PL64512B1 - - Google Patents

Description

Pierwszenstwo: 31.VIII.1965 Australia Opublikowano: 15.1.1972 64512 KI. 12 p, 5 MKP C 07 d, 23/06 Wlasciciel patentu: Imperial Chemical Industries of Australia and New Zeeland Limited, Melbourne (Australia) Sposób wytwarzania hydroksyetyloazyrydyn Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia hydroksyetyloazyrydyn stanowiacych pólpro¬ dukty do wytwarzania zwiazków biologicznie czyn¬ nych.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie hy- droksyetyloazyrydyny o ogólnym wzorze 1, w któ¬ rym R oznacza rodnik fenylowy, ewentualnie pod¬ stawiony 1—3 atomami chlorowca, grupa nitrowa, rodnikiem metylowym lub trójfluorometylowym, lub R oznacza rodnik naftylowy, hydroksymetylo¬ wy, benzylowy, fenoksymetylowy, fenylotiometylo- wy lub rodnik heterocykliczny 5- lub 6-czlonowy, zawierajacy 1 lub 2 heteroatomy, takie jak atom azotu, siarki lub tlenu, a R' i R" sa takie same lub rózne i oznaczaja atom wodoru lub rodnik alkilowy o nie wiecej niz 6 atomach wegla.Zwiazek o wzorze 1, w którym R oznacza rodnik fenylowy, a R' i R" oznacza atom wodoru jest zwiazkiem znanym, wytwarzanym wedlug A. Fun- ke'go i G. Bemoifa (Bulletin sde la Societe Chimi- que de France, 1021, 1933) przez poddanie reakcji etylenoiminy i tlenku styrenu w równomolowych ilosciach, przy udziale -sladowej ilosci wody, np. 1 kropli na 0,25 M reagenta.Reakcje prowadzi sie w naczyniu zamknietym, przez ogrzewanie mieszaniny reakcyjnej w tem¬ peraturze 100°C w ciagu 1,5 godzin, po czym pro¬ dukt reakcji wyodrebnia sie przez destylacje frak¬ cyjna pod zmniejszonym cisnieniem, odbierajac 2 frakcje 116—117^ przy 0,06 mm Hg, z wydaj¬ noscia nie wyzsza niz 48%.Stwierdzono, ze w powyzszy sposób otrzymuje sie zwiazek bardzo zanieczyszczony, ktpry bez dal- 5 szego specjalnego oczyszczania nie nadaje sie jako produkt wyjsciowy do innych reakcji. W sposobie opisanym przez Funke'go jako zanieczyszczenia wystepuja glównie zywice, przypuszczalnie oligo¬ mery lub polimery tlenku styrenu i/lub etyleno- ie iminy trudne do usuniecia z produktów konco¬ wych w wyniku dalszych reakcji.Jak wiadomo, w reakcjach zwiazków epoksydo¬ wych, np. tlenku styrenu oraz azyrydyn, np. ety- lenoiminy, srodowisko reakcji ma istotny wplyw 15 na tworzenie sie produktów polimeryzacji oraz innych zwiazków ubocznych.Silnie alkaliczne srodowisko reakcji korzystnie wplywa na trwalosc azyrydyn, lecz stwarza wy¬ jatkowo sprzyjajace warunki polimeryzacji zwiaz- 20 ków epoksydowych, natomiast kwasy powoduja po¬ limeryzacje azyrydyny lub rozerwanie jej pierscie¬ nia. Stwierdzono, ze w warunkach reakcji Fun- ke'go, poza polimerami i innymi zanieczyszcze¬ niami, jako produkt uboczny powstaje niepozada- 25 ny izomer o ogólnym wzorze 2, w którym R, R' i R" maja wyzej podane znaczenie, wyjatkowo trudny do oddzielenia i oznaczenia. Obecnosc za¬ nieczyszczen w produkcie koncowym reakcji po¬ woduje powstawanie dalszych niepozadanych pro- 30 duktów ubocznych w nastepnych reakcjach, przy 64 5123 czym powstale zanieczyszczenia nie daja sie latwo usunac i oznaczyc, a ponadto uniemozliwiaja kry¬ stalizacje glównego produktu reakcji w celu jego oczyszczenia, co stanowi istotna trudnosc powyz¬ szegoprocesu. 