PL65776B1 - - Google Patents

Description

Pierwszenstwo: Opublikowano: 20.VI.1972 6577? KI, 12p, 1/01 MKP C07d 29/10 UKD Twórca wynalazku: Wanda Laskowska Wlasciciel patentu: Krakowskie Zaklady Farmaceutyczne „Polfa" Przed¬ siebiorstwo Panstwowe, Kraków (Polska) Sposób wytwarzania chlorowodorku N-metyIo-4-chloropiperydyny Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania chlo¬ rowodorku N-metylo-4-ehloropiperydyny.Zwiazek ten, bedacy pólproduktem do wielu syntez mozna otrzymac wedlug znanych sposobów z N-metylo-4-hydroksypiperydyny dzialaniem chlorku tionylu w roztworze benzenowym lub z 4-hydroksypiiperydyny przez zmetylowanie azo¬ tu, a nastepnie chlorowanie za pomoca chlorku tionylu. Wyjsciowym zwiazkiem w tych metodach jest N-metylo-4-piperydon, lub 4-piperydon, przy czym stosowanie pierwszego ze zwiazków jest bar¬ dziej wydajne. N-metylo-4-piperydon po redukcji alkoholanem sodu, wodorkami litowo-glinowymi, borowo-sodowym wodorem, w obecnosci kataliza¬ torów (Pt, Ni Raney'a) w wylsokich temperaturach i pod wysokim cisnieniem daje N-metylo-4-hydro- ksypiperydyne. Ta ostatnia w reakcji z chlorkiem tionylu w roztworze ^benzenu daje zwiazek tytu¬ lowy.W skali przemyslowej prowadzenie procesu re¬ dukcji ketonu i chlorowania grupy hydroksylowej znanymi sposobami jest bardzo utrudnione ze wzgledu na koniecznosc stosowania wysokich cis¬ nien wodoru i drogich katalizatorów z metali szla¬ chetnych, badz wybuchowych wodorków metali alkalicznych, czy niebezpiecznego sodu metalicz¬ nego, a proces chlorowania za pomoca chlorku tionylu jest silnie egzotermiczny, co wymaga bar¬ dzo szybkiego odprowadzania nadmiaru ciepla.W toku doswiadczen stwierdzono, ze redukcja N-metylo-4-piperydonu formalina, a 'nastepnie kil¬ kunastogodzinne wysycanie benzenowego roztwo¬ ru N-metylo-4-hydroksypiperydyny chlorowodo- 5 rem, lufo gotowanie w roztworze kwasu solnego prowadza do otrzymania chlorowodorku N-metylo- -4-chloropiperydyny z pominieciem wyzej opisa¬ nych niedogodnosci.Wedlug wynalazku reakcje prowadzi sie dwu- io etapowo. Najpierw redukuje sie keton i wyoisab- nla N-metylo-4-hydroksyplperydyne, a nastepnie dziala na nia chlorowodorem, lub kwasem solnym az do zakonczenia chlorowania. Powstajacy w pierwszej fazie reakcji chloro wodorek N-metylo- 15 -4-hydrok'sypiperydyny przechodzi przy dluzszym dzialaniu srodka chlorujacego w chlorowodorek N-metylo-4-chloropiperydyny. Reakcje redukcji ketonu prowadzi sie wedlug wynalazku pod chlodnica zwrotna w temperaturze ponizej' 40°C w 20 ciagu okolo 1—2 godzin przy ciaglym mieszaniu, w obecnosci srodków alkalizujacych, najdogodniej tleniu wapnia.Chlorowanie grupy hydroksylowej prowadzi sie w roztworze benzenowym, przepuszczajac naj- 25 pierw chlorowodór w temperaturze okolo 10°C, z chlodzeniem, a nastepnie w temperaturze 50—60°C w ciagu kilkunastu godzin, lub w kwasie solnym.Przyklad. W kolbie o pojemnosci 500 ml 30 umieszcza sie 22,6 N-metylo-4-plperydonu i 89 g 63 7763 formaliny 37D/o. Reagenty chlodzi sie do 10—15°C w mieszaninie lodu i soli i dozuje 7 g tlenku wap¬ nia w ciagu 15—20 minut. W czasie dozowania temperatura stopniowo wzrasta do 40°C. Po w do¬ zowaniu miesza sie jeszcze 30 minut, w trakcie 5 czego temperatura zwolna opada. Usuwa sie laz¬ nie chlodzaca i mieszanine reakcyjna zakwasza sie do pH = 6—3,5 za pomoca okolo 15 ml 85% kwasu mrówkowego. Miesza sie po zobojetnieniu 0,5 godziny dla 'stwierdzenia calkowitosci zneutra¬ lizowania. W wypadku, gdy mieszanina nie jest kwasna, dodaje sie nieco kwasu mrówkowego.Mieszanine zawierajaca N-metylo-4-hydroksypi- perydyne i mrówczan wapnia odparowuje sie do sucha w prózni w temperaturze lazni 30—50°C, a pozostalosc ekstrahuje sie pod chlodnica zwrotna lD za pomoca 150 ml alkoholu metylowego. Z przesa¬ czu oddestylowuje sie metanol w prózni w tem¬ peraturze lazni 30—50°C z kolumna Raschiga, a nastepnie destyluje N-metylo-4-hydroksypipery- dyne w temperaturze 80—87°C/6 mm Hg w warun- 20 kach bezwodnych.Tak uzyskane 23 g N-metylo-4-hydroksypipery- dyny umieszcza sie w kolbie o pojemnosci 250 ml w 5-krotnej ilosci benzenu, po czym dopuszcza chlorowodór wolno, w temperaturze okolo 10°C 25 przy zewnetrznym chlodzeniu az do zobojetnienia 4 '. roztworu, po czym usuwa sie laznie chlodzaca i kontynuuje chlorowanie w temperaturze 50—S0°C w ciagu 18 godzin. Po reakcji oddestylowuje sie benzen w prózni na pompie wocjnej w tempera¬ turze lazni 35—50°C, a nastepnie odgazowuje od chlorowodoru przez dwukrotne dociaganie 2X30 ml benzenu pod próznia- bez przerywania destylacji.Do pozostalosci dodaje sie 3 czesci alkoholu izo¬ propylowego na wage osadu (80-'ml), rozpuszcza na goraco i odbarwia weglem aktywnym, po czym saczy i suszy.Uzyskuje sie chlorowodorek N-metylo-4-chloro- piperydyny w ilosci 24,5 g, co stanowi 92% wydaj¬ nosci teoretycznej. PL PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania chlorowodorku N-metylo- -4-chlor opipery dyny, znamienny tym, ze' na N-me- tylo-4-piperydon dziala sie formaldehydem w obecnosci srodków alkalizujacych, najdogodniej tlenku wapnia, produkt reakcji oczyszcza sie przez destylacje prózniowa, po czym N-me'tylo-4-hydro- ksypiperydyne traktuje sie gazowym chlorowodo¬ rem lub kwasem solnym, przy czym reakcje pro¬ wadzi sie w rozpuszczalniku organicznym, np. ben¬ zenie, lub w roztworze wodnym. ZF ,.Ruch", W-wa, z. 495-72. nakl. 200 + 20 eg'/.. Cena zl 10,— PL PL