PL65080B1

PL65080B1 -

Info

Publication number: PL65080B1
Application number: PL129811A
Authority: PL
Original assignee: Ciba Societe Anonyme
Filing date: 1968-10-30
Publication date: 1972-02-29

Description

W zwiazkach o wzorze 2, stosowanych jako sub- 6508065080 10 15 3 stancje wyjsciowe resrata acylowa X oznacza reszte alifatycznego, aromatycznego, heterocyklicznego, aralifatycznego lub heterocykliczne-alifatycznego kwasu karboksylowego lub oznacza reszte pocho¬ dzaca od kwasu weglowego np. resizte III-rzed, bu- tyloiksykariboksylowa. X oznacza zwlaszcza reszte acylowa aktywnego ¦kwasu 7-acyloaminocefalospo- ranowego, jak reszte o wzorze R2(CH2)nCO, w któ¬ rym n oznacza liczbe calkowita 0—4, korzystnie 1, grupa CH2 ewentualnie moze byc podstawiona gru¬ pa aminowa, cyjanowa, wolna lub zestryfikowana grupa karboksylowa, zestryfikowana grupa hydro¬ ksylowa lub karbametylowa, zas Rg oznacza niepod- stawiona lub podstawiona reszte arylowa, aryloksy- lowa, arylotio, cyikloalkilowa, heterocyklotio, np. 2,6- -dwumetoksybenzoiilowa, czterowodoronaftoilowa, 2-metoksynaf cetylowa, fenoksyacetylowa, S-fenylotioacetylowa, S-bromofeinylotioacetylowa, a-fenyloksypropiony- 4owa, a-fenyloksydenyloacetylowa, a-metoksydeny- loaicetylowa, a-meitoksy-3,4Hdwuchloirofenyloacety- lowa, a-cyjanofenyloacetylowa, benizyioksykarba- myiowa, S-benzylotioacetylowa, SHbenzylotiopro- piomylowa, szeisciowodorobenzyiloiksykarbonylcwa, cyklopentanoilowa, 2-tienyloacetylowa, a-cyjano-2- 2o -tienylioacetylowa, 3-tienyloacetylowa, 2-furyloace- ¦ tylowa, 2-fenylo-5-metylóii'zoksazoilokarbonylowa, 2-(2'-chiorofenylo)- 5-metyloizoksazo11okarbonyIowa lub oznacza reszte o wzorze CnH2n_^iCO lub CnH2n_l CO, w którym n oznacza liczbe calkowita 30 1—7, a lancuch jest prosty lub rozgaleziony i ewen¬ tualnie zawiera mostek tlenowy lub siarkowy albo poidstawiiony jest chlorowcem, grupa trójfluoroine- tylowa, cyjanowa, aminowa, nitrowa, karboksylowa np. oznacza reszte propionylowa, butyrylowa, he- 35 ksanoilcwa, oktanoilowa, butylotioacetylowa, akry- lilowa, krotonylowa, 2-pentenoilowa, allilotioacety- lowa, chloroacetylowa, /^bromopropionylowa, ami- noacetylowa, a-kariboiksypropioinylowa, cyjanome- , tylowa, a-icyjano-/?-dwumetyloakroilowa. 4« Reszta acylowa X w zwiazkach o wzorze 2, moze tez oznaczac reszte o wzorze R-NH-CO-, w którym R jest reszta weglowodoru aromatycznego lub ali¬ fatycznego ewentualnie podstawiona, zwlaszcza niz¬ sza reszte alkilowa podstawiona nizsza grupa 45 alkokisylowa i/lub atomami chlorowców.Wolne kwasy moga byc przeprowadzane w znany sposób w odpowiednie sole. Solami tymi sa badz sole z metalami, przede wszystkim z metalami da¬ jacymi sie zastosowac terapeutycznie, metalami al- 50 kalicznymi lub metalami ziem alkalicznych jak sód, potas lub wapn, badz sole z zasadami organicz¬ nymi np. z trójetyloamina, N-etylopiperydyna, dwu- benzyloetylidenodwuamina, prokaina.Produkty koncowe o wzorze 1 posiadaja dzialanie 55 bakteriobójcze jak wykazaly np. badania in vitro.Dzialaja one np. na Staphylococcus aureus. Zwiazki te moga byc przeto stosowane do zwalczania in¬ fekcji wywolanych takimi drobnoustrojami, ponadto moga byc stosowane jako dodatki do pasz, stosowa- <0 ne do konserwacji srodków spozywczych lub jako srodki dezynfekujace. Moga byc takze stosowane jako pólprodukty do wytwarzania innych pochod¬ nych kwasu izocefalosporanowego jak pochodne opi¬ sane we francuskiim opisie patentowym nr 1 495 049 65 i jako odpowiednie pochodne kwasu cefalosporano- wego. Izomeryzacja do pochodnych kwasu cefalo- sporanowego nastepuje np. wedlug sposobu opisa¬ nego we francuskim opisie patentowym nr 1 495 049 przez traktowanie srodkami slabo zasadowymi.Nowe kwasy i ich sole moga znalezc ziastosowanie jako leki np. w postaci preparatów farmaceutycz¬ nych. Produkty te zawieraja zwiazki wedlug wy¬ nalazku w mieszaninie ze stalymi lub cieklymi no¬ snikami nadajacymi sie do stosowania dojelitowo, pozajelitowo lub miejscowo, przyjetymi do stoso¬ wania w farmacji, pochodzenia organicznego lub nieorganicznego. Do wytwarzania takich prepara¬ tów brane sa pod uwage substancje, które nie re¬ aguja z nowymi zwiazkami np. takie jak woda, ze¬ latyna, laktoza, skrobia, alkohol stearylowy, stea¬ rynian magnezu, talk, oleje roslinne, alkohole ben¬ zylowe, guma, glikol propylenowy, glikole polialki- lenowe, wazelina, cholesterol lub inne znane no¬ sniki leków.Preparaty farmaceutyczne moga byc sporzadzane np. w postaci tabletek, drazetek, masci, kapsulek, kremów