5 Tak wiec w procesie zlozonym z 3—4 etapów, wychodzac z zanieczyszczonego produktu pierwszej, wyzej' wymienionej reakcji, wydajnosc koncowego produktu jest wyjatkowo obnizona wskutek strat wyniklych z kolejnych procesów oczyszczania w 10 poszczególnych etapach lub malej wydajnosci i trudnosci wydzielenia produktu koncowego w pro¬ cesie prowadzonym bez wydzielania i oczyszcza¬ nia produktów 'posrednich syntezy.Nieoczekiwanie stwierdzono, ze tworzenie sie 15 niepozadanych zanieczyszczen, np. oligomerów, po¬ limerów i izomerów mozna znacznie ograniczyc i uzyskac produkt latwo krystalizujacy, z wydaj¬ noscia powyzej 70%, a nawet do 95%, prowadzac reakcje tlenku styrenu z etylenoimina, w sro- 20 dowisku rozpuszczalnika organicznego, praktycz¬ nie obojetnego w stosunku do azyrydyny, korzyst¬ nie w obecnosci katalizatora zdolnego do wytwa¬ rzania jonów hydroksylowych.Sposób wedlug wynalazku wytwarzania zwiaz- 25 ków o ogólnym wzorze 1, w którym R, R' i R" maja wyzej podane znaczenie, na drodze reakcji zwiazku o ogólnym wzorze 3, w którym R' i R" maja wyzej podane znaczenie, Z3 zwiazkiem o ogólnym wzorze 4, w którym R ma wyzej podane znaczenie, polega na tym, ze reakcje prowadzi sie 30 w srodowisku nizszego alkanolu, dwuoksanu lub azyrydyny uzytej jako reagent w nadmiarze, ko¬ rzystnie w obecnosci katalizatora zdolnego do wy¬ twarzania jonów hydroksylowych, w temperaturze 50^150°C, korzystnie 90—130°C. 35 Odpowiednimi nizszymi alkanolami sa etanol i izopropanol. Stosowanie tych rozpuszczalników jest korzystne, poniewaz stanowia, one równiez ka¬ talizatory, zdolne do wytwarzania w srodowisku reakcji jonów hydroksylowych, powodujacych przyspieszenie oraz zwiekszenie wydajnosci reak¬ cji.Odpowiednimi katalizatorami zdolnymi do wy¬ twarzania jonów hydroksylowych sa woda, nizsze alkanole, np. etanol, izopropanol lub wodorotlenki metali alkalicznych. Wodorotlenki metali alkalicz¬ nych sa korzystnymi katalizatorami równiez ze wzgledu na to, ze obecnosc ich zapobiega poli¬ meryzacji azyrydyny.W sposobie wedlug wynalazku katalizator ko- 50 rzystnie stosuje sie w ilosci 0,0001—0,005 M na 1 M zwiazku epoksydowego.Proces wedlug wynalazku prowadzi sie szcze¬ gólnie korzystnie w srodowisku azyrydyny uzytej 55 jako reagent, przy czym azyrydyne stosuje sie w ilosci co najmniej 1,5 równowaznika molowego na 1 M zwiazku epoksydowego.Szczególnie korzystnym rozpuszczalnikiem jest azyrydyna uzyta jako reagent. W zasadzie nie 60 ustala sie górnej granicy nadmiaru azyrydyny, gdyz jest to jsdynie kwestia warunków technicz¬ nych i ekonomicznych. Uzycie nadmiaru azyrydy¬ ny powyzej 4—5 krotnej ilosci molowej w sto¬ sunku do zwiazku epoksydowego daje zbyt maly 65 4 przyrost wydajnosci reakcji, .nieoplacalny ze wzgle¬ du na koszty zwiazane z regeneracja azyrydyny.Proces w sposobie wedlug wynalazku prowadzi sie zazwyczaj w temperaturze 50—150°C, ko¬ rzystnie 90—130°C, przy czym reakcja przebiega do konca w ciagu 20—60 minut, w zaleznosci od stosowanych reagentów i srodowiska reakcji i mozna ja przyspieszyc przez zastosowanie malego ^nadcisnienia.