu 30 minut, a nastepnie ogrzewano .pod chlodnica zwrotna w ciagu 3,5 godzin, po czym ochlodzono.Mieszaninie reakcyjna wyekstrahowano mieszani¬ na 15 ml n-butanolu 1 25 ml chloroformu i oddzie¬ lona warstwe wodna zalkalizowano 3 N wodoro¬ tlenkiem sodu do wartosci pH 11,5, po czym wy¬ ekstrahowano dwukrotnie po 75 ml chloroformu.Polaczone warstwy chloroformowe wysuszono bez¬ wodnym siarczanem sodu i po odsaczeniu dodano do przesaczu etanolowego roztworu chlorowodoru do trwalego zakwaszenia na wskaznik lakmusowy po czym roztwór zatezono przez odparowanie pod zmniejszonym cisnieniem. Po ochlodzeniu wytracil sie zadany produkt w postaci krystalicznej, w ilos¬ ci 23,2 g, co stanowi 61% wydajnosci. Z próbki przekrystalizowanej z mieszaniny izopropanolu i etanolu w proporcji objetosciowej 2jl otrzymano bezbarwne krysztaly o temperaturze topnienia 130,5—132qC. Budowe zwiazku potwierdzila analiza widmowa w podczerwieni i MKJ oraz analiza ele¬ mentarna.Przyklad XV. Chlorowodorek 2-immo-3-[2'- hydroksy^2,-i(4,,-pirydylo)retylo]-tiazolidyny. Zwia¬ zek otrzymano w sposób jak opisano w przykla¬ dzie XIV. Surowy chlorowodorek przekrystalizo- wano z izopropanolu.Przyklad XVI. 'Chlorowodorek 2-imino-3- (2',3'-dwuJhydroksypropylo)-tiazolidyny. W sposób jak opisano w przykladzie VI poddano reakcji l-1(2,,3,-dwuihydroksypropylo)-azyrydyne z tiomocz¬ nikiem i otrzymano wymieniony zwiazek o tempe¬ raturze topnienia 188—194°C.Przyklad XVII—XXXIII. Sposób wytwarza¬ nia zwiazków o ogólnym wzorze 10 oraz znaczenie symbolu R przedstawiono w nizej podanej tablicy. 65 ia TaiMica 30 35 40 45 50 55 Przyklad XVII XVIII XIX XX XXI XXII XXIII XXIV XXV XXVI XXVII XXVIII | XXIX xxx XXXI XXXII XXXIII R 2^furyl o-nitrofenyil m-nitrofenyl p-nitrofenyl mHbromofenyl o-clhloroifenyfl. m-chlorofenyl p-fluorofenyl m-trójlfluorometylo- fenyl 2-pirydyil 3-pirydyl 4-tiazoiil 1-naftyl 2,34-trójchlorofenyl benzyl p-toliO. fenoksymetyl Wytworzono w sposób opi¬ sany w przy- - kladzie j Nr II VI VI VI XA v,, LA | TBLi m IA XIV XIV xiv 1 IA XIV IA X xiv 1 Przyklad XXXIV, p-toluenosulfonian 2-imi- no-SnCE^hydroksy^-fenyloetylo)-tiazolidyny. Do roztworu 2,33 g tiocyjanianu amonowego w 20 ml etanolu, chlodzonego lodem, wkroplono energicznie mieszajac, 1,56 g stezonego kwasu siarkowego, po czym odsaczono wytracony osad i do pHWBacfcu dodano oziebiony roztwór 5,8 g kwasu p-tolueno- sulfonowego w 20 ml etanolu, a nastepnie miesza¬ jac i chlodzac wkroplono roztwór 5 g l-(2,-'hydro- ksy^-fenyiloetyloj-azyrydyiny w 20 ml etanolu, przy czym wytracal sie osad. Po dalszym miesza¬ niu w ciagu 30 minut w temperaturze 0—5°, mie¬ szanine poreakcyjna przesaczono, otrzymujac 6,9 g zwiazku o temperaturze topnienia 238—ft40X! co stanowilo 57% wydajnosci. Po zatezeniu przesaczu uzyskano dalsza ilosc 3,9 g zwiazku.Przyklad XXXV. Bis-i(p-toluenosulfonian)- -S-i[2-<2'-(hydroksy-2,-fenyloetyloamino)- etylo]- izo- tiomocznika. Do mieszaniny 2,33 g drobno sprosz¬ kowanego tiomocznika, 