lub w postaci plynnej jako roztwory, za¬ wiesiny lub emulsje. Ewentualnie moga byc steryli¬ zowane i/albo zawierac srodki pomocnicze, jak srod¬ ki konserwujace, stabilizujace, zwilzajace, emulgu¬ jace, srodki ulatwiajace rozpuszczanie lub sole w celu zmiany cisnienia osmotycznego albo bufory.Moga one takze zawierac inne substancje terapeu¬ tyczmie czynne. Preparaty te otrzymuje sie znanymi sposobami.Nastepujace przyklady wyjasniaja sposób wedlug wynalazku bez ograniczenia jego zakresu. Tempe¬ ratury sa podane w stopniach Celsjusza. Do chro¬ matografii cienkowarstwowej na zelu krzemowym zastosowano nastepujace uklady rozpuszczalników; uklad 52: n-butanol, lodowaty kwas octowy, woda (75:7,5:21) uklad 67: n-butanol, etanol, woda (40 : 10 : 50) uklad 92: in-butanol, lodowaty kwas octowy, woda (40 : 10 : 40) Przyklad. 2,7,9 g kwasu 3-hydroksymetylo-7- -fenyloacetyloaiminocefemo-2-karboksyIowego-4 (8,0 milknola) rozpuszczono w 85 ml absolutnego dio¬ ksanu i zadano 2,29 g 2,5-dwuchloro-5,6-dwucyjano- -1,4-benzochinonu (10,0 milimola). Klarowna mie¬ szanine reakcyjna pozostawiono w temperaturze 45° w ciagu 20 godzin, a nastepnie w ciagu 2 godzin w temperaturze okolo 5°. Wytracony 2,3-dwuchloro- -5,6-dwucyjanoihydrochinon w postaci krystalicz¬ nych platków odsaczono, prizesaoz odparowano do sucha pod próznia, pozostalosc rozprowadzono w ma¬ lej ilosci octanu etylu, a roztwór przesaczono.Roztwór w octanie etylu rozcienczony do obje¬ tosci 240 ml ekstrahowano chlodzac porcjami raz 120 ml i dwa razy po 90 ml 0,5 M wodorofosforanu dwupotasowego. Faze wodna przemyto dwoma por¬ cjami po 150 ml octanu etylu, rozwarstwiono ja przy pomocy 250 ml octanu etylu ochlodzonego lo¬ dem i nastawiono wartosc pH na 2,1 za pomoca stezonego kwasu fosforowego podczas energicznego mieszania. Faze wodna oddzielono, nasycono sola5 65080 6 kuchenna i przemyto dwoma porcjami octanu etylu (150 mii, 130 ml). Organiczny ekstrakt przemyto czterokrotnie- po 70 ml nasyconym roztworem soli kuchennej. Po wysuszeniu siarczanem sodu i odpa¬ rowaniu rozpuszczalnika pozostalo 3,76 g bezposta¬ ciowego produktu chromatograficznie prawie jedno¬ rodnego. Te pozostalosc poddano chromatografiowa- niu na 180 ,g zelu krzemowego (E. Merck).Wyodrebniono 1,5 g kwasu 3-formyio-7-fenylo- acety 1oaminocefemo- 2-karboksylowego- 4 ehromato- graficznie czystego w ukladzie chlorek metylenu: octan etyiu (4 : 1 objetosciowo). Rf52 = 0,39, Rf67 = = 0,27, Rf92 = 0,53. Z frakcji zanieczyszczonych wy¬ odrebniono za pomoca ponownej chromatografii ko¬ lumnowej dalsze 0,663 g czystego produktu. Sub¬ stancja krystalizuje z mieszaniny metanolu i chlorku metylenu podczas dodawania metanolu (wedlug cie¬ zaru równowaznikowego i widma rezonansu jadra) temperatura topnienia 137,5—'138,5°.Widmo w nadfiolecie = 95°/o etanolu X max = 288 mtu (e = 18'850) X min = 246 m^ (e = 2'075).Wartosci przeliczono na ciezar równowaznikowy 389,09. Skrecalnosc optyczna: (a) ^ = +580 + 1° (C = 1,168 w dioksanie).Substancje wyjsciowa otrzymano jak nastepuje: 3,40 g (8,7 miliimola) kwasu 3-acetoiksymetylo-7-fe- nyloaicetyloam,iinoicefemo-2-karboksylowego-4- roz¬ tworzono w 70 ml destylowanej wody. Nastawiono wartosc pH na 7,3 przez dodanie 1-n lugu sodowego podczas mieszania mieszadlem wibracyjnym.Roztwór ogrzano do temperatury 35° na lazni ter¬ mostatowej i zadano 400 mg liofilizatu komórkowe¬ go z Baciilus substilis ATCC 6633 w 3 ml wody.Wartosc pH = 7,4 ustalono na stale za pomoca do¬ dawania 1-n lugu sodowego okresowo je sprawdza¬ jac. Fo uplywie okolo 2,5 godziny wprowadzono po¬ lowe teoretycznie zapotrzebowanej ilosci lugu. Mie¬ szanine pozostawiono do przereagowania az do mo¬ mentu, gdy wartosc pH roztworu reakcyjnego w ciagu wielogodzinnego stania w temperaturze po¬ kojowej nie ulegla zmianie.W celu dalszej obróbki dodano dla rozwarstwie¬ nia 300 ml ochlodzonego octanu etyHu i zakwaszono mieszanine do wartosci pH = 2,0 podczas energicz¬ nego mieszania. Faze wodna po rozdzieleniu warstw wysycono sola kuchenna i ekstrahowano dwoma porcjami zimnego octanu etylu po 250 ml. Fazy organiczne przemyto 5-kirotnie po 60 ml nasyconym roztworem sold kuchennej, wysuszono nad siarcza¬ nem sodu i odparowano rozpuszczalnik. Pozostalosc 2,974 g surowego produktu chromatograficznie jed-' norodnego odpowiada wydajnosci 98,3°/o. Wielo¬ krotna krystalizacja z mieszaniny octanu etylu daje 2,884 g bialych krysztalów w postaci igiel (95,3%), które topia sie w temperaturze 156—156,5°. PL PL