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wyna¬ lazku sa produktami wyjsciowymi do wytwarzania pochodnych tiazolidyny, stanowiacych zwiazki po¬ srednie do otrzymywania pochodnych imidazo- -[2,1—b]-tiazolu jako srodka przeciw robaczycy.Wynalazek ilustruja nizej podane przyklady, przy czym w przykladzie I przedstawiono znany spo¬ sób wytwarzania hydroksyetyloazyrydyn, w celu porównawczym.Przyklad I. l-(2,-hydroksy-2,-fenyloetylo)-azy¬ rydyne, okreslana równiez jako 1-hydroksy-l-fe- nylo-2-etylenoiminoetan, wytworzono sposobem opisanym przez Funke'go i Benoifa w Bulletin de la Societe Chimique de France, 1953, 1021 naste¬ pujaco: Do mieszaniny 30 g tlenku styrenu i 11 g etylenoiminy dodano 1 krople wody i ogrzewano w zatopionej rurze w temperaturze 100°C w cia¬ gu 1,5 godziny.Surowy produkt stanowil gesty olej niezestala- jacy sie w temperaturze pokojowej, a takze po dlugotrwalym oziebieniu w temperaturze 0°C.Szczególowe badanie widma magnetycznego rezo¬ nansu jadrowego wykazalo obecnosc duzej ilosci obcej substancji. Produkt reakcji wyodrebniono przez destylacje frakcyjna pod zmniejszonym cis¬ nieniem. Zadany zwiazek stanowil frakcje o tem¬ peraturze wrzenia 116—117°C przy 0,06 mm Hg i zostal otrzymany z wydajnoscia okolo 48% w po¬ staci oleistej.Surowy produkt stanowil gesty olej niezestala- jacy sie w temperaturze pokojowej, a nawet po dlugotrwalym oziebieniu w temperaturzB 0°C.Szczególowe badania widma magnetycznego rezo¬ nansu jadrowego wykazaly obecnosc duzej ilosci obcej substancji, charakteryzujacej sie w widmie MRJ szerokim pasmem rozciagajacym sie w spo¬ sób prawie ciagly od 0,7 do 4,8 ppm. Produkt re¬ akcji wyodrebniono i oczyszczono przez destylacje frakcyjna pod zmniejszonym cisnieniem. Zadany zwiazek stanowil frakcje o temperaturze wrzenia 116—117°C przy 0,06 mm Hg i zostal otrzymany z wydajnoscia okolo 48%, w postaci oleistej. Syn¬ teze zwiazku w sposób wyzej opisany przeprowa¬ dzono pieciokrotnie w identycznych warunkach re¬ akcji. W zadnym przypadku nie mozna bylo oczy¬ scic produktu reakcji przez krystalizacje z eteru, cykloheksanu, chloroformu lub benzenu.Surowy produkt otrzymany w kazdym z pieciu doswiadczen destylowano w sposób opisany w wy¬ mienionej wyzej publikacji i za kazdym razem uzyskano oleisty destylat w ilosci 45—52% wy¬ dajnosci teoretycznej. W zadnym przypadku otrzy¬ many produkt destylacji nie zestalil sie po uply¬ wie 48 godzin, przy czym analiza widmowa MRJ wykazala, ze produkt destylacji, jakkolwiek byl bardziej czysty od produktu surowego zawieral jeszcze zanieczyszczenia w ilosci okolo 20%.64 512 Przyklad II. l-(2'-hydroksy-2'-fenyloetylo)- -azyrydyna. 