12,2 g kwasu p-toluenosul- fonowego i 40 ml izopropanolu wkroplono w cia¬ gu 45 minut, stale mieszajac, roztwór 5 g l-(2'-hy- droksy-2,^fenyiloetylo)-azyrydyny, po czym otrzy¬ many klarowny roztwór pozostawiono w ciagu 12 godzin w celu wykrystalizowania soli izotiomoczni- ka. Po odsaczeniu i wysuszeniu otrzymano zwiazek o temperaturze topnienia 85-^87^. Zwiazek ziden¬ tyfikowano analiza widmowa w podczerwieniu i MEJ. 5,2 g otrzymanego zwiazku rozpuszczono w malej ilosci wody i ogrzewano pod chlodnica zwrot¬ na w ciagu 3 godzin. Po ochlodzeniu roztworu wy¬ tracil sie krystaliczny osad p-toluenosulfonianu 2-imino-3H(2,-hydroksy-2,-!fenyoetylo)-tiazolidyny o temperaturze topnienia 238^240°C, opisany 3% przykladzie XXXIV.Przyklad XXXVI. Dwuwodoromaleinian S-[2-(2'-hydroksy- ^'-fenyloetyloamino) -etylo]-izo-11 66 09^ 12 tiomocznika. Do roztworu,', 3,8 g tiomocznika i 8,7 g 1-C^-hydroksy-^-fenyloetylo) -azyrydyny w 60 ml suchego - metanolu, ochlodzonego do temperatury* lQ°Cs dodano roztwór 14 g kwasu maleinowego w 20 ml suchego metanolu, przy czym temperatura; masy- reakcyjnej lekko sie podniosla, a po okolo 15 minutach wytracily sie biale krysztaly dwuwo-- doromaleinianuj^.. S-[l2-C2'dhy4roksy-2,-ifenyloetylo- amino)-etylo]-izotiomocznika, o temperaturze top¬ nienia 140^C, w ilosci 18,9 g, co stanowi 74% wy¬ dajnosci.Przyklad XXXVII. Tiocyjanian 2-iimino-3- -(2,-hydrolLsy-l2,-fenyloetylo)^tiazolidyny. Do 200 ml: 1 N roztworu wodnego kwasu tiocyjanowego wkró- plono, mieszajac i utrzymujac temperature 0X1, roztwór 16,3 g l-hydroksy-l^fenylo-2-etyilenoimino- etanu w 35 ml dwuoksanu, po czym! jeszcze mie¬ szano chlodzac w ciagu 1 godziny, a nastepnie ogrzewano pod chlodnica zwrotna w ciagu 1 go¬ dziny i ochlodzono. Otrzymany zwiazek o tempe¬ raturze topnienia 160QC wykrystalizowal z 96% wy¬ dajnoscia.Przyklad XXXVliII. Chlorowodorek 2-imi- no-3-(2,-hydroksy^2,-fenyloetylo)-tiazolidyny. 5 g chlorowodorku chlorku S-jt^-^^hydroksy-E'- fenyloetyloamino)-etylo]-izotiomooznika, otrzyma- nego w sposób jak opisano w przykladzie IA roz¬ puszczono w 8 ml jednooctanu glikolu etylenowego i ogrzewano w ciagu 70 minut, w temperaturze 165qC. Po ochlodzeniu odsaczono wytracony chlo¬ rek amonowy i przesacz wlano do 50 mil eteru.Wytracony osad po odsaczeniu przekrystalizowano z etanolu, otrzymujac 3,1 g zwiazku o temperatu¬ rze topnienia 2i22—224°C, co stanowilo 73% wydaj¬ nosci. PL PL

Claims (1)

1. Zastrzezenia pat ent o w e 1. Sposób wytwarzania tiazolidyn o ogólnym wzo¬ rze 1, w którym R oznacza rodnik fenylowy, chlo- rowcofenylowy, nitrofenylowy, trójfluorometylofe- nylowy, alkilofenylowy, naftylowy, hydroksymety- lowy, benzylowy, fenoksymetyilowy, fenylotiomety- lowy lub rodnik heterocykliczny 5- lub 6- czlono¬ wy, zawierajacy jeden lub dwa heteroatomy, takie jak atom azotu, siarki lub tlenu, a R\ R" sa takie same. lub rózne i oznaczaja atom wodoru lub rod¬ nik alkilowy, znamienny tym, ze aizyrydyne o ogól¬ nym wzorze 2, w którym R, R' i R" maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z kwasem tiocyjanowym lub ze zwiazkiem o ogólnym wzo- io 15 20 25 30 35 40 45 50 rze 3, .w którym A oznacza rodnik ^aminowy, a ,D oznacza atoni wodoru."'""" _ ".'