Claims

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania pochodnych kwasu cefa- losporanowego o wzorze 1, w którym X oznacza atom wodoru lub reszte acylowa, znamienny tym, ze w zwiazku o wzorze 2, w którym X ma wyzej podane znaczenie utlenia sie grupe hydroksymety- lowa do grupy formylowej i otrzymany zwiazek o wzorze 1, w którym X oznacza atom wodoru, ewentualnie acyluje sie, po czym otrzymany kwas ewentualnie przeprowadza sie w sól lub sól prze¬ prowadza w wolny kwas.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze do utleniania stosuje sie srodki utleniajace, nada¬ jace sie do utleniania pierwszorzedowych alkoholi do aldehydów i nie utleniajace atomu siarki w pier¬ scieniu dwuwodorotriazyny.

3. Sposób wedlug zastrz. 1—2, znamienny tym, ze utlenianie prowadzi sie za pomoca znanych srod¬ ków utleniajacych, które utleniaja a, ^-nienasycone alkohole do aldehydów.

4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze utlenianie prowadzi sie za pomoca 2,3-dwuchloro- -5,6-dwucyjano-1,4-benizochinonru.

5. Sposób wedlug zastrz. 1—4, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w obojetnym rozpuszczal¬ niku.

6. Sposób wedlug zastrz. 1—5, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o wzorze 2, w którym X ozna¬ cza reszte kwasu karboksylowego.

7. Sposób wedlug zastrz. 1—5, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o wzorze 2, w którym X oznacza reszte fenyloacetylowa.

8. Sposób wedlug zastrz. 1—7, znamienny tym, ze stosuje sie substancje wyjsciowe o wzorze 2 wy¬ twarzane przez dezacetylacje za pomoca drobno¬ ustrojów odpowiednich zwiazków kwasu izocefalo- spoirancwego zamiast grupy hydroksymetylowej grupe acetokisylowa.

9. Sposób wedlug zastrz. 8, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o wzorze 2 otrzymany na dro¬ dze dezacetylacji zwiazków kwasu izocefalospora- riowego za pomoca Baciilus subtilis ATCC 6633. 10 15 20 25 30 35 40 45/ KI. 12 p, 4/01 65080 MKP C 07 d 99/24 ^—ch—ch o N CH C—CHO CH COOH Wzor 1 X—NH—CH— CH CH C — N C—CH2QH COOH Wzor 2 KZG 1, z. 40/72 — 200 Cena zl 10.— PL PL