43 g etylenoiminy, 120 g tlenku sty¬ renu, 400 ml etanolu i 2 g sproszkowanego wo¬ dorotlenku sodowego wprowadzono do autoklawu zaopatrzonego w mieszadlo i mieszajac ogrzewa¬ no na lazni olejowej o temperaturze 110°C, w ciagu 2 godzin, po czym mase poreakcyjna ochlo¬ dzono i alkohol oddestylowano pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc w postaci gestego oleju od¬ destylowano w wysokiej prózni, otrzymujac l-(2'- -hydroksy-2,-fenyloetylo)-azyrydyine w postaci bez¬ barwnej krystalicznej substancji, z wydajnoscia w stosunku do etylenoiminy i tlenku styrenu 75% i czystosci powyzej 80%. Po przekrystalizowaniu malej próbki w czterochlorku wegla otrzymano bezbarwny produkt krystaliczny o temperaturze topnienia 77°.Przyklad III. l-(2'-hydroksy-2'-fenyIoetylo)- -azyrydyna. 86 g 2 M etylenoiminy ogrzano w auto¬ klawie do temperatury 10Ó°C, nastepnie mieszajac i utrzymujac te temperature, dodano w ciagu 20 minut 120 g tlenku styrenu i kontynuowano mie¬ szanie w ciagu dalszych 10 minut w temperaturze 100°C, po czym mieprzereagowana etylenoimine od¬ destylowano w temperaturze 60—70°C i cisnieniu 25 mm Hg, odzyskujac 41,2 g (0,96 M) etyleno¬ iminy.Otrzymany surowy produkt reakcji, w ilosci 165 g zestalil sie po ochlodzeniu do temperatury pokojowej. Analiza za pomoca miareczkowania tiosiarczanem i badania spektroskopowe MRJ wy¬ kazaly 90—95% zawartosci azyrydyny w przeli¬ czeniu na syntetyzowany zwiazek.Próbki surowego produktu oczyszczone przez krystalizacje z eteru lub z cykloheksanolu przed¬ stawialy bezbarwne krysztaly o temperaturze top¬ nienia 78—79°C. Analiza widmowa MRJ czystego zwiazku na spektrofotometrze Varlan A-60, przy uzyciu czterometylosilanu jako wzorca wewnetrz¬ nego, wykazala nastepujaca charakterystyke: pro¬ tony azyrydyny — dwie grupy multipletów przy 1,16 i 1,72 ppm, protony CH2 ugrupowania CHOH—CH2 — dwa kwadruplety przy 2,16 i 2,65 ppm, protony €H — kwadruplet skupiony przy 4,83 ppm, protony aromatyczne — singlet przy 7,31 ppm.Przyklad IV—VII. W sposób jak opisano w przykladzie III, stosujac jako produkty wyjsciowe zwiazki o wzorze 4, w którym R oznacza dla po¬ szczególnego zwiazku grupe m-chlorofemylowa, m-bromofenylowa, p-fluorofenylowa i 4-tiazolilowa, otrzymano odipowiednio l-(2'^hydroksy-2'-R-etylo)- -azyrydyny, w którym to wzorze R ma wyzej po¬ dane znaczenie.Przyklad VIII. l-(2'-hydroksy-2'-fenyloetylo)- azyrydyna. Do kolby wyposazonej w mieszadlo, chlodnice zwrotna, termometr i wkraplacz wpro¬ wadzono 107,5 g (2,5 M) etylenoiminy i ogrzewa¬ jac w temperaturze 55—65°C oraz mieszajac, wkro- plono w ciagu 3 godzin 120 g (1 M) tlenku styre¬ nu, po czym utrzymujac te temperature mieszano jeszcze w ciagu dalszych 3 godzin. Nieprzereago- wana etylenoimine oddestylowano pod zmniejszo¬ nym cisnieniem do osiagniecia w cieczy tempera¬ tury 60°C przy 10 mm Hg. Surowy produkt reak¬ cji w ilosci 168 g zestalil sie po ochlodzeniu, przy czym analiza widma MRJ i na kolumnie chroma¬ tograficznej wykazala czystosc 83%. Próbki suro¬ wego produktu oczyszczone przez krystalizacje z eteru lub cykloheksanu przedstawialy bezbarwne 5 krysztaly o temperaturze topnienia 78—79°C.Przyklady IX—XI. W sposób jak opisano w przykladzie VIII, stosujac jako produkty iwyjscio- we zwiazki o wzorze 4, w którym R oznacza dla poszczególnego zwiazku grupe