PL64858B1 - - Google Patents

Description

Opublikowano: 29.11.1972 64858 KI. 12 p, 7/10 MKP C 07 d, 57/48 UKD Wspóltwórcy wynalazku: Pawel Nantka-Namirski, Barbara Jarymowicz, Jan Wojciechowski Wlasciciel patentu: Instytut Farmaceutyczny, Warszawa (Polska) Sposób wytwarzania 8-uretylometyloteofiliny ewentualnie w postaci jej soli Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowej pochodnej 8-uretylometyloteofiliny ewen- taulnie w postaci jej soli. 8-uretylometyloteofilina moze byc stosowana w syntezie zwiazków o dzia¬ laniu terapeutycznym, a jej sole wykazuja dziala¬ nie farmakologiczne. Tak wiec np. sól sodowa 8-uretylometyloteofiliny dziala pobudzajaco na od¬ dech, rytm i kurczliwosc serca.Sposobem wedlug wynalazku l-3-dwumetylo-4- -chlorouracyl kondensuje sie z monokarbaminia- nem etylenodwuaminy, otrzymany 1,3-dwumetylo- -4-(P-uretyloetylo)-aminouracyl nitrozuje sie, a powstaly l,3-dwumetylo-4-(P-uretyloetylo)-amino- -5-nitrozouracyl ogrzewa sie, przy czym nastepuje cyklizacja pierscienia imidazolowego z wydziele¬ niem wody i wytworzeniem 8-uretylometyloteofi¬ liny, która ewentualnie przeprowadza sie w roz¬ puszczalne w wodzie sole za pomoca wodorotlen¬ ków lub alkoholanów metali alkalicznych.Kondensacje l,3-dwumetylo-4-chlorouracylu z monokarbaminianem etylenodwuaminy prowadzi sie w temperaturze 50° — 100°C w srodowisku wodnym lub w rozpuszczalnikach organicznych, korzystnie w metanolu lub etanolu, albo tez przez bezposrednie stopienie obu reagentów, stosujac ja¬ ko czynnik wiazacy chlorowodór nadmiar mono- karbaminianu etylenodwuaminy. Produkt reakcji l,3-dwumetylo-4-(P-uretyloetylo)-aminouracyl wy¬ dziela sie przez rozcienczenie mieszaniny poreak¬ cyjnej woda i odsaczenie. 2 Nitrozowanie l,3-dwumetylo-4-(P-uretyloetylo)- -aminouracylu prowadzi sie w zawiesinie wodnej w obecnosci kwasów organicznych, takich jak kwas mrówkowy i kwas octowy, dodajac roztwór azo^ 5 tynu sodowego w wodzie korzystnie w temperatu¬ rze 20° — 50°C. Produkt reakcji 1,3-dwumetylo- -4-(P-uretyloetylo)-amino-5-nitrozouracyl wydziela sie z mieszaniny reakcyjnej przez odsaczenie.Cyklizacje prowadzi sie w podwyzszonej tempe- io raturze w rozpuszczalnikach obojetnych, takich jak benzen, ksylen, dwuoksan. Korzystnie 1,3-dwume- tylo-4-(P-uretyloetylo)-amino-5-nitrozouracyl zawie¬ szony w wymienionych rozpuszczalnikach ogrzewa sie w temperaturze wrzenia mieszaniny. Produkt 15 reakcji 8-uretylometyloteofiline wydziela sie przez odsaczenie.Wytworzenie soli za pomoca wodorotlenku me¬ talu alkalicznego prowadzi sie w srodowisku wod¬ nym, alkoholowym lub uwodnionego alkoholu, a za 20 pomoca alkoholanu metalu alkalicznego — w sro¬ dowisku bezwodnego alkoholu, przy czym wodoro¬ tlenek i alkoholan stosuje sie w ilosciach mniej wiecej równowaznych.Zarówno 8-uretylometyloteofilina i jej sole, jak 25 i produkty posrednie sluzace do jej wytwarzania sposobem wedlug wynalazku, sa zwiazkami no¬ wymi nie opisanymi w literaturze.Stosowany jako material wyjsciowy 1,3-dwume- tylo-4-chlorouracyl mozna latwo otrzymac dziala- 30 niem tlenochlorku fosforu na kwas 1,3-dwumetylo- 448583 •4858 4 barbiturowy w obecnosci wody [G. Strauss, Ann. 638, 205(1960)]. Równiez drugi surowiec wyjsciowy monokarbaminian etylenodwuaminy jest latwo do¬ stepny i mozna go otrzymac z dobra wydajnoscia z etylenodwuaminy i weglanu dwuetylowego (opis patentowy niemiecki nr 676049).Przyklad I. 12 g l,3-dwumetylo-4-chloro- uracylu, 50 ml etanolu i 23 g monokarbaminianu etylenodwuaminy ogrzewano pod chlodnica zwrot¬ na w ciagu 1 godziny w temperaturze wrzenia mieszaniny, po czym dodano 50 ml wody, schlo¬ dzono i wyodrebniono przez odsaczenie 11,2 g l,3-dwumetylo-4-(P-uretyloetylo)-aminouracylu o temperaturze topnienia 212—r214°C.Analiza: obliczono dla wzoru C^H^N^: C 48,88; H 6,66; N 20,74% otrzymano: C 48,60; H 6,9; N 20,40% 11,2 g l,3-dwumetylo-4-(P-uretyloetylo)-amino- uracylu zawieszono w roztworze 75 ml wody i 14 ml lodowatego kwasu octowego. Zawiesine te pod¬ dano nitrozowaniu wodnym roztworem przygoto¬ wanym z 2,7 g azotynu sodowego i 8 ml wody.Otrzymano 9 g l,3-dwumetylo-4-(3-uretyloetylo)- -amino-5-nitrozouracylu o temperaturze topnienia 121—123°C. Zwiazek ten nie byl analizowany ze wzgledu na to, ze jest zwiazkiem bardzo nietrwa¬ lym. 9 g l,3-dwumetylo-4-(fl-uretyloetylo)-amino-5-ni- trozouracylu zawieszono w 100 ml ksylenu i mie¬ szanine utrzymywano w temperaturze wrzenia w ciagu 1 godziny. Wydzielono przez odsaczenie 7,5 g 8-uretylometyloteofiline o temperaturze topnienia 223—225ÓC.Analiza: obliczono dla wzoru CnH^NsO^ C 47,13; H 5,03; N 25,00% otrzymano: C 42,50; H 5,53; N 24,80% Przyklad II. 11,2 g l,3-dwumetylc*-4-(P-ure- tyloetylo)-aminouracylu otrzymanego wedlug przy¬ kladu I zawieszono w roztworze 75 ml wody i 11 ml 85% kwasu mrówkowego. Do zawiesiny wkrop- lono 2,7 g azotynu sodowego w 8 ml wody. Otrzy¬ mano 9,1 g l,3-dwumetylo-4-(P-uretyloetylo)-amino- -5-nitrozouracylu o temperaturze topnienia 121— 123°C. 9,1 g l,3-dwumetylo-4-(P-uretyloetylo)-amino-5- -nitrozouracylu zawieszono w 100 ml benzenu i mieszanine utrzymywano w temperaturze wrze¬ nia w ciagu 3 godzin, po czym wydzielono przez odsaczenie 6,5 g 8-uretylometyloteofiline o tempe¬ raturze topnienia 223—225°C. 6,5 g 8-uretylometyloteofiliny rozpuszczono w go¬ racym roztworze przygotowanym z 0,92 g wodór o- tlenku sodowego i 5 ml wody. Roztwór ten pozo¬ stawiono do krystalizacji. Sól sodowa 8-uretylome- 5 tyloteofiliny wydzielono przez odsaczenie. Zwiazek krystalizuje z 4 czasteczkami wody.Przyklad III. 5,6 g 8-uretylometyloteofiliny otrzymanej wedlug przykladu I zawiesza sie w 100 ml roztworu etylanu potasowego otrzymanego 1D przez rozpuszczenie 0,8 g potasu w bezwodnym etanolu. Mieszanine ogrzewa sie w ciagu Y2 go¬ dziny pod chlodnica zwrotna. Wytracona sól pota¬ sowa 8-uretylometyloteofiliny odsacza sie, przemy¬ wa goracym etanolem i suszy w 100° C. 15 PL PL