.'.''\".' ." .. 2. sposób wedlug zastrz. i, znamienny tym, ze proces prowadzi sie w srodowisku wodnym lub w mieszaninie wody z rozptu^zczalrnkiem organicz¬ nym rózpuszczallnym. w wodzie, w obecnosci _kwa- su. . ^ . ,'... /""' ' \_' ' " '_''" ';' '3. Sposób wedlug zastrz.' i, znamienny tym, ze proces prowadzi sie w obecnosci^ kwasu, który w warunkach reakcja jest donorem protonu. 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze proces prowadzi sie w srodowisku wodnym przy wartosci \pH = 1—3,6. 6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tyim, ze proces prowadzi sie w srodowisku mieszaniny wo¬ dy z rozpuszczalnym w wodzie rozpuszczalnikiem organicznym i w obecnosci kwasu w ilosci co naj¬ mniej równowaznej z iloscia tworzacych sie zasad podczas reakcji. 6,. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze proces prowadzi sie w rozpuszczalniku organicz¬ nym i w óbecndsci kwasu w ilosci co najmniej równowaznej z iloscia tworzacych sie zasad pod¬ czas reakcji. 7. Sposób wedlug zastrz. 6, znamienny tym, ze jako rozpuszczalnik organiczny stosuje sie alko¬ hol o 1—5 atomach wegla, aceton, dwuoksan, czte- rowodorofuran, dwumetyloformamid, jednooctan glikolu etylenowego lub sulfolan. 8. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze proces prowadzi sie w obecnosci co najmniej jed¬ nego kwasu, takiego jak kwas siarkowy, solny, azotowy, nadchlorowy, p-toluenosuilfonowy, fosfo¬ rowy, mrówkowy, octowy, maleinowy, tiocyjanowy lub szczawiowy. 9. Sposób wedlug zastrz. 1—8, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w obecnosci kwasu w nad¬ miarze molowym 0,1—0,5 w stosunku do ilosci potrzebnej do zneutralizowania zasad tworzacych sie z azyrydyny w wyniku reakcji. 10. Sposób wedlug zastrz. 1—9, znamienny tym, ze reakcje zapoczatkowuje sie w zakresie tempe¬ ratur od —110 do 50^C, a nastepnie temperature .podwyzsza sie w ciagu 15 minut do 60^180°C. ilil. Sposób wedlug zastrz. 1—10, znamienny tym, ze jako reagent o wzorze 3 stasuje sie kwas tiocyja¬ nowy i reakcje w okresie ogrzewania prowadzi sie w ciagu 0,05^2 godzin. 12. Sposób wedlug zastrz. 1^10, znamienny tym, ze jako reagent o wzorze 3 stosuje sie tiomocznik i reakcje prowadzi sie w srodowisku wodnym lub uwodornionego rozpuszczalnika organicznego, w temperaturze 80—120?C, w ciagu 2—4 godzin.KI. 12p,4/01 66 002 R.CHOH.CH-.N CHR' 1 iHC- MKP C07d 91/16 HN S WZÓR 1 r.choh.ch,.n: CHR1 CHR' WZÓR 2 NH„ HS CN—D HS" C NH WZÓR 3 WZÓR A NU- ' ^B „-*" , R.CHOH.C^.NH.CHRlCm1:SC= NH WZÓR 5 hn; CHR' CHR" o WZÓR 6 WZÓR 7KI. 12p,4/01 66 002 MKP C07d 91/16 I V CHP' WZÓD 8 aNH CHDH.CH2.NH.CH2CH2.S.C. -2HO. NH2 WZÓD 9 H2.N . D.CH.CH2.N- iH I I -HCl WZÓR 10 ZF ,,Ruch", W^wa* zam. 496-72* nakl. 300 egz. -f i Cena kI 10,^ PL PL