m-nitrofenylowa, 10 3-pirydylowa i m-trójfluorometylowa, otrzymano odpowiednio l-(2-hydroksy-2,-R-etylo)-azyrydyny w którym to wzorze R ma wyzej podane znaczenie.Przyklad XII. l-(2'-hydroksy-2'-fenyloetylo)- -2-metyloazyrydyna. Zwiazek otrzymano z tlenku 15 styrenu i propylenoiminy w sposób jak opisano w przykladzie II.Przyklad XIII. l-(2,-hydroksy-2,-fenyloetylo)- -2-n-heksyloazyrydyna. Zwiazek otrzymano z tlen¬ ku styrenu i 1,2-oktylenoiminy w sposób jak opi- 20 sano w przykladzie II.Przyklad XIV. l-[2,Hhydroksy-2,-(2"-tienylo)- -etylo]-azyrydyna. Do 25,8 g etylenoiminy wkrop- lono w ciagu 1 godziny 25,2 g 2-(epoksyetylo)-tio¬ fenu utrzymujac temperature 50°C, po czym mie- 25 szano jeszcze w tej temperaturze w ciagu 30 mi¬ nut, a nastepnie 1,5 godziny w temperaturze 65°C.Nadmiar etylenoiminy odzyskano przez oddestylo¬ wanie w temperaturze 60°C przy 10 mm Hg. Su¬ rowy produkt reakcji oczyszczono przez destylacje 30 w wysokiej prózni, otrzymujac zwiazek o tem¬ peraturze wrzenia 72—76°C przy 0,003 mm Hg.Przyklad XV—XVIII. W sposób jak w przy¬ kladzie XIV stosujac jako produkty wyjsciowe zwiazki o wzorze 4, w którym R oznacza dla po- 35 szczególnego zwiazku grupe 2-furylowa, 1-naftylo- wa, benzylowa i p-tolilowa, otrzymano odpowied¬ nio l-(2'-hydroksy-2'-R-etylo)-azyrydyny, w którym to wzorze R ma wyzej podane znaczenie.Przyklad XIX. l-^-hydroksy^-^-pirydylo)- -etylo]-azyrydyna. Do 17,2 g etylenoiminy wkrop- lono mieszajac w ciagu 30 minut 24,2 g 4-(epoksy- etylo)-pirydyny, w temperaturze 55—65°C, po czym mieszano jeszcze w ciagu dalszych 2 godzin w temperaturze 65°C. Nieprzereagowana etylenoimi¬ ne odzyskano przez oddestylowanie w temperatu- 45 rze 60°C przy 10 mm Hg. Oleista pozostalosc oczy¬ szczono przez destylacje w wysokiej prózni, otrzy¬ mujac zwiazek o temperaturze wrzenia 103—106°C przy 0,01 mm Hg.Przyklady XX—XXI. W sposób jak opisano 50 w przykladzie XIX, stosujac jako produkty wyj¬ sciowe zwiazki o wzorze 4, w którym R oznacza dla poszczególnego zwiazku grupe o-ch'orofenyIo¬ wa lub 2-pirydylowa, otrzymano odpowiednio -1- -(2'-hydroksy-2'-R-etylo)-azyrydyny, w którym to 55 wzorze R ma wyzej podane znaczenie.Przyklad XXII. l-[2,-hydroksy-2'-(-p-nitrofe- nylo)-etylo]-azyrydyna. 20,8 g p-nitrostyrenu, roz¬ puszczonego w dwuoksanie na goraco, mieszajac wkroplono w ciagu 30 minut do 17,2 g etylenoimi- 60 ny, w temperaturze 55—65°C, po czym mieszano jeszcze w ciagu dalszych 2 godzin — temperaturze 05°C. Nieprzereagowana etylenoimine i dwuoksan odzyskano przez oddestylowanie w temperaturze 60°C przy 10 mm Hg. Oleista pozostalosc oczysz- 65 czono przez destylacje w wysokiej prózni. 4064 512 8 Przyklad XXIII^XXIV. W sposób jak opisa¬ no w przykladzie XIX, stosujac jako produkty wyj¬ sciowe zwiazki o wzorze 4, w którym R oznacza dla poszczególnego zwiazku grupe o-nitrofenylowa lub 2,3,4-trójchlorofenylowa, otrzymano odpowied¬ nio l-(2'-hydroksy-2,-R-etylo)-azyrydyny, w którym to wzorze R ma wyzej podane znaczenie.Przyklad XXV. l-(2'-hydroksy-3'-fenylotiopro- pylo)-azyrydyna. 