Claims (5)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania 8-uretylometyloteofiliny ewentualnie w postaci jej soli, znamienny tym, 20 ze l,3-dwumetylo-4-chlorouracyl kondensuje sie z monokarbaminianem etylenodwuaminy, otrzymany l,3-dwumetylo-4-(P-uretyloetylo)-aminouracyl nitro- zuje sie i otrzymany l,3-dwumetylo-4-(P-uretylo- etylo)-amino-5-nitrozouracyl cyklizuje sie w pod¬ wyzszonej temperaturze, po czym wyodrebniona 8-uretylometyloteofiline ewentualnie przeprowadza sie w sól za pomoca wodorotlenku lub alkoholanu metalu alkalicznego.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze _ kondensacje l,3-dwumetylo-4-chlorouracylu z mo- nokarbaminianem etylenodwuaminy prowadzi sie w temperaturze 50—100°C w roztworze wodnym lub w rozpuszczalnikach organicznych, korzystnie w metanolu lub w etanolu, albo tez przez bezpo¬ srednie stopienie obu reagentów, stosujac nad¬ miar monokarbaminianu etylenodwuaminy jako czynnik wiazacy chlorowodór.

3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze nitrozowanie l,3-dwumetylo-4-((3-uretyloetylo)-ami- nouracylu prowadzi sie kwasem azotowym, ko¬ rzystnie w temperaturze 20°—30°C, w roztworze wodnym lub w zawiesinie, w obecnosci takich kwa¬ sów organicznych, jak kwas octowy, kwas mrów¬ kowy.

4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze cyklizacje prowadzi sie w podwyzszonej tempera¬ turze w rozpuszczalnikach obojetnych dla tej re¬ akcji, takich jak benzen, toluen, ksylen, dioksan.

5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze wodorotlenek lub alkoholan metalu alkalicznego 0 stosuje sie w ilosciach mniej wiecej równowaz¬ nych. W.D.Kart. C/1097/71, A4, 200+15 Cena zl 10,— PL PL