33,2 g siarczku fenyloklicydylu i 17,2 g etylenoiminy ogrzewano w ciagu 2 godzin w probówce cisnieniowej, w temperaturze 50—6(TC.Nadmiar etylenoiminy usunieto przez oddestylo¬ wanie w temperaturze 55°C przy 12 mm Hg. Olei¬ sta pozostalosc oddestylowano w wysokiej prózni, otrzymujac zwiazek w postaci oleistej o tempe¬ raturze wrzenia 140—144°C przy 10 mm Hg, kry¬ stalizujacy w odbieralniku, z wydajnoscia 26 g (62%). Budowe zwiazku potwierdzono za pomoca analizy widmowej w podczerwieni i MRJ, przy czym dla podczerwieni (KBr) w pasmach 1478, 1433, 1258, 1105, 1089, 993, 735 i 689 cm-1.Przyklad XXVI. W sposób jak opisano w przykladzie XXV, stosujac tlenek fenyloglicydylu zamiast siarczku fenyloglicydylu, otrzymano l-(2'- ^hydroksy-3'-fenoksypropylo)-azyrydyne o tempera¬ turze wrzenia 132—134°C przy 0,005 mm Hg z wy¬ dajnoscia 69%.Przyklad XXVII. l-(2Vhydroksy-2'-fenyloety- lo)-2-metyloazyrydyna. W sposób jak opisano w przykladzie III, stosujac propylenoimine zamiast etylenoiminy, otrzymano po krystalizacji surowego produktu z cykloheksanu l-(2,-hydroksy-2'-fenylo- -etylo)-2-metyloazyrydyne w postaci bezbarwnych krysztalów o temperaturze topnienia 106—108°C, z wydajnoscia 63,5%.Przyklad XXVIII. l-(2,-3,-dwuhydroksypro- pylo)-azyrydyna. Zwiazek ten otrzymano w spo¬ sób jak opisano w przykladzie VIII z ta róznica, 10 15 20 25 30 35 ze zamiast tlenku styrenu uzyto do reakcji 1,2,3- -epoksypropanol i reakcje podczas dodawania zwiazku epoksydowego prowadzono w tempera¬ turze 20°C. PL PL

Claims (4)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania hydroksyetyiloazyrydyn o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza rodnik fenylowy, ewentualnie podstawiony 1—3 atomami chlorowca, grupa nitrowa, rodnikiem metylowym lub trójfluorometylowym, lub R oznacza rodnik naftylowy, hydroksymetylowy, benzylowy, fenoksy- metylowy lub fenylotiometylowy lub rodnik he¬ terocykliczny 5- lub 6-czlonowy zawierajacy 1 lub 2 heteroatomy, takie jak azot, siarka lub tlen, a R' i R" sa takie same lub rózne i oznaczaja atom wodoru lub rodnik alkilowy o nie wiecej niz 6 atomach wegla, ma drodze reakcji zwiazku o ogól¬ nym wzorze 3, w którym R' i R" maja wyzej podane znaczenie, ze zwiazkiem epoksydowym o ogólnym wzorze 4, w którym R ma wyzej podane znaczenie, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w obecnosci nizszego alkanolu lub dwuoksanu lub w nadmiarze azyrydyny uzytej jako reagent, ko¬ rzystnie przy udziale katalizatora zdolnego do wy¬ twarzania jonów hydroksylowych, w temperaturze 50^150°C, korzystnie 90—130°C.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako katalizator stosuje sie wode, nizsze alkanole i wodorotlenki metali alkalicznych.

3. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze katalizator stosuje sie w proporcji 0,0001—0,005 mola na 1 mol zwiazku epoksydowego.

4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze azyrydyne stosuje sie w proporcji co najmniej 1,5 mola na 1 mol zwiazku epoksydowego. CHD1 CHgOH WZÓQ 1 WZÓD 2 ^CHR CHR D.CH CR \/ O WZÓD 3 WZÓR A ZF „Ruch" W-wa, z. 1397-71 naklad 240